VALMISTEYHTEENVETO 1

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Implicor 25 mg/5 mg kalvopäällysteiset tabletit Implicor 50 mg/5 mg kalvopäällysteiset tabletit Implicor 25 mg/7,5 mg kalvopäällysteiset tabletit Implicor 50 mg/7,5 mg kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 25 mg metoprololitartraattia ja 5 mg ivabradiinia (vastaten 5,390 mg:aa ivabradiinihydrokloridia). Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 50 mg metoprololitartraattia ja 5 mg ivabradiinia (vastaten 5,390 mg:aa ivabradiinihydrokloridia). Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 25 mg metoprololitartraattia ja 7,5 mg ivabradiinia (vastaten 8,085 mg:aa ivabradiinihydrokloridia). Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 50 mg metoprololitartraattia ja 7,5 mg ivabradiinia (vastaten 8,085 mg:aa ivabradiinihydrokloridia). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen. Valkoinen, pyöreä, kalvopäällysteinen tabletti (25/5 mg), jonka halkaisija on 7,3 mm ja jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ja vastakkaiselle puolelle. Valkoinen, pyöreä, kalvopäällysteinen tabletti (50/5 mg), jonka halkaisija on 8,5 mm ja jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ja vastakkaiselle puolelle. Valkoinen, pitkänomainen, kalvopäällysteinen tabletti (25/7,5 mg), jonka pituus on 9,3 mm ja leveys 5,8 mm ja jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ja vastakkaiselle puolelle. Valkoinen, pitkänomainen, kalvopäällysteinen tabletti (50/7,5 mg), jonka pituus on 10,8 mm ja leveys 6,7 mm ja jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ja vastakkaiselle puolelle. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Implicor on tarkoitettu kroonisen stabiilin angina pectoriksen oireenmukaiseen hoitoon korvaushoitona aikuispotilaille, joilla on normaali sinusrytmi ja joiden sairaus on jo hallinnassa samoina annoksina yhdistelmänä käytetyillä metoprololilla ja ivabradiinilla. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Suositeltu Implicorannos on yksi tabletti kaksi kertaa vuorokaudessa, kerran aamulla ja kerran illalla. Implicoria voidaan käyttää vain potilaille, joiden sairaus on hoitotasapainossa vaikuttavia aineita erillisinä valmisteina vakioannoksina samanaikaisesti käytettäessä, kun metoprololiannos on optimaalinen. Annoksen titraamisesta suositellaan päättämään sydämen syketaajuuden sarjamittauksen, EKGrekisteröinnin tai Holtermittauksen perusteella. Titrauksessa pitää käyttää metoprololia ja ivabradiinia erillisinä valmisteina ja varmistaa samalla, että potilas saa edelleen metoprololia ja ivabradiinia optimaalisina 2

3 annoksina. Jos leposyke laskee hoidon aikana alle 50 lyöntiin minuutissa tai potilaalla ilmenee bradykardiaan liittyviä oireita, kuten huimausta, väsymystä tai hypotensiota, annosta pitää titrata pienemmäksi metoprololia ja ivabradiinia erillisinä valmisteina käyttäen ja varmistaa samalla, että potilaan metoprololiannos on edelleen optimaalinen. Sydämen syketaajuutta pitää seurata annoksen pienentämisen jälkeen (ks. kohta 4.4). Hoito on lopetettava, jos sydämen syketaajuus pysyy alle 50 lyönnin minuutissa tai jos bradykardian oireet pitkittyvät annoksen pienentämisestä huolimatta. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat Annosta ei ole tarpeen muuttaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on yli 15 ml/min (ks. kohta 5.2). Jos potilaan kreatiniinipuhdistuma on alle 15 ml/min, Implicorhoidossa pitää olla varovainen. Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat Implicorhoitoa voidaan antaa potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta. Hoidossa pitää olla varovainen, jos potilaalla on keskivaikea maksan vajaatoiminta. Implicor on vastaaiheista potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.3 ja 5.2). Iäkkäät potilaat Implicorhoitoa voidaan antaa iäkkäille potilaille, kun hoidossa noudatetaan varovaisuutta (ks. kohta 4.4). Pediatriset potilaat Implicorvalmisteen turvallisuutta ja tehoa lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Antotapa Implicor pitää ottaa suun kautta kaksi kertaa vuorokaudessa aterioiden yhteydessä, sillä sen ottaminen ruoan kanssa lisää altistusta metoprololille (ks. kohta 5.2). Tämä on huomioitava, jos metoprololia jo ennestään käyttävä potilas ottaa lääkkeen paastotilassa ja siirtyy Implicorhoitoon. 4.3 Vastaaiheet Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille tai muille beetasalpaajille (beetasalpaajien välillä saattaa esiintyä ristikkäisherkkyyttä) Oireinen bradykardia Kardiogeeninen sokki Sairas sinus oireyhtymä (sinuseteiskatkos mukaan lukien) 2. ja 3. asteen AVkatkos Akuutti sydäninfarkti tai epäilty akuutti sydäninfarkti, johon liittyy komplikaationa merkittävää bradykardiaa, ensimmäisen asteen johtumiskatkos, systolinen hypotensio (alle 100 mmhg) ja/tai vaikeaasteinen sydämen vajaatoiminta. Vaikea (< 90/50 mmhg) tai oireinen hypotensio Epästabiili tai akuutti sydämen vajaatoiminta Potilas saa jaksottaista inotrooppista hoitoa beetaagonisteilla Riippuvuus sydämentahdistimesta (sydämen syketaajuus säilyy vain sydämentahdistimen avulla) Epästabiili angina pectoris Vaikeaasteinen ääreisverisuonisairaus Hoitamaton feokromosytooma Vaikea maksan vajaatoiminta Metabolinen asidoosi Yhdistelmäkäyttö voimakkaiden sytokoromi P450 3A4 inhibiittoreiden kanssa, kuten atsolien ryhmään kuuluvat sienilääkkeet (ketokonatsoli, itrakonatsoli), makrolidiantibiootit (klaritromysiini, erytromysiini per os, josamysiini, telitromysiini), HIVproteaasin estäjät (nelfinaviiri, ritonaviiri) ja nefatsodoni (ks. kohdat 4.5 ja 5.2) Yhdistelmäkäyttö verapamiilin tai diltiatseemin kanssa, jotka ovat CYP3A4:n kohtalaisia estäjiä ja joilla on sydämen syketaajuutta hidastavia ominaisuuksia (ks. kohta 4.5) 3

4 Raskaus, imetys ja käyttö naisille, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä asianmukaista raskauden ehkäisyä (ks. kohta 4.6) 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Erityisvaroitukset Oireista kroonista stabiilia angina pectorista sairastavien potilaiden kliinisessä hoitotuloksessa todettavien hyötyjen puuttuminen Implicor on tarkoitettu vain kroonisen stabiilin angina pectoriksen oireenmukaiseen hoitoon, koska ivabradiini ei vaikuta hyödyllisesti kardiovaskulaarisiin hoitotuloksiin (esim. sydäninfarktiin tai sydän ja verisuoniperäiseen kuolleisuuteen) (ks. kohta 5.1). Sydämen syketaajuuden mittaaminen Sydämen syketaajuus saattaa vaihdella ajan mittaan huomattavasti, joten harkittaessa ivabradiinihoitoa jo saavien potilaiden annoksen titraamista on harkittava leposykkeen määrittämistä sydämen syketaajuuden sarjamittauksen, EKGrekisteröinnin tai Holtermittauksen avulla. Tämä koskee myös potilaita, joiden sydämen syketaajuus on hidas, etenkin jos syketaajuus hidastuu alle 50 lyöntiin minuutissa, sekä annoksen pienentämistä (ks. kohta 4.2). Sydämen rytmihäiriöt Ivabradiini ei ole tehokas sydämen rytmihäiriöiden hoitoon tai estoon ja se menettää todennäköisesti tehonsa, mikäli esiintyy takyarytmiaa (esim. ventrikulaarista tai supraventrikulaarista takykardiaa). Implicoria ei sen vuoksi suositella potilaille, joilla esiintyy eteisvärinää tai sinussolmukkeen toimintaan vaikuttavia sydämen rytmihäiriöitä. Ivabradiinihoitoa saavilla potilailla on suurentunut eteisvärinän riski (ks. kohta 4.8). Eteisvärinä on ollut yleisempää amiodaronia tai voimakkaita luokan I rytmihäiriölääkkeitä samanaikaisesti käyttäneillä potilailla. Suositellaan, että Implicorhoitoa saavien potilaiden tilaa seurataan säännöllisesti eteisvärinän (jatkuva tai kohtauksittainen) varalta. Seurantaan pitää sisällyttää säännölliset EKGtutkimukset, jos se on kliinisesti perusteltua (esim. jos rintakipu on pahentunut tai jos potilaalla on sydämentykytystä tai epäsäännöllinen pulssi). Potilaalle pitää kertoa eteisvärinän oireet ja löydökset, ja häntä on neuvottava ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos tällaisia ilmaantuu. Jos eteisvärinää ilmaantuu ivabradiinihoidon aikana, hoidon jatkamisen hyötyjä ja riskejä on mietittävä tarkoin. Jos kroonista sydämen vajaatoimintaa sairastavalla potilaalla on kammionsisäisiä johtumishäiriöitä (vasemman puolen haarakatkos, oikean puolen haarakatkos) ja kammioperäistä epäsynkroniaa, potilaan tilaa on seurattava tarkoin. Käyttö potilaille, joilla on alhainen syke Ivabradiinin käyttöä ei saa aloittaa potilaille, joiden leposyke ennen hoitoa on alle 70 lyöntiä/min. Jos sydämen leposyketaajuus hidastuu Implicorhoidon aikana alle 50 lyöntiin/min tai jos potilaalla on bradykardiaan liittyviä oireita, kuten huimausta, väsymystä ja hypotensiota, potilaan annosta pitää titrata pienemmäksi vaikuttavia aineita erillisinä valmisteina käyttäen ja varmistamalla samalla, että potilaan metoprololiannos pysyy optimaalisena, tai hoito on lopetettava (ks. kohta 4.2). Yhdistelmäkäyttö kalsiumkanavan salpaajien kanssa Implicorhoidon samanaikaista käyttöä sydämen sykettä hidastavien kalsiumkanavan salpaajien, kuten verapamiilin ja diltiatseemin, kanssa on vastaaiheista (ks. kohdat 4.3 ja 4.5). Kun ivabradiinia on käytetty samanaikaisesti nitraattien ja dihydropyridiinikalsiumkanavan salpaajien, kuten amlodipiinin, kanssa, turvallisuuteen liittyviä ongelmia ei ole esiintynyt. Ivabradiinin tehon ei ole osoitettu lisääntyvän, kun sitä käytetään samanaikaisesti dihydropyridiinikalsiumkanavan salpaajien kanssa (ks. kohta 5.1). Krooninen sydämen vajaatoiminta Sydämen vajaatoiminnan on oltava stabiili ennen ivabradiinihoidon harkitsemista. Implicorvalmistetta on käytettävä varoen NYHAtoimintaluokan IV sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoon, koska tästä potilasryhmästä on vähän tietoa. 4

5 Aivohalvaus Implicorvalmisteen käyttöä ei suositella välittömästi aivohalvauksen jälkeen, koska tutkimustietoa tällaisista tapauksista ivabradiinin käytön yhteydessä ei ole saatavilla. Näkökyky Ivabradiini vaikuttaa verkkokalvon toimintaan (ks. kohta 5.1). Toistaiseksi ei ole todisteita siitä, että ivabradiinilla olisi toksisia vaikutuksia verkkokalvoon, mutta pitkäaikaisen, yli vuoden kestävän ivabradiinihoidon vaikutuksia verkkokalvon toimintaan ei vielä tiedetä. Implicorhoidon lopettamista tulee harkita, jos näkökyky huononee odottamatta. Varovaisuutta on noudatettava, jos potilaalla on verkkokalvon pigmenttisurkastuma. Käyttöön liittyvät varotoimet Hoidon lopettaminen Beetasalpaajahoidon äkillistä keskeyttämistä pitää välttää, etenkin jos potilaalla on iskeeminen sydänsairaus. Heti hoidon keskeyttämisen jälkeen pitää jatkaa pelkkää metoprololia sisältävän valmisteen käyttämistä, jotta varmistetaan potilaan metoprololiannoksen pysyminen optimaalisena. Ivabradiinin käyttö voidaan tarvittaessa keskeyttää. Pelkästään metoprololia sisältävän valmisteen annostusta voidaan pienentää vähitellen, mieluiten vähintään kahden viikon pituisen jakson aikana, jolloin samaan aikaan aloitetaan tarvittaessa korvaushoito. Jos potilaalle ilmaantuu oireita, annosta pitää pienentää hitaammin. Hypotensiopotilaat Lievää tai keskivaikeaa hypotensiota sairastavista ivabradiinihoitoa saavista potilaista on vähän tietoja, joten näiden potilaiden Implicorhoidossa pitää olla varovainen. Implicorhoito on vastaaiheinen potilaille, joilla on vakava hypotensio (verenpaine < 90/50 mmhg) (ks. kohta 4.3). Eteisvärinä sydämen rytmihäiriöt Todisteita (vakavasta) bradykardiasta ei ole, kun ivabradiinia saaneille potilaille on palautettu sinusrytmi farmakologisella sähköisellä rytminsiirrolla. Koska tietoja on kuitenkin vain vähän saatavilla, eikiireellisen DCkardioversion suorittamista tulisi harkita vasta, kun 24 tuntia on kulunut viimeisestä ivabradiiniannoksesta. Käyttö potilaille, joilla on synnynnäinen QToireyhtymä tai joita on hoidettu QTaikaa pidentävillä lääkevalmisteilla Implicorin käyttöä tulee välttää potilailla, joilla on synnynnäinen QToireyhtymä tai joita on hoidettu QTaikaa pidentävillä lääkkeillä (ks. kohta 4.5). Jos yhteiskäyttö on välttämätöntä, sydämen toiminnan huolellinen seuranta on tarpeen. Sydämen syketaajuuden hidastuminen, jota ivabradiini aiheuttaa, saattaa pahentaa QTajan pitenemistä, mistä saattaa aiheutua vaikeaasteisia sydämen rytmihäiriöitä, etenkin kääntyvien kärkien takykardiaa (Torsades de pointes). Hypertensiopotilaat, joiden verenpainelääkitystä on muutettava SHIFTtutkimuksessa potilailla esiintyi jaksottain kohonnutta verenpainetta useammin ivabradiinihoidon (7,1 %) yhteydessä verrattuna lumelääkehoitoon (6,1 %). Tällaisia jaksoja esiintyi useimmin pian sen jälkeen, kun verenpainelääkitystä oli muutettu. Jaksot olivat ohimeneviä eivätkä vaikuttaneet ivabradiinihoidon tehoon. Kun ivabradiinihoitoa saavan kroonista sydämen vajaatoimintaa sairastavan potilaan hoitoon tehdään muutoksia, verenpainetta on seurattava asianmukaisin väliajoin. Keuhkoastma ja keuhkoahtaumatauti Vaikka metoprololi on sydänselektiivinen beetasalpaaja, sen käytössä keuhkoastmaa tai keuhkoahtaumatautia sairastavien potilaiden hoitoon suositellaan noudattamaan varovaisuutta. Potilaalle määrätään tarvittaessa samanaikaiseen käyttöön beeta 2 reseptoreja selektiivisesti stimuloivia keuhkoputkia laajentavia lääkkeitä, esimerkiksi terbutaliinia. Jos potilas käyttää jo ennestään beeta 2 reseptoreja stimuloivaa valmistetta, annoksen säätäminen saattaa olla toisinaan tarpeen. 5

6 Vaikeaasteinen ääreisvaltimosairaus Jos potilas sairastaa ääreisvaltimosairautta (Raynaud'n tautia, valtimotulehdusta tai kroonista alaraajojen valtimoita tukkeuttavaa sairautta), beetasalpaajat voivat pahentaa tällaista sairautta. Lopeta tällaisessa tapauksessa Implicorhoito ja titraa annos vaikuttavia aineita sisältävillä erillisillä valmisteilla. Käyttöön suositellaan jotakin sydänselektiivistä beetasalpaajaa, jolla on osittainen agonistinen vaikutus, ja sitä on käytettävä varoen. Feokromosytooma Jos potilaalla tiedetään tai epäillään olevan feokromosytooma, beetasalpaajia pitää aina käyttää yhdistelmänä jonkin alfasalpaajan kanssa. Diabetesta sairastavat potilaat Diabetes mellitusta sairastavien potilaiden Implicorhoidossa on suositeltavaa olla varovainen, etenkin jos potilas käyttää insuliinia tai suun kautta otettavia diabeteslääkkeitä. Diabetespotilaille suositellaan kertomaan, että beetasalpaajat voivat peittää hypoglykemiaan liittyvän takykardian, mutta muut hypoglykemian oireet, kuten uneliaisuus ja hikoilu, eivät välttämättä vähene, ja lisääntynyttä hikoilua saattaa esiintyä. Prinzmetalin angina Beetasalpaajat saattavat Prinzmetalin anginaa sairastavilla potilailla lisätä kohtausten lukumäärää ja pidentää niiden kestoa. Sydänselektiivisen beeta 1 salpaajan käyttö on mahdollista lievissä ja liitännäisissä tautimuodoissa, jos sitä käytetään jonkin verisuonia laajentavan valmisteen kanssa. Psoriaasi Beetasalpaajien käytössä on raportoitu psoriaasin pahenemista. Psoriaasia sairastaville tai sitä aiemmin sairastaneille potilaille saa antaa beetasalpaajia vain hyötyjen ja riskien tarkan arvioinnin jälkeen. Tyreotoksikoosi Beetasalpaajat voivat peittää tyreotoksikoosin oireet. Yleisanestesia Pitkäkestoista beetasalpaajahoitoa ei pidä keskeyttää rutiiniluonteisesti ennen suurta leikkausta. Sydämen heikentynyt kyky reagoida adrenergiseen stimulaatioon voi lisätä yleisanestesiaan ja kirurgisiin toimenpiteisiin liittyviä riskejä. Anestesialääkärille pitää kertoa ennen yleisanestesiaa vaativaa leikkausta, että potilas saa beetasalpaajahoitoa. Jos beetasalpaajan käytön keskeyttäminen ennen leikkausta katsotaan tarpeelliseksi, annosta on pienennettävä vähitellen ja hoitotauon pitää alkaa noin 48 tuntia ennen yleisanestesiaa. Iäkkäät potilaat Iäkkäitä potilaita on seurattava tarkoin, koska beetasalpaajien aiheuttama verenpaineen liiallinen lasku tai sydämen syketaajuuden liiallinen hidastuminen saattavat johtaa riittämättömään verenkiertoon elintärkeissä elimissä. Allergiset reaktiot Hoidossa suositellaan varovaisuutta, jos potilaalla on aiemmin ollut vaikeaasteisia yliherkkyysreaktioita ja potilas on saanut siedätyshoitoa, koska potilaalla on tällöin vaikeampien anafylaktisten reaktioiden riski. Metoprololi voi lisätä herkkyyttä allergeeneille sekä anafylaktisten reaktioiden vaikeusastetta. Adrenaliinilla ei aina saada haluttua hoitovaikutusta yksittäisille beetasalpaajahoitoa saaneille potilaille (ks. myös kohta 4.5). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä yhteisvaikutustutkimuksessa ei havaittu yhteisvaikutuksia metoprololin ja ivabradiinin välillä. Seuraavassa esitetään tietoa yhteisvaikutuksista, joita tiedetään esiintyvän käytettäessä muita lääkevalmisteita yhdessä vain toista tämän lääkevalmisteen vaikuttavista aineista sisältävien valmisteiden kanssa. 6

7 Samanaikaisen käytön vastaaiheet Ivabradiiniin liittyvät Samanaikainen voimakkaiden CYP3A4:n inhibiittoreiden, kuten atsolien ryhmään kuuluvien sienilääkkeiden (ketokonatsoli, itrakonatsoli), makrolidiantibioottien (klaritromysiini, erytromysiini per os, josamysiini, telitromysiini), HIVproteaasin estäjien (nelfinaviiri, ritonaviiri) ja nefatsodonin, käyttö on vastaaiheista (ks. kohta 4.3). Voimakkaat CYP3A4:n inhibiittorit, kuten ketokonatsoli (200 mg kerran vuorokaudessa) ja josamysiini (1 g kaksi kertaa vuorokaudessa) nostivat ivabradiinin keskimääräisen plasmapitoisuuden 7 8 kertaiseksi. Ivabradiiniin ja metoprololiin liittyvät Kohtalaiset CYP3A4:n estäjät: terveillä vapaaehtoisilla ja potilailla tehdyt spesifiset yhteisvaikutustutkimukset ovat osoittaneet, että ivabradiinin käyttö yhdistelmänä sydämen lyöntitiheyttä hidastavien lääkeaineiden diltiatseemin tai verapamiilin kanssa suurensi ivabradiinialtistusta (AUC suureni 2 3kertaiseksi) ja hidasti sydämen lyöntitiheyttä 5 lyöntiä minuutissa (ks. kohta 4.3). Kalsiumkanavan salpaajat, kuten laskimoon annettu verapamiili tai diltiatseemi, saattavat voimistaa beetasalpaajien verenpainetta alentavaa, sydämen lyöntitiheyttä hidastavaa, sydänlihaksen supistumiskykyä vähentävää ja eteiskammiojohtuvuutta heikentävää vaikutusta. Negatiiviset inotrooppiset ja kronotrooppiset vaikutukset voivat lisääntyä, joten näitä lääkevalmisteita ei saa antaa beetasalpaajahoitoa saavalle potilaalle laskimoon (ks. kohta 4.3). Yhteiskäyttöä ei suositella Ivabradiiniin liittyvät QTaikaa pidentävät lääkevalmisteet Kardiovaskulaariset QTaikaa pidentävät lääkevalmisteet (esim. kinidiini, disopyramidi, bepridiili, sotaloli, ibutilidi, amiodaroni) Muut kuin kardiovaskulaariset QTaikaa pidentävät lääkevalmisteet (esim. pimotsidi, tsiprasidoni, sertindoli, meflokiini, halofantriini, pentamidiini, sisapridi, laskimoon annettava erytromysiini) Kardiovaskulaaristen ja eikardiovaskulaaristen QTaikaa pidentävien lääkevalmisteiden samanaikaista käyttöä ivabradiinin kanssa tulee välttää, koska QTaika voi entisestään pidentyä sydämen lyöntitaajuuden laskiessa. Jos samanaikainen käyttö on välttämätöntä, sydämen toiminnan huolellinen seuranta on tarpeen (ks. kohta 4.4). Greippimehu: Ivabradiinialtistus kasvoi kaksinkertaiseksi greippimehun samanaikaisen käytön jälkeen. Greippimehun juomista pitää siksi välttää. Metoprololiin liittyvät Seuraavien käyttöä yhdistelmänä metoprololin kanssa pitää välttää: Barbituurihappojohdokset: Barbituraatit (tutkittu pentobarbitaalilla) indusoivat metoprololin metaboliaa entsyymiinduktion kautta. Fenobarbitaalin on havaittu pienentäneen metoprololin pitoisuuksia plasmassa, jolloin kliiniset vaikutukset ovat vähentyneet (nopeampi maksametabolia). Keskushermostoon vaikuttavat verenpainelääkkeet (esim. klonidiini). Jos keskushermostoon vaikuttavan verenpainelääkkeen käyttö lopetetaan äkillisesti, verenpaine saattaa nousta huomattavasti. Vältä keskushermostoon vaikuttavan verenpainelääkkeen käytön äkilistä lopettamista. Hoidon äkillinen lopettaminen, etenkin jos se lopetetaan ennen beetasalpaajan käytön lopettamista, saattaa lisätä verenpaineen huomattavan nousun (reboundilmiön) riskiä. Klonidiinin ja epäselektiivisen beetasalpaajan, sekä mahdollisesti myös jonkin selektiivisen beetasalpaajan, samanaikainen käyttö lisää hoidon lopettamiseen liittyvän verenpaineen huomattavan nousun (reboundilmiön) riskiä. Jos klonidiinia käytetään samanaikaisesti, klonidiinihoitoa pitää jatkaa jonkin aikaa beetasalpaajan käytön lopettamisen jälkeen. Luokan 1 rytmihäiriölääkkeet (esim. kinidiini, tokainidi, prokaiiniamidi, aimaliini, amiodaroni, flekainidi ja disopyramidi). Beetasalpaajat saattavat lisätä rytmihäiriölääkkeiden negatiivista inotrooppista vaikutusta sekä niiden vaikutusta eteisen johtumisaikaan. Amiodaronin samanaikaisesta käytöstä saattaa aiheutua elektrofysiologisia lisävaikutuksia, mukaan lukien bradykardiaa, sinuspysähdys ja eteiskammiokatkos, etenkin jos potilaalla on ennestään sinussolmukkeen toimintahäiriö. Amiodaronin puoliintumisaika on erittäin pitkä (noin 50 vuorokautta), mikä tarkoittaa, että yhteisvaikutuksia voi esiintyä vielä pitkään 7

8 valmisteen käytön lopettamisen jälkeen. Sydämen rytmihäiriölääkkeet, kuten kinidiini, tokainidi, prokaiiniamidi, aimaliini, amiodaroni, flekainidi ja disopyramidi saattavat voimistaa metoprololin vaikutuksia sydämen syketaajuuteen ja eteiskammiojohtuvuuteen. Yhteiskäyttö varotoimin Ivabradiiniin liittyvät Kaliumin eritystä lisäävät diureetit (tiatsididiureetit ja loopdiureetit): hypokalemia saattaa lisätä sydämen rytmihäiriöiden riskiä. Koska ivabradiini saattaa aiheuttaa bradykardiaa, siitä aiheutuva hypokalemian ja bradykardian yhdistelmä on vaikeaasteisten sydämen rytmihäiriöiden ilmaantumista edistävä tekijä, etenkin jos potilaalla on pitkän QTajan oireyhtymä riippumatta siitä, onko tämä oireyhtymä synnynnäinen vai lääkeaineen aiheuttama. Kohtalaiset CYP3A4:n inhibiittorit: ivabradiinin samanaikaista käyttöä muiden kohtalaisten CYP3A4:n inhibiittoreiden (esim. flukonatsolin) kanssa voidaan harkita aloitusannoksella 2,5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ja jos sydämen leposyke on yli 70 lyöntiä minuutissa. Sydämen lyöntitiheyttä tulee seurata. CYP3A4:n induktorit: CYP3A4:n induktorit (esim. rifampisiini, barbituraatit, fenytoiini, Hypericum perforatum (mäkikuisma) voivat pienentää ivabradiinialtistusta ja aktiivisuutta. Ivabradiiniannoksen muuttaminen voi olla tarpeen CYP3A4:ää indusoivien lääkevalmisteiden samanaikaisen käytön aikana. Ivabradiini (10 mg kaksi kertaa päivässä) mäkikuisma yhdistelmä pienensi ivabradiinin AUCarvon puoleen. Mäkikuismavalmisteiden käyttöä tulisi rajoittaa ivabradiinihoidon aikana. Metoprololiin liittyvät Metoprololi on sytokromi P450 isoentsyymin CYP2D6 substraatti. Entsyymejä indusoivat ja entsyymejä estävät aineet voivat vaikuttaa metoprololipitoisuuteen plasmassa. Rifampisiini pienentää metoprololipitoisuutta plasmassa. Simetidiini, alkoholi ja hydralatsiini voivat lisätä metoprololipitoisuutta plasmassa. Metoprololi metaboloituu pääasiassa, mutta ei yksinomaan, maksaentsyymi sytokromi CYP 2D6:n välityksellä (ks. myös kohta 5.2). CYP 2D6 entsyymiä estävät aineet, kuten selektiiviset serotoniinin estäjät, esim. paroksetiini, fluoksetiini ja sertraliini sekä difenhydramiini, hydroksiklorokiini, selekoksibi, terbinafiini, neuroleptit (esim. klooripromatsiini, triflupromatsiini, klooriprotikseeni) ja mahdollisesti propafenoni, voivat suurentaa metoprololipitoisuutta plasmassa. Amiodaronin ja kinidiinin (sydämen rytmihäiriölääkkeitä) on myös raportoitu estävän CYP 2D6 entsyymiä. Metoprololi voi vähentää muiden lääkevalmisteiden (esim. lidokaiinin) eliminaatiota. Inhalaatioanesteetit ovat beetasalpaajia käyttävillä potilailla voimistaneet bradykardiaa aiheuttavia vaikutuksia. Kun metoprololihoitoa saavalle potilaalle aloitetaan hoito seuraavilla lääkevalmisteilla, metoprololiannosta saattaa olla tarpeen pienentää: Nitraatit saattavat voimistaa metoprololin verenpainetta alentavaa vaikutusta. Digitalisglykosidit (digoksiini) Digitalisglykosidit yhdistelmänä beetasalpaajien kanssa saattavat pidentää eteiskammiojohtumisaikaa ja aiheuttaa bradykardiaa. Beetasalpaajat (esim. silmätipat) tai MAO:n estäjät Metoprololia ja muita beetasalpaajia (esim. silmätippoja) tai MAO:n estäjiä samanaikaisesti käyttäviä potilaita pitää seurata tarkasti. Beetasalpaajien samanaikainen käyttö saattaa aiheuttaa bradykardiaa ja voimistaa verenpainetta alentavaa vaikutusta. Adrenaliini: jos adrenaliinia annetaan tietyissä tilanteissa beetasalpaajia käyttävälle potilaalle, sydänselektiivisten beetasalpaajien vaikutus verenpaineeseen saattaa olla huomattavasti heikompi kuin epäselektiivisten beetasalpaajien vaikutus (ks. myös kohta 4.4). Parasympatomimeettiset lääkkeet Parasympatomimeettien samanaikainen käyttö saattaa aiheuttaa pitkäkestoista bradykardiaa. 8

9 Tulehduskipulääkkeet/reumalääkkeet (NSAIDit) Tulehduskipulääkkeiden, kuten indometasiinin, samanaikainen käyttö saattaa heikentää metoprololin verenpainetta alentavaa vaikutusta. Insuliini ja suun kautta otettavat diabeteslääkkeet Metoprololi saattaa lisätä näiden hypoglykeemista vaikutusta ja peittää hypoglykemian oireet. Suun kautta otettavan verensokeripitoisuutta pienentävän lääkkeen annosta pitää tällöin säätää. Harkiten käytettävät yhdistelmät Ivabradiiniin liittyvät Spesifiset lääkeaineinteraktiotutkimukset eivät ole osoittaneet, että seuraavilla lääkevalmisteilla olisi kliinisesti merkittäviä vaikutuksia ivabradiinin farmakokinetiikkaan tai farmakodynamiikkaan: protonipumpun estäjät (omepratsoli, lansopratsoli), sildenafiili, HMGCoA reduktaasin estäjät (simvastatiini), dihydropyridiinikalsiuminsalpaajat (amlodipiini, lasidipiini), digoksiini ja varfariini. Lisäksi, ivabradiinilla ei havaittu olevan kliinisesti merkittäviä vaikutuksia simvastatiinin, amlodipiinin ja lasidipiinin farmakokinetiikkaan, digoksiinin ja varfariinin farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan, eikä asetyylisalisyylihapon farmakodynamiikkaan. Keskeisessä faasi III:n kliinisessä tutkimuksessa seuraavia lääkevalmisteita käytettiin rutiininomaisesti ivabradiinin kanssa ilman merkkejä turvallisuusriskeistä: ACE:n estäjät, angiotensiini II antagonistit, beetasalpaajat, diureetit, aldosteroniantagonistit, lyhyt ja pitkävaikutteiset nitraatit, HMGCoAreduktaasin estäjät, fibraatit, protonipumpun estäjät, oraaliset diabeteslääkkeet, asetyylisalisyylihappo ja muut trombosyyttien aggregaation estäjät. Sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) Ivabradiini metaboloituu vain CYP3A4:n kautta ja on tämän sytokromin hyvin heikko inhibiittori. On osoitettu, että ivabradiini ei vaikuta muiden CYP3A4:n substraattien (lievät, kohtalaiset ja voimakkaat inhibiittorit) metaboliaan ja pitoisuuteen plasmassa. CYP3A4:n inhibiittorit ja induktorit todennäköisesti vaikuttavat ivabradiinin metaboliaan ja farmakokinetiikkaan kliinisesti merkittävästi. Lääkeaineinteraktiotutkimukset ovat osoittaneet, että CYP3A4:n inhibiittorit suurentavat ivabradiinin pitoisuutta plasmassa, kun taas induktorit pienentävät sitä. Ivabradiinin suurentunut pitoisuus plasmassa voi olla yhteydessä liiallisen bradykardian riskiin (ks. kohta 4.4). Metoprololiin liittyvät Trisykliset masennuslääkkeet ja neuroleptit: lisääntynyt verenpainetta alentava vaikutus ja ortostaattisen hypotension riski (additiivinen vaikutus). Meflokiini: voimakkaan bradykardian riski (additiivinen bradykardiavaikutus). Dipyridamoli (i.v.): lisääntynyt verenpainetta alentava vaikutus. Urologisten sairauksien hoitoon käytettävät alfasalpaajat (alfutsosiini, doksatsosiini, pratsosiini, tamsulosiini, teratsosiini): lisääntynyt verenpainetta alentava vaikutus. Lisääntynyt ortostaattisen hypotension riski. Ergotamiini: lisääntynyt verisuonia supistava vaikutus. Luustolihasrelaksantit: kuraretyyppinen lihasrelaksantti (lisääntynyt hermolihasliitoksen salpaus). Floktafeniini: beetasalpaajat saattavat estää floktafeniinin mahdollisesti aikaansaamat hypotensioon tai sokkiin liittyvät sydämen ja verisuoniston kompensatoriset reaktiot. Antasidit: plasman metoprololipitoisuuden on havaittu suurentuneen samanaikaisessa käytössä antasidien kanssa. Pediatriset potilaat Ivabradiiniin liittyvät Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa. 9

10 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää käyttää hoidon aikana asianmukaista raskauden ehkäisyä (ks. kohta 4.3). Raskaus Implicorhoito on vaikuttavista aineista erillisinä valmisteina olemassa olevien tietojen perusteella vastaaiheista raskauden aikana (ks. kohta 4.3). Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja ivabradiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Ivabradiinilla tehdyissä eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta. Näissä tutkimuksissa on todettu alkiotoksisuutta ja teratogeenisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmiselle ei tiedetä. Ivabradiinin käyttö on siksi vastaaiheista raskauden aikana. Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) metoprololin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa metoprololilla ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3). Metoprololia tulisi käyttää raskauden aikana vain, jos se on selvästi välttämätöntä. Beetasalpaajat vähentävät istukan perfuusiota, mistä saattaa aiheutua sikiön kuolema, keskenmeno tai lapsen syntyminen keskosena. Sikiöllä ja vastasyntyneellä saattaa myös esiintyä haittavaikutuksia, kuten hypoglykemiaa, bradykardiaa, hypotensiota ja hengitysvaikeuksia. Sydän ja keuhkokomplikaatioiden riski on suurin heti syntymän jälkeen. Jos hoitoa annetaan raskauden aikana, sikiötä pitää seurata tarkoin, ja seurantaa pitää jatkaa muutaman päivän ajan syntymän jälkeen. Imetys Implicor on vastaaiheista rintaruokinnan aikana (ks. kohta 4.3). Eläintutkimusten mukaan ivabradiini erittyy rintamaitoon. Ivabradiinihoitoa tarvitsevien naisten on lopetettava imettäminen ja valittava jokin toinen tapa lapsen ruokkimiseen. Metoprololi konsentroituu rintamaitoon määrinä, jotka vastaavat kolminkertaisesti äidin plasmassa olevaa määrää. Hedelmällisyys Implicorvalmisteesta hedelmällisyyteen aiheutuvista vaikutuksista ei ole kliinisiä tietoja. Rotilla tehdyt ivabradiini ja metoprololitutkimukset eivät ole osoittaneet urosten ja naaraiden hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia (ks. kohta 5.3). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Implicorhoito saattaa vaikuttavista aineista erillisinä valmisteina olemassa olevien tietojen perusteella vaikuttaa ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Ivabradiini saattaa vaikuttaa potilaan ajokykyyn. Potilaille on kerrottava, että ivabradiini voi aiheuttaa ohimeneviä valoaistimuksia, pääasiassa fosfeeneja. Valoaistimuksia saattaa esiintyä tilanteissa, joissa valon voimakkuus vaihtelee äkillisesti, etenkin yöllä ajettaessa. Ivabradiini ei vaikuta koneiden käyttökykyyn. Valmisteen markkinoille tulon jälkeen ajokyvyn on kuitenkin raportoitu joissakin tapauksissa heikentyneen näköoireiden vuoksi. Metoprololi saattaa vaikuttaa potilaan ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaalle on kerrottava, että päänsärkyä, huimausta tai väsymystä saattaa esiintyä. Alkoholin samanaikainen käyttö tai jonkin toisen lääkevalmisteen käyttöön siirtyminen saattaa voimistaa tällaisia vaikutuksia. 4.8 Haittavaikutukset Seuraavassa esitetty Implicorvalmisteen turvallisuusprofiili perustuu sen vaikuttavien aineiden tunnettuihin turvallisuusprofiileihin. Turvallisuusprofiilin yhteenveto Yleisimmät ivabradiinin haittavaikutukset, valoaistimukset (fosfeenit) ja bradykardia, ovat annoksesta riippuvia ja liittyvät valmisteen farmakologisiin vaikutuksiin. Metoprololin käytössä yleisimmin raportoituja 10

11 haittavaikutuksia ovat bradykardia, painajaiset, päänsärky, uneliaisuus, unettomuus, huimaus, sydämentykytys, ortostaattinen hypotensio, raajojen kylmyys, Raynaud'n tauti, fyysiseen rasitukseen liittyvä hengenahdistus, pahoinvointi, ummetus, ripuli, vatsakipu, oksentelu, uupumus ja sukupuolivietin häiriöt. Haittavaikutustaulukko Erillisillä ivabradiini ja metoprololivalmisteilla annetun hoidon aikana on havaittu seuraavia haittavaikutuksia, jotka on ryhmitelty MedRAluokituksen elinluokkien ja haittavaikutuksen yleisyyttä osoittavien otsikoiden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100 < 1/10); melko ( 1/1 000 < 1/100); ( 1/ < 1/1 000); hyvin (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). MedDRA Haittavaikutukset Yleisyys Elinluokka Ivabradiini Metoprololi Veri ja imukudos Eosinofilia Trombosytopenia Harvinainen Leukopenia Hyvin Immuunijärjestelmä Psoriaasin paheneminen Aineenvaihdunta ja Hyperurikemia ravitsemus Hypoglykemia Psyykkiset häiriöt Masennus Painajaiset, poikkeavat unet Yleinen Hermostuneisuus Harvinainen Ahdistuneisuus Harvinainen Sekavuus Aistiharhat Depersonalisaatio Hyvin Hermosto Päänsärky Yleinen Yleinen Muistamattomuus Hyvin Heikentynyt vireystila/tajunnantaso Uneliaisuus Yleinen Unettomuus Yleinen Huimaus Yleinen Yleinen Synkopee Harvinainen * Parestesiat Horrostila Silmät Valoaistimukset (fosfeenit) Hyvin yleinen Näön sumeneminen Yleinen Näkökyvyn heikkeneminen Harvinainen * Kseroftalmia Hyvin Kuivat silmät Silmäärsytys Vähentynyt kyynelnesteen eritys Harvinainen Kahtena näkeminen * Kuulo ja tasapainoelin Konjunktiviitti Harvinainen Kiertohuimaus (vertigo) Tinnitus Harvinainen Kuulon heikentyminen, huonokuuloisuus Hyvin Kuurous Hyvin 11

12 MedDRA Haittavaikutukset Yleisyys Elinluokka Ivabradiini Metoprololi Sydän Bradykardia Yleinen Yleinen Ensimmäisen asteen eteiskammiokatkos Yleinen (EKG:ssä todettava pidentynyt PQaika) Ensimmäisen asteen eteiskammiokatkos Kammioperäiset lisälyönnit Yleinen Sydämentykytys Yleinen Supraventrikulaariset lisälyönnit Eteisvärinä Yleinen 2. asteen eteiskammiokatkos Hyvin 3. asteen eteiskammiokatkos Hyvin Sairas sinus oireyhtymä Hyvin Sydämen vajaatoiminta Kardiogeeninen sokki Angina pectoris kohtausten paheneminen Hyvin Sydämen rytmihäiriöt Harvinainen Sydämen johtumishäiriö Harvinainen Rintakipu Verisuonisto Huonossa hoitotasapainossa oleva verenpaine Yleinen Hypotensio, liittyy mahdollisesti bradykardiaan * Ortostaattinen hypotensio (johon liittyy Yleinen pyörtymisiä) Raajojen kylmyys Yleinen Raynaud'n tauti Yleinen Kuiva kuolio (potilailla, joiden ääreisverenkierto Hyvin on ennestään vaikeaasteisesti heikentynyt) Katkokävely Verenpaineen aleneminen Hengityselimet, Hengenahdistus rintakehä ja välikarsina Bronkospasmi (myös potilailla, joilla ei ole ahtauttavaa keuhkosairautta) Riniitti Harvinainen Fyysiseen rasitukseen liittyvä hengenahdistus Yleinen Ruoansulatuselimistö Pahoinvointi Yleinen Ummetus Yleinen Ripuli Yleinen Vatsakipu Yleinen * Oksentelu Yleinen Suun kuivuminen Harvinainen Makuaistin häiriöt Harvinainen Retroperitoneaalinen fibroosi Hyvin Maksa ja sappi Hepatiitti Hyvin Poikkeavuudet maksan toimintakokeissa Harvinainen Maksan toiminnan poikkeavuudet Harvinainen 12

13 MedDRA Haittavaikutukset Yleisyys Elinluokka Ivabradiini Metoprololi Iho ja ihonalainen Angioedeema kudos * Ihottuma * Ihon rakennemuutokset Eryteema Harvinainen* Kutina Harvinainen* Urtikaria Harvinainen* Liikahikoilu Hiustenlähtö Harvinainen Valoyliherkkyysreaktio Hyvin Psoriaasi, psoriaasia muistuttava ihottuma Luusto, lihakset ja Lihaskouristukset Harvinainen sidekudos Nivelkipu Hyvin Lihasheikkous Harvinainen Lihaskrampit Yleisoireet ja Voimattomuus, liittyy mahdollisesti antopaikassa bradykardiaan * todettavat haitat Uupumus Hyvin yleinen * Huonovointisuus, liittyy mahdollisesti Harvinainen* bradykardiaan Edeema Painon nousu Tutkimukset Kohonnut veren kreatiniinipitoisuus EKG:ssä todettava pidentynyt QTaika Kohonnut transaminaasipitoisuus Harvinainen Sukupuolielimet ja rinnat Seksuaalinen toimintahäiriö/impotenssi Harvinainen Sukuvietin häiriö Yleinen Peyronien tauti Hyvin * Spontaaniraportoinnissa havaittujen haittavaikutusten esiintymistiheys laskettu kliinisisten tutkimusten perusteella Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus Valoaistimuksia (fosfeeneja) on raportoitu 14,5 %:lla potilaista, aistimusten on kuvailtu olevan ohimeneviä näkökentän rajoitetulla alueella näkyviä voimakkaita valoilmiöitä. Yleensä näitä oireita aiheuttavat äkilliset valon voimakkuuden vaihtelut. Fosfeeneja voidaan kuvata myös valokehäksi, näköaistimuksen hajoamiseksi (stroboskooppisiksi tai kaleidoskooppisiksi vaikutuksiksi), kirkkaiksi värivaloiksi tai monena näkemiseksi (kuvien pidentynyt viipyminen verkkokalvolla). Fosfeeneja esiintyy yleensä ensimmäisten kahden hoitokuukauden aikana, jonka jälkeen niitä voi esiintyä toistuvasti. Fosfeenien raportoitiin yleensä olevan lieviä tai kohtalaisia. Kaikki fosfeenit paranivat hoidon aikana tai sen jälkeen, suurin osa (77,5 %) jo hoidon aikana. Alle 1 % potilaista muutti päivittäistä lääkitystään tai keskeytti hoidon fosfeenien vuoksi. Bradykardiaa raportoitiin 3,3 prosentilla potilaista, erityisesti ensimmäisten 2 3 kuukauden kuluessa hoidon aloituksesta. 0,5 prosentilla potilaista esiintyi vaikeaa bradykardiaa ( 40 lyöntiä/min). SIGNIFYtutkimuksessa havaittiin eteisvärinää 5,3 %:lla ivabradiinia käyttäneistä potilaista verrattuna 3,8 %:iin lumeryhmän potilaista. Eteisvärinän ilmaantuvuus vähintään 3 kuukautta kestäneiden vaiheen II/III kaksoissokkoutettujen kontrolloitujen kliinisten tutkimusten yhdistelmäanalyysissä, jossa oli mukana yli potilaan tiedot, oli ivabradiinia saaneilla potilailla 4,86 % verrattuna 4,08 %:n ilmaantuvuuteen verrokeilla, mikä vastaa riskisuhdetta (HR) 1,26, 95 %:n luottamusväli [1,15 1,39]. 13

14 Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyötyhaittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: wwwsivusto: Lääkealan turvallisuus ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL FIMEA 4.9 Yliannostus Implicoryliannoksesta ihmisellä ei ole tietoja. Oireet Ivabradiiniin liittyvät Yliannostus voi johtaa vaikeaan ja pitkittyneeseen bradykardiaan. Metoprololiin liittyvät Metoprololiyliannoksesta aiheutuvasta myrkytyksestä saattaa aiheutua vaikeaasteista hypotensiota, sinusbradykardiaa, eteiskammiokatkos, sydämen vajaatoimintaa, kardiogeeninen sokki, sydänpysähdys, bronkospasmi, tajunnan heikentymistä, kooma, pahoinvointia, oksentelua ja syanoosi. Alkoholin, verenpainelääkkeiden, kinidiinin tai barbituraattien samanaikainen käyttö saattaa pahentaa oireita. Ensimmäiset oireet ilmaantuvat tavallisesti 20 minuutista kahteen tuntiin lääkkeen ottamisen jälkeen. Hoito Yleisten toimenpiteiden (esim. mahahuuhtelua voidaan harkita 4 tunnin kuluessa lääkkeen nielemisestä ja vakavan myrkytyksen yhteydessä, lääkehiili) lisäksi potilas pitää siirtää tehohoitoon, jossa voidaan seurata vitaalitoimintojen parametreja ja tarvittaessa korjata niitä. Vaikeaa bradykardiaa hoidetaan oireenmukaisesti. Jos ilmenee bardykardiaa ja hemodynaaminen toleranssi on huono, tulisi oireenmukaiseen hoitoon liittää suonensisäinen beetareseptoreita stimuloiva lääkevalmiste, kuten isoprenaliini. Väliaikaista sydämen sähköistä tahdistusta tulee käyttää tarvittaessa. Mahdollisia vastaaineita metoprololille ovat orsiprenaliini (0,5 1 mg) laskimoon, atropiini 0,5 2 mg laskimoon ja alkuvaiheessa glukagoni 1 5 mg (maks. 10 mg) laskimoon. Lisäksi voidaan antaa beetasympatomimeettejä, joiden tarkka annostus on painon ja hoidon tehon mukainen (esim. dobutamiini, isoprenaliini, orsiprenaliini ja adrenaliini). Hoitosuositusta suuremmat annokset saattavat olla tarpeen. Jos potilaalla on kouristuskohtauksia, diatsepaamia suositellaan antamaan hitaasti laskimoon. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Beetasalpaajat, muut yhdistelmät, ATCkoodi: C07FX05. Ivabradiini Vaikutusmekanismi Ivabradiini on puhdas sydämen sykettä hidastava lääkeaine, joka inhiboi selektiivisesti ja spesifisesti sydämen tahdistinalueen I f sähköimpulsseja. Tahdistinalue kontrolloi spontaania diastolista depolarisaatiota sinussolmukkeessa ja sydämen lyöntitaajuutta. Sydänvaikutukset ovat spesifisiä sinussolmukkeelle, ilman vaikutuksia eteisen, eteiskammio tai kammionsisäiseen johtumisaikaan tai sydänlihaksen supistumiskykyyn tai kammion repolarisaatioon. 14

15 Ivabradiini voi vaikuttaa myös retinaalisiin sähköimpulsseihin I h, jotka muistuttavat sydämen sähköimpulsseja I f. Se osallistuu näköaistin temporaaliseen resoluutioon vähentämällä retinaalista vastetta kirkkaisiin valoärsykkeisiin. Tietyissä laukaisevissa olosuhteissa (esim. valon voimakkuuden nopeasti muuttuessa) ivabradiinin aiheuttama osittainen I h :n inhibitio on syynä potilailla joskus esiintyviin valoaistimuksiin. Valoaistimusten (fosfeenien) on kuvailtu olevan ohimeneviä näkökentän rajoitetulla alueella näkyviä voimakkaita valoilmiöitä (ks. kohta 4.8). Farmakodynaamiset vaikutukset Ivabradiinin pääasiallinen farmakodynaaminen ominaisuus ihmisillä on spesifinen, annoksesta riippuva sydämen lyöntitaajuuden aleneminen. Analysoitaessa sydämen lyöntitaajuuden laskua enintään annoksilla 20 mg kaksi kertaa päivässä, havaittiin suuntaus kohti tasannevaihetta, mikä on yhdenmukaista vaikean bradykardian (alle 40 lyöntiä/min) riskin pienenemisen kanssa (ks. kohta 4.8). Tavanomaisia suositeltuja annoksia käytettäessä sydämen syke hidastuu levossa ja rasituksen aikana noin 10 lyöntiä/min. Tämä johtaa sydämen työmäärän ja sydänlihaksen hapenkulutuksen vähenemiseen. Ivabradiini ei vaikuta sydämen sisäiseen johtumiseen, supistumiskykyyn (ei negatiivista inotrooppista vaikutusta) eikä kammioiden repolarisaatioon: kliinisissä elektrofysiologisissa tutkimuksissa ivabradiinilla ei ollut vaikutusta eteiskammio tai kammionsisäiseen johtumisaikaan eikä korjattuun QTväliin; potilailla, joilla oli sydämen vasemman kammion toimintahäiriö (vasemman kammion ejektiofraktio välillä %), ivabradiinilla ei ollut haitallista vaikutusta vasemman kammion ejektiofraktioon. Kliininen teho ja turvallisuus Ivabradiinin tehoa angina pectoriksen ja sydänlihasiskemian hoidossa tutkittiin viidessä kaksoissokkoutetussa satunnaistetussa tutkimuksessa (kolme vs. lumelääke, yksi vs. atenololi ja yksi vs. amlodipiini). Näihin tutkimuksiin osallistui 4111 potilasta, joilla oli krooninen, stabiili angina pectoris ja joista 2617 potilasta sai ivabradiinia. Ivabradiini 5 mg kaksi kertaa päivässä oli tehokas rasituskoemuuttujien mukaan 34 hoitoviikossa. Teho varmistettiin annoksella 7,5 mg kaksi kertaa päivässä. Etenkin annosta 5 mg kaksi kertaa päivässä suurempien annosten lisäetu osoitettiin kontrolloidussa referenssitutkimuksessa (vs. atenololi): rasituksen kokonaisaika piteni noin 1 minuutilla kuukauden hoidon jälkeen annoksella 5 mg kaksi kertaa päivässä ja edelleen lähes 25 sekunnilla kolmen lisäkuukauden jälkeen, joiden aikana annosta suurennettiin 7,5 mg:aan kaksi kertaa päivässä. Tässä tutkimuksessa ivabradiinin hyöty angina pectoriksen ja sydänlihasiskemian hoidossa varmistettiin 65vuotiailla ja tätä vanhemmilla potilailla. Annosten teho (5 mg ja 7,5 mg kaksi kertaa päivässä) oli yhdenmukainen kaikissa tutkimuksissa ja rasitusmuuttujien mukaan (rasituksen kokonaisaika, aika kipurajaan, aika rintakipukohtaukseen ja aika STsegmentin 1 mm:n pienenemiseen) ja liittyi noin 70 % laskuun rintakipukohtausten määrässä. Ivabradiinin annostus kaksi kertaa päivässä säilytti tehon tasaisena 24 tunnin ajan. Satunnaistetussa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 889 potilasta, annettiin ivabradiinia lisälääkkeenä atenololin 50 mg:n päiväannoksen kanssa. Ivabradiini osoitti lisätehoa rasitus EKG:n kaikilla parametreilla (12 tuntia lääkkeiden ottamisen jälkeen). Satunnaistetussa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 725 potilasta, ivabradiinilla ei ollut lisävaikutusta kerran päivässä otettujen 10 mg:n amlodipiiniannosten kanssa samanaikaisesti otettuna lääkeaineen pitoisuuden ollessa alhaisimmillaan (12 tuntia suun kautta otetun annoksen ottamisesta). Teho kuitenkin voimistui lääkeaineen pitoisuuden ollessa suurimmillaan (3 4 tuntia suun kautta otetun annoksen jälkeen). Satunnaistetussa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 1277 potilasta, ivabradiinilla osoitettiin tilastollisesti merkitsevä lisävaikutus hoitovasteeseen (määritelty vähintään 3 rintakipukohtauksen vähenemiseksi viikossa ja/tai STsegmentin 1 mm:n pienenemiseen kuluvan ajan vähintään 60 sekunnin pitenemiseksi juoksumatolla tehdyssä rasitusekg:ssa) 6 viikon hoitojakson ajan kerran päivässä otettujen 5 mg:n amlodipiiniannosten tai kerran päivässä otettujen 30 mg:n nifedipiinidepotvalmisteannosten kanssa samanaikaisesti otettuna lääkeainepitoisuuden ollessa alhaisimmillaan (12 tuntia suun kautta otetun ivabradiiniannoksen ottamisesta) (ristitulosuhde (OR) = 1,3; 95 %:n luottamusväli 1,0 1,7]; p = 0,012). 15

16 Ivabradiinilla ei osoitettu lisävaikutusta rasitusekgparametrien toissijaisten päätetapahtumien suhteen lääkeainepitoisuuden ollessa alhaisimmillaan, mutta tehon osoitettiin voimistuneen lääkeaineen pitoisuuden ollessa suurimmillaan (3 4 tuntia suun kautta otetun ivabradiiniannoksen jälkeen). Ivabradiinin teho säilyi täysin 3 4 hoitokuukauden ajan kliinisissä tehotutkimuksissa. Viitteitä farmakologisen toleranssin kehittymisestä hoidon aikana (tehon vähenemisestä) ei havaittu, eikä myöskään reboundefektiä hoidon äkillisen lopettamisen jälkeen. Ivabradiinin vaikutus angina pectoriksen ja sydänlihasiskemian hoidossa liittyi annoksesta riippuvaan sydämen lyöntitaajuuden laskuun ja merkittävään sykepainetulon (sykkeen ja systolisen verenpaineen tulo) pienenemiseen levossa ja rasituksessa. Vaikutukset verenpaineeseen ja perifeeristen verisuonten vastukseen olivat vähäisiä ja kliinisesti merkityksettömiä. Ivabradiinihoitoa vähintään vuoden ajan (n = 713) saaneilla potilailla todettiin pysyvä sydämen sykkeen hidastuminen. Vaikutuksia glukoosi tai lipidiaineenvaihduntaan ei havaittu. Ivabradiinin teho angina pectoriksen ja sydänlihasiskemian hoidossa säilyi diabeetikoilla (n = 457) samanlaisena kuin muulla väestöllä. BEAUTIFULtutkimus oli laaja päätetapahtumatutkimus, jossa oli mukana sepelvaltimotautipotilasta, joilla oli vasemman kammion toimintahäiriö (LVEF < 40 %). Tutkimuspotilailla oli optimaalinen taustalääkitys ja 86,9 % potilaista käytti beetasalpaajia. Tutkimuksen ensisijainen yhdistelmäpäätetapahtuma oli sydän ja verisuonitautikuolema ja akuutin sydäninfarktin tai sydämen vajaatoiminnan kehittymisestä tai pahenemisesta johtuva sairaalahoito. Tutkimuksessa ei havaittu eroa ivabradiini ja plaseboryhmän välillä ensisijaisessa päätetapahtumassa (suhteellinen riski ivabradiini:plasebo 1,00, p = 0,945). Posthocalaryhmässä potilailla, joilla oli satunnaistettaessa oireellinen rintakipu (n = 1507), turvallisuuteen vaikuttavaa tekijää koskien sydän ja verisuonitautikuolemaa ja akuutista sydäninfarktista tai sydämen vajaatoiminnasta johtuvaa sairaalahoitoa, ei havaittu (ivabradiini 12,0 % versus plasebo 15,5 %, p = 0,05). SIGNIFYtutkimus oli laaja päätetapahtumatutkimus, jossa oli mukana sepelvaltimotautipotilasta, joilla ei ollut kliinistä sydämen vajaatoimintaa (LVEF > 40 %). Tutkimuspotilailla oli optimaalinen taustalääkitys. Hoitosuunnitelmana oli käyttää hyväksyttyä annostusta suurempaa annosta (alkuannos 7,5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa [5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa, jos ikä oli 75 vuotta], joka titrattiin enintään 10 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa). Tutkimuksen ensisijainen yhdistelmäpäätetapahtuma oli sydän ja verisuoniperäinen kuolema tai kuolemaan johtamaton sydäninfarkti. Tutkimuksessa ei havaittu eroa ivabradiini ja plaseboryhmän välillä ensisijaisessa päätetapahtumassa (suhteellinen riski ivabradiini:plasebo 1,08, p = 0,197). Bradykardiaa raportoitiin 17,9 %:lla ivabradiiniryhmän potilaista (2,1 %:lla plaseboryhmän potilaista). Tutkimuspotilaista 7,1 % käytti verapamiilia, diltiatseemia tai voimakkaita CYP 3A4:n estäjiä. Siinä potilaiden ennalta määritellyssä osajoukossa, joilla oli lähtötilanteessa CCSluokan II tai vaikeampiasteinen angina pectoris (n = ), havaittiin ensisijaisen yhdistelmäpäätetapahtuman pieni tilastollisesti merkitsevä lisäys (vuosittainen esiintyvyys 3,4 % versus 2,9 %, suhteellinen riski ivabradiini:plasebo 1,18, p = 0,018), mutta tällaista ei havaittu siinä angina pectorista sairastavien potilaiden osajoukossa, joiden CCSluokka oli I (n = ) (suhteellinen riski ivabradiini:plasebo 1,11, p = 0,110). Tutkimuksessa käytetty hyväksyttyä annostusta suurempi annos ei selittänyt täysin näitä löydöksiä. Metoprololi Vaikutusmekanismi Metoprololi on sydänselektiivinen beetasalpaaja. Se salpaa beeta 1 adrenergisten reseptorien (joita on pääasiassa sydämessä) toiminnan pienempinä annoksina kuin beeta 2 reseptorien (joita on pääasiassa keuhkoputkissa ja ääreisverisuonissa) salpaukseen tarvittavat annokset. Sillä ei ole solukalvoja stabiloivaa vaikutusta eikä ISAvaikutusta. Farmakodynaamiset vaikutukset Metoprololi vähentää tai estää katokoliamiinien vaikutusta sydämeen ja hidastaa siten sydämen lyöntitaajuutta sekä vähentää sydämen supistumiskykyä ja minuuttitilavuutta. Metoprololilla on 16

17 verenpainetta alentava vaikutus sekä pysty että makuuasennossa. Se vähentää myös fyysisestä rasituksesta aiheutuvaa verenpaineen nousua. Kliininen teho ja turvallisuus Metoprololi vähentää angina pectoris potilaiden iskeemisten kohtausten esiintymistiheyttä ja vaikeusastetta ja parantaa rastuksensietokykyä. Nämä positiiviset vaikutukset saattavat liittyä sydämen lyöntitaajuuden hidastumisesta ja sydänlihaksen supistumiskyvyn vähenemisestä aiheutuvaan sydänlihaksen vähentyneeseen hapentarpeeseen. Pediatriset potilaat Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Implicorvalmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien iskeemisen sepelvaltimotaudin hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa). 5.2 Farmakokinetiikka Ivabradiinin ja metoprololin imeytymisnopeus ja teho Implicorvalmisteesta ei eroa merkittävästi siitä, kun ivabradiinia ja metoprololia käytetään yksinään monoterapiana. Ivabradiini Fysiologisissa olosuhteissa ivabradiini vapautuu nopeasti tableteista ja liukenee hyvin veteen (> 10 mg/ml). Ivabradiini on Senantiomeeri, eikä sillä ole osoitettu biokonversiota in vivo. Ivabradiinin Ndemetyloitu johdannainen on aktiivinen päämetaboliitti ihmisellä. Imeytyminen ja biologinen hyötyosuus Ivabradiini imeytyy nopeasti ja lähes täysin oraalisen annon jälkeen. Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan noin 1 tunnissa paaston aikana. Kalvopäällysteisten tablettien absoluuttinen biologinen hyväksikäytettävyys on noin 40 % johtuen ensikierron metaboliasta suolistossa ja maksassa. Ruoka hidasti imeytymistä noin 1 tunnilla ja lisäsi plasmapitoisuutta %. Tablettien ottamista ruuan kanssa suositellaan yksilöllisen pitoisuusvaihtelun vähentämiseksi (ks. kohta 4.2). Jakautuminen Noin 70 % ivabradiinista on sitoutuneena plasman proteiineihin, ja vakaan tilan jakautumistilavuus potilailla on noin 100 litraa. Huippupitoisuus plasmassa on 22 ng/ml (CV = 29 %) pitkäkestoisen käytön jälkeen suositellulla annoksella 5 mg kaksi kertaa päivässä. Keskimääräinen vakaan tilan pitoisuus plasmassa on 10 ng/ml (CV = 38 %). Biotransformaatio Ivabradiini metaboloituu suurelta osin maksassa ja suolistossa hapettumalla pelkästään sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) kautta. Aktiivinen päämetaboliitti on Ndesmetyylijohdannainen (S 18982) ja sen pitoisuus on noin 40 % emoyhdisteen pitoisuudesta. Tämä aktiivinen aineenvaihduntatuote metaboloituu myös CYP3A4:n kautta. Ivabradiinin affiniteetti CYP3A4:ään on vähäinen, eikä se indusoi tai inhiboi CYP3A4:ää kliinisesti merkittävästi. Tämän vuoksi ivabradiini ei todennäköisesti muuta CYP3A4:n substraattien metaboliaa tai pitoisuutta plasmassa. Sitä vastoin tehokkaat inhibiittorit ja induktorit voivat merkittävästi vaikuttaa ivabradiinin pitoisuuteen plasmassa (ks. kohta 4.5). Eliminaatio Ivabradiinin puoliintumisaika plasmassa on 2 tuntia (70 75 % AUC:sta) ja efektiivinen puoliintumisaika on 11 tuntia. Kokonaispuhdistuma on noin 400 ml/min ja munuaispuhdistuma noin 70 ml/min. Metaboliitit erittyvät ulosteeseen ja virtsaan, samassa määrin kumpaankin. Noin 4 % suun kautta otetusta annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan. Lineaarisuus/eilineaarisuus Ivabradiinin kinetiikka on lineaarista oraalisella annostasolla 0,5 24 mg. 17

18 Erityiset väestöryhmät Iäkkäät: Farmakokineettisiä eroja (AUC ja C max ) ei ole havaittu iäkkäiden ( 65 vuotta) tai hyvin iäkkäiden ( 75 vuotta) potilaiden ja muun väestön välillä (ks. kohta 4.2). Munuaisten vajaatoiminta: Munuaisten vajaatoiminnan (kreatiniinipuhdistuma ml/min) vaikutus ivabradiinin farmakokinetiikkaan on vähäinen johtuen munuaispuhdistuman vähäisestä osuudesta (noin 20 %) sekä ivabradiinin että päämetaboliitin S18982 kokonaiseliminaatioon (ks. kohta 4.2). Maksan vajaatoiminta: Lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ChildPughluokitus enintään 7) vapaan ivabradiinin ja aktiivisen päämetaboliitin AUCarvot olivat 20 % suuremmat kuin sellaisten henkilöiden arvot, joilla maksan toiminta oli normaalia. Tietoa on rajoitetusti, jotta voitaisiin tehdä johtopäätöksiä potilaista, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta. Tietoa potilaista, joilla on vakava maksan vajaatoiminta, ei ole saatavilla (ks. kohdat 4.2 ja 4.3). Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet Farmakokinetiikka/farmakodynamiikka suhteen analysointi on osoittanut, että sydämen syke hidastuu lähes lineaarisesti suhteessa ivabradiinin ja S18982metaboliitin pitoisuuden lisääntymiseen aina annokseen mg kaksi kertaa päivässä saakka. Suuremmilla annoksilla sydämen sykkeen hidastuminen ei enää ole suhteessa ivabradiinin pitoisuuteen plasmassa, vaan se saavuttaa tasannevaiheen. Suuret ivabradiinialtistukset, joita voi esiintyä, kun ivabradiinia käytetään yhdessä tehokkaiden CYP3A4:n inhibiittoreiden kanssa, voivat johtaa sydämen lyöntitaajuuden liialliseen laskuun. Kohtalaisilla CYP3A4:n inhibiittoreilla tämä riski on pienempi (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 4.5). Metoprololi Imeytyminen ja jakautuminen Metoprololi imeytyy täysin suun kautta otetun annoksen jälkeen. Huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 1,5 2 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Metoprololin ensikierron metabolia on voimakas, joten suun kautta otetun kertaannoksen hyötyosuus on noin 50 %. Metoprololin ottaminen ruoan kanssa lisää hyötyosuutta noin %. Vain pieni osa metoprololista (noin 5 10 %) sitoutuu plasman proteiineihin. Biotransformaatio Metoprololi metaboloituu hapettumalla maksassa. Sen kolmella tunnetulla päämetaboliitilla ei ole osoitettu kliinisesti merkitsevää beetasalpausvaikutusta. Metoprololi metaboloituu pääasiassa, mutta ei yksinomaan, sytokromi (CYP) 2D6 maksaentsyymin välityksellä. Vaihtumisnopeus on CYP 2D6 geenin polymorfian vuoksi yksilöllinen. Henkilöillä, joiden aineenvaihdunta on hidas (noin 7 8 %), pitoisuudet plasmassa ovat suuremmat ja eliminaatio on hitaampaa kuin henkilöillä, joiden aineenvaihdunta on nopeaa. Eliminaatio Pitoisuudet plasmassa ovat vakaita ja toistettavissa, mutta yli 95 % suun kautta otetusta annoksesta erittyy virtsaan. Noin 5 % annoksesta, yksittäistapauksissa jopa 30 %, erittyy muuttumattomana aineena. Metoprololin eliminaation puoliintumisaika plasmassa on keskimäärin 3,5 tuntia (vaihteluväli 1 9 tuntia). Kokonaispuhdistuma on noin 1 l/min. Erityispotilasryhmät Iäkkäät potilaat: Metoprololin farmakokinetiikka iäkkäillä potilailla ei eroa merkittävästi sen farmakokinetiikasta nuoremmissa potilasjoukoissa. Maksan vajaatoiminta: Hyötyosuus suurenee ja kokonaispuhdistuma vähenee. Raskaus: Metoprololi läpäisee istukan. Istukkaveren/äidin veren metoprololipitoisuuden keskimääräinen suhde on 1. Imetys: Metoprololi erittyy rintamaitoon. Rintamaidon/äidin veren metoprololipitoisuuden keskimääräinen suhde on 3,7. 18

19 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Ivabradiini Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta sekä karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Reproduktiotoksisuutta koskevat tutkimukset eivät ole osoittaneet ivabardiinilla olevan mitään vaikutuksia uros ja naarasrottien fertiliteettiin. Kun ivabradiinia annettiin tiineille eläimille alkion organogeneesivaiheessa terapeuttisia annoksia vastaavia määriä, sydämen kehityshäiriöiden määrä oli suurentunut rotan sikiöillä ja varpaiden kehittyminen kanin sikiöillä oli jonkin verran puutteellista. Koirilla, joille annettiin ivabradiinia (annokset 2, 7 tai 24 mg/kg/vrk) vuoden ajan, havaittiin palautuvia muutoksia verkkokalvon toiminnassa. Nämä muutokset eivät liittyneet mihinkään silmän rakennevaurioihin. Nämä tulokset ovat yhtäpitäviä ivabradiinin farmakologisen vaikutuksen kanssa, ts. ivabradiinin vaikutuksen verkkokalvon hyperpolarisaatiossa aktivoituvaan I h sähköimpulssiin, joka on hyvin samankaltainen sydämen tahdistinalueen I f sähköimpulssin kanssa. Muut pitkäaikaiset toistuvaisannostutkimukset ja karsinogeenisuustutkimukset eivät tuoneet esiin kliinisesti merkittäviä muutoksia. Metoprololi Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Koirilla tehdyssä 3 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa havaittiin QTajan pitenemistä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletti Tärkkelys, esigelatinoitu (maissi) Selluloosa, mikrokiteinen Maltodekstriini Piidioksidi, kolloidinen, vedetön (E551) Magnesiumstearaatti (E470b) Kalvopäällyste Glyseroli (E422) Hypromelloosi (E464) Makrogoli 6000 Magnesiumstearaatti (E470b) Titaanidioksidi (E171) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 18 kuukautta 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 19

20 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Kartonkikoteloihin pakatut PVC/PVDC/alumiiniläpipainopakkaukset: Kalenteripakkaus, joka sisältää 14, 28, 56, 98 tai 112 kalvopäällysteistä tablettia. Suurtiheyspolyeteenipurkki, jossa polypropeenikorkki, joka sisältää kuivausainetta: Pakkauksessa 100 kalvopäällysteistä tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot Suresnes cedex Ranska 8. MYYNTILUVAN NUMEROT 25 mg/5 mg: mg/5 mg: mg/7,5 mg: mg/7,5 mg: MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Lääkealan turvallisuus ja kehittämiskeskus Fimean kotisivuilta. 20