Krooninen lymfaattinen leukemia (KLL) on

KATSAUS Kroonisen lymfaattisen leukemian nykyhoito Maija Itälä Krooninen lymfaattinen leukemia on länsimaiden yleisin leukemia, ja sitä on totuttu hoitamaan kaikilla terveydenhuollon tasoilla. Alkyloiva solunsalpaaja klorambusiili yksinään tai yhdistettynä kortikosteroidiin on ollut tämän taudin standardihoito jo useiden vuosikymmenien ajan. Hoitolinjat ovat kuitenkin osittain muuttumassa uusien nukleosidianalogien fludarabiinin ja kladribiinin sekä hematopoieettisten kantasolujen siirroilla tuettujen intensiivihoitojen myötä. Tässä katsauksessa käsitellään kroonisen lymfaattisen leukemian ajankohtaisia hoitolinjoja ja esitellään ne tilanteet, joissa pitäisi harkita uusia hoitoja entisen standardihoidon sijaan. Krooninen lymfaattinen leukemia (KLL) on tauti, joka edelleenkin vain harvoin voidaan parantaa pysyvästi. KLL:n hoidolla on pyritty vähentämään tai poistamaan suuren kasvainsolutaakan aiheuttamia haittoja (Krusius 1989, Pakkala 1996). KLL-potilaan keskimääräinen elinaika on tavallisesti alle viisi vuotta siitä, kun hän alkaa tarvita solunsalpaajahoitoa (Raphael ym. 1991). Solunsalpaajahoitoon vastaamattomien potilaiden ennuste on huonompi, ja heidän keskimääräinen elinaikansa on vain noin vuosi (Montserrat ym. 1985, Keating ym. 1993). Viime vuosina KLL:n hoitokäytäntö on jonkin verran muuttunut lähinnä uusien nukleosidianalogien fludarabiinin ja kladribiinin sekä intensiivihoitojen ansiosta. Hoidon aiheet Päätös hoidon aloittamisesta KLL-potilaalle voi olla pulmallinen. Lisääntyvä lymfosytoosi, varsinkin jos se on hidasta, ei sinänsä ole hoidon aihe. Tavallisesti hoitoaihe arvioidaan kliinisten levinneisyysluokitusten perusteella. KLL:n patogeneesille on tyypillistä pitkäikäisten KLL-solujen hidas kertyminen luuytimeen ja vereen, imusolmukkeisiin sekä pernaan ja maksaan. KLL-solujen kertyminen luuytimeen syrjäyttää vähitellen verisolujen normaalia muodostusta, mikä johtaa perifeerisen veren sytopenioihin. Kliiniset levinneisyysluokat ovat eräänlaisia virstanpylväitä tässä prosessissa ja heijastavat siten kasvainsolumassan suuruutta (Dameshek 1967). Kliinisistä luokituksista Binet n luokitus (Binet ym. 1981) on Euroopassa yleisempi ja Rain luokitus (Rai ym. 1975) puolestaan on käytetympi Yhdysvalloissa (taulukot 1 ja 2). Anemiaa ja trombosytopeniaa (Binet n luokka C, Rain luokat III ja IV) pidetään yleisesti hoidon aiheina KLL:ssä. Oireettomia KLL-potilaita, joiden tauti on alkuvaiheessa ja joilla kasvainsolumassa on pieni ja tauti hitaasti etenevä, ei nykykäsityksen mukaan pitäisi hoitaa. Ranskalaisessa monikeskustutkimuksessa 612 taudin A-vaiheessa (Binet) olevaa KLL-potilaista satunnaistettiin kahteen ryhmään, joista toiselle aloitettiin päivittäinen jatkuva klorambusiilihoito ja toinen jäi hoidotta (The French Cooperative Group on CLL 1990). Vaik- Duodecim 113: 1015 1022, 1997 1015

T a u l u k k o 1. Kroonisen lymfaattisen leukemian levinneisyysluokitus Rain ym. (1975)mukaan. Riski Luokka Kliininen Eliniän kuva mediaani (v) Pieni 0 Lymfosytoosi >15 Keski- I Lymfosytoosi 9 suuri Lymfadenopatia II Lymfosytoosi 5 Pernan ja/tai maksan suureneminen Suuri III Lymfosytoosi 2 Anemia (Hb <110 g/l) IV Lymfosytoosi 2 Trombosytopenia (trombosyytit <100 x 10 9 /l) T a u l u k k o 2. Kroonisen lymfaattisen leukemian kliininen levinneisyysluokitus Binet n ym. (1981) mukaan. Luokka Kliininen Eliniän kuva mediaani (v) A Ei anemiaa tai trombosytopeniaa, 12 suurentuneita imusolmukkeita enintään kahdella alueella 1 B Ei anemiaa tai trombosytopeniaa, 5 suurentuneita imusolmukkeita kolmella tai useammalla alueella C Anemia (Hb <100 g/l) ja/tai 2 trombosytopenia (trombosyytit <100 x 10 9 /l) 1 Viisi imusolmukealuetta: kaulan, kainaloiden ja nivustaipeiden imusolmukkeet (toisella tai molemmilla puolilla), perna ja maksa. ka klorambusiiliryhmässä taudin eteneminen A- vaiheesta B-vaiheeseen hidastui, hoito ei hidastanut etenemistä C-vaiheeseen eikä myöskään pidentänyt potilaiden keskimääräistä elinikää. Klorambusiiliryhmässä esiintyi jonkin verran enemmän sekundaarisia pahanlaatuisia kasvaimia, mikä viittaa siihen, että varhain aloitettu klorambusiilihoito saattaa olla jopa haitallinen. Kliinisten levinneisyysluokitusten käyttökelpoisuutta solunsalpaajahoidon aloituksen arvioinnissa rajoittaa se, että ne eivät ennusta taudin etenemisnopeutta. Kliinisesti käyttökelpoisin kasvunopeuden mittari on veren lymfosyyttien kaksinkertaistumisaika (lymphocyte doubling time). Potilailla, joilla lymfosyyttien kaksinkertaistumisaika oli alle 12 kuukautta, oli selvästi huonompi ennuste kuin niillä, joilla kaksinkertaistumisaika oli yli 12 kuukautta (Montserrat ym. 1986, Molica ja Alberti 1987). Vaikka huomattavakaan veren lymfosytoosi ei sinänsä ole KLL:n hoidon aihe, lymfosyyttien lisääntymisnopeuteen kannattaa siis kiinnittää huomiota. Jos lymfosyyttimäärä näyttää lisääntyvän nopeasti, ei ole syytä jäädä odottamaan hemoglobiinipitoisuuden pienenemistä alle arvon 100 g/l ja trombosyyttimäärän vähenemistä pienemmäksi kuin 100 x 10 9 /l, vaan hoito kannattaa aloittaa jo aiemmin hemoglobiinipitoisuuden ja trombosyyttien osoittaessa vähenevää suuntausta. Muita käyttökelpoisia taudin aktiivisuuden mittareita ovat seerumin ß 2 -mikroglobuliini- ja tymidiinikinaasipitoisuus (Späti ym. 1980, Källander ym. 1984, Keating ym. 1995). Prolymfosyyttien osuuden lisääntyminen viittaa huonoon ennusteeseen (Melo ym. 1987, Vallespí ym. 1991). Tiettyjen klonaalisten sytogeneettisten muutosten toteaminen veressä tai luuytimessä on huonon ennusteen merkki, mutta niiden määrittäminen KLL:ssä vaatii erikoistekniikoita (Han ym. 1984, Juliusson ym. 1990). Erilaisten liukoisten solujen pintamolekyylien (esimerkiksi si- CAM ja scd23) pitoisuutta veressä voidaan käyttää taudin aktiivisuuden ja potilaan ennusteen arvioimisessa (Christiansen ym. 1994, Reinisch ym. 1994). Nämä menetelmät eivät kuitenkaan ole ainakaan vielä vakiintuneet kliiniseen käyttöön. Lymfadenopatiaa, johon ei liity anemiaa tai trombosytopeniaa, voidaan usein seurata pitkään ilman hoitoja. Hoidon aiheellisuus on selvä niissä tapauksissa, joissa kookkaat imusolmukkeet aiheuttavat potilaalle kosmeettista tai toiminnallista haittaa esimerkiksi puristamalla hengitysteitä nielussa tai alempana hengitysteissä tai aiheuttamalla kompressiota virtsateihin. Imusolmukkeiden kasvu KLL:ssä on lähes poikkeuksetta hidasta, ja hoito voidaan aloittaa tavalliseen tapaan solunsalpaajilla. Hoidon alussa kortikosteroidista saattaa olla apua lymfolyyttisen ja turvotusta vä- 1016 M. Itälä

hentävän vaikutuksensa takia. Suuretkin imusolmukkeet saadaan usein pienenemään paikallisella sädehoidolla, ja sädehoito on aiheellinen ainakin silloin, kun edellä mainittuja kompressioita on jo todettavissa. Muissa tapauksissa solunsalpaajahoito imusolmukkeiden pienentämiseksi on yleensä riittävä. Sädehoitoa kannattaa harkita erityisen huolellisesti silloin kun potilaalle suunnitellaan intensiivihoitoa, koska annettu paikallinen sädetys voi olla este myöhemmälle koko kehon sädehoidolle. Yleisoireet (kuume, yöhikoilu, laihtuminen) ovat aktiivisen taudin merkkejä. Yleensä kuitenkin kakektisuus on nähtävissä vasta edenneessä taudissa, jolloin on jo muitakin hoidon aiheita. KLL-potilaan kuumeilun syynä taas on lähes aina infektio, ja KLL-potilaat ovatkin erityisen infektioherkkiä. Harvinaisempi kuumeilun syy on taudin muuntuminen aggressiivisemmaksi lymfoomaksi, jolloin kyseessä on ns. Richterin syndrooma. Tätä on aihetta epäillä silloin, kun potilas laihtuu, kuumeilee antibioottihoidosta huolimatta ja imusolmukkeet erityisesti retroperitoneaalialueella kasvavat huomattavan kookkaiksi. Diagnoosi varmistetaan histologisesti luuydinnäytteestä tai imusolmukkeen koepalasta. Myös lymfosyyttien immunofenotyyppi muuttuu tavallisesti (Polliack 1993). Richterin syndroomaa hoidetaan kuten kohtalaisen tai erittäin nopeakasvuista non-hodgkin-lymfoomaa, mutta hoitotulokset ovat varsin huonoja. Ensilinjan hoito T a u l u k k o 3. Solunsalpaajahoitojen annokset. Klorambusiili päivittäin 0.03 0.2 mg/kg suun kautta tai 4 viikon välein 0.2 0.5 mg/kg suun kautta päivinä 1 4 Syklofosfamidi 1 2 mg/kg suun kautta päivittäin COP kolmen viikon välein: syklofosfamidi 800 mg/m 2 suoneen päivänä 1 (tai 300 mg/m 2 suun kautta päivinä 1 5) vinkristiini 1 mg/m 2 (max 2 mg) suoneen päivänä 1 prednisoni 40 mg/m 2 suun kautta päivinä 1 5»mini»CHOP kolmen viikon välein: syklofosfamidi 300 mg/m 2 suun kautta päivinä 1 5 vinkristiini 1 mg/m 2 (max 2 mg) päivänä 1 doksorubisiini 25 mg/m 2 suoneen päivänä 1 prednisoni 40 mg/m 2 suun kautta päivinä 1 5 Fludarabiini neljän viikon välein: 25 30 mg/m 2 infuusiona suoneen (30 min.) päivinä 1 (3 5) Kladribiini neljän viikon välein: 0.1 mg/kg jatkuva infuusio suoneen päivinä 1 7 tai 0.12 mg/kg infuusiona suoneen (2 h) päivinä 1 5 KLL:ää on jo useiden vuosikymmenien ajan hoidettu klorambusiililla, jota monissa keskuksissa pidetään edelleen ensisijaisena hoitona (Rozman ja Montserrat 1995). Klorambusiili on alkyloiva solunsalpaaja, jota voidaan antaa suun kautta päivittäin tai syklisesti (taulukko 3). Syklinen lääkitys saattaa olla vähemmän immunosuppressiivinen ja karsinogeeninen, mutta tehokkuudessa ei liene eroa (Sawitsky ym. 1977). Vaste klorambusiiliin on hidas ja tulee esiin usein vasta 2 3 kuukauden kuluessa; parhaimmillaan vaste on yleensä vasta 6 12 kuluttua hoidon aloittamisesta. Klorambusiililla saavutetaan hoitovaste 60 70 %:lla potilaista, mutta täydellinen hematologinen hoitovaste vain 10 12 %:lla. Eräässä monikeskustutkimuksessa, jossa klorambusiiliannos oli huomattavasti tavanomaista suurempi, 15 mg päivittäin, vaste saavutettiin jopa 90 %:lla potilaista ja peräti 58 % saavutti täydellisen hoitovasteen (Jaksic ym. 1995). Vastaavasti kuitenkin myös hoidon toksisuus oli selvästi suurempi, joten käytettäessä tällaisia lääkeannoksia tiheä seuranta on välttämätön. Toinen alkyloiva aine syklofosfamidi voi olla hyvä vaihtoehto niissä tapauksissa, joissa vaste klorambusiiliin on riittämätön. Syklofosfamidi saattaa aiheuttaa myös vähemmän myelosuppressiota ja voi olla sen vuoksi paremmin siedettävä. Jos potilaalla on anemiaa tai trombosytopeniaa massiivisen luuydininfiltraation vuoksi, hoito kannattaa aloittaa kortikosteroidilla. Se on lymfolyyttinen mutta ei aiheuta myelosuppressiota eikä siten pahenna sytopenioita. Aluksi voidaan antaa prednisonia 40 80 mg päivässä kahden viikon ajan, jonka jälkeen aloitetaan klor- Kroonisen lymfaattisen leukemian nykyhoito 1017

ambusiilihoito ja kortikosteroidilääkitys lopetetaan asteittain. Klorambusiilin ja kortikosteroidin yhdistelmä saattaa olla tehokkaampi kuin klorambusiili yksinään, mutta pitkäaikaiseen käyttöön liittyvien sivuvaikutusten (diabetogeeninen, osteoporoottinen ja hypertensiivinen vaikutus, taipumus aiheuttaa nesteretentiota sekä infektioalttiutta lisäävä vaikutus) vuoksi pitkäkestoista kortikosteroidihoitoa ei nykyään suositella. Yksinomaisena hoitona kortikosteroidit saattavat kuitenkin tulla kyseeseen KLL:ään liittyvän autoimmuunihemolyyttisen anemian tai autoimmuunitrombosytopenian hoidossa, jolloin prednisonin aloitusannos on suurempi, 1.5 2 mg/kg. Uudet nukleosidianalogit fludarabiini ja kladribiini ovat osoittautuneet tehokkaiksi KLL:n hoidossa. Mekanismia, jolla ne käynnistävät kasvainsolujen apoptoosin, ei ole yksityiskohtaisesti selvitetty. Fludarabiinimonofosfaatin aktiivinen metaboliitti fludarabiinitrifosfaatti inkorporoituu sekä DNA:han että RNA:han estäen näiden synteesiä (Plunkett ym. 1993). Fludarabiini ja kladribiini eivät juuri aiheuta pahoinvointia tai hiustenlähtöä ja ovat siten hyvin siedettyjä. Yleisin sivuvaikutus on myelosuppressio. Lisäksi ne vähentävät auttaja-t-solujen määrää (O Brien ym. 1993). Tämä vaikutus kestää useita kuukausia hoidon jälkeen, ja siihen liittyy lisääntynyt alttius sairastua opportunisti-infektioihin, kuten Pneumocystis cariniin aiheuttamaan keuhkokuumeeseen tai listeriameningiittiin tai -sepsikseen. Ensilinjan hoidossa uusilla nukleosidianalogeilla saadut tulokset ovat selvästi parempia kuin muilla yksittäisillä solunsalpaajilla saavutetut. Ensimmäisessä julkaistussa 35:n aiemmin hoitamattoman potilaan aineistossa fludarabiinilla saavutettiin vaste 80 %:lla potilaista ja 74 % saavutti täydellisen hoitovasteen (Keating ym. 1993). Kahdessa pienemmässä aineistossa toisella nukleosidianalogilla kladribiinilla vaste todettiin 85 ja 73 %:lla ja täydellinen hoitovaste 25 ja 47 %:lla (Saven ym. 1993, Delannoy ym. 1995). Vertailevia tutkimuksia fludarabiinista ja kladribiinista ei ole julkaistu. Fludarabiinista ja klorambusiilista on tehty yksi vertaileva tutkimus (Rai ym. 1996). Siinä fludarabiinilla saavutettiin vaste huomattavasti useammin (70 %:lla, täydellinen vaste 27 %:lla) kuin klorambusiililla (43 %:lla, täydellinen vaste 3 %:lla). Vaikka vasteen kesto oli pidempi fludarabiinilla kuin klorambusiililla hoidetuilla (33 ja 17 kuukautta, p=0.0002), ei eliniässä ollut eroa. Elinikäanalyysiä kuitenkin mutkistaa tässä tutkimuksessa refraktaaristen ja nopeasti relapsoituvien potilaiden siirtymiset hoitoryhmästä toiseen. Sen sijaan äskettäin julkaistussa monikeskustutkimuksessa, jossa vertailtiin fludarabiinia ja CAP-hoitoa (syklofosfamidi, doksorubisiini, prednisoni), fludarabiinia ensihoitona saaneet eivät vielä olleet saavuttaneet jäljellä olevan eliniän mediaania 5.3 vuoden kohdalla. CAP-hoitoa saaneilla mediaani oli 4.3 vuotta (The French Cooperative Group on CLL 1996). Lähivuosina nähtäneen, syrjäyttääkö kallis, suoneen annettava fludarabiini halvan ja oraalisen klorambusiilin KLL:n ensilinjan hoitona. Kladribiinin asema KLL:n ensilinjan hoidossa on vielä avoimempi. Suun kautta syklisesti käytettävästä kladribiinista on julkaistu alustavia tuloksia, jotka ovat olleet varsin lupaavia (Juliusson ym. 1996). KLL:n ensilinjan hoitovaihtoehdot on esitetty taulukossa 4. Resistentin taudin hoito Solunsalpaajayhdistelmien käyttö KLL:ssä on vähentynyt. Liepman ja Votaw (1978) esittivät ensimmäisinä lupaavia COP-hoidolla (syklofosfamidi, vinkristiini, prednisoni) saatuja tuloksia. Sittemmin 1980-luvulla COP oli varsin suosittu hoito erityisesti niissä tapauksissa, joissa tautimassa oli suuri tai ensilinjan hoidolla ei saavutettu toivottua vastetta. Vertailevissa tutkimuksissa COP ei kuitenkaan osoittautunut klorambusiilia tehokkaammaksi (Montserrat ym. 1985). Suuressa ranskalaisessa monikeskustutkimuksessa»mini»-chop-hoidolla (COP ja doksorubisiini 25 mg/m 2 ) saatiin jopa siinä määrin paremmat tulokset kuin COP:lla, että tutkimus keskeytettiin (The French Cooperative Group on CLL 1986). Tutkimusta on sittemmin arvosteltu erityisesti siksi, että COP:llä saadut tulokset olivat selvästi huonommat kuin yleensä oli raportoitu. Lisäksi myöhemmissä tutkimuksissa CHOP ei osoittautunut klorambusiilin ja prednisonin yhdistelmää tai COP-hoitoa tehokkaammaksi (Hansen ym. 1988, Kimby ja Mellstedt 1991, The French Cooperative Group on CLL 1994). 1018 M. Itälä

T a u l u k k o 4. Kroonisen lymfaattisen leukemian ensilinjan hoitovaihtoehdot. Ikä (v) Luokka A (Binet) Luokka B Luokka C stabiili etenevä 1 stabiili etenevä 1 <55 seuranta allo-ks seuranta allo-ks allo-ks auto-ks auto-ks auto-ks fludarabiini fludarabiini fludarabiini klorambusiili klorambusiili klorambusiili 55 65 seuranta auto-ks seuranta auto-ks auto-ks klorambusiili klorambusiili klorambusiili fludarabiini fludarabiini fludarabiini >65 seuranta klorambusiili seuranta klorambusiili klorambusiili COP (CHOP) COP (CHOP) COP (CHOP) fludarabiini fludarabiini fludarabiini allo-ks = allogeeninen kantasolujen siirto, auto-ks = autologinen kantasolujen siirto 1 Etenevä tai huonon ennusteen tauti: lyhyt lymfosyyttien kahdentumisaika, suurenevat tai haittaavat imusolmukkeet, yleisoireet, seerumin ß2-mikroglobuliinipitoisuus >3 mg/l Nykyisin näitä solunsalpaajayhdistelmähoitoja käytetään lähes yksinomaan alkyloiville aineille tai nukleosidianalogeille resistenteissä taudeissa. Hoidon valinnassa kannattaa muistaa, että kyseessä on palliatiivinen hoito: doksorubisiinia sisältävien CHOP- ja CAP-hoitojen hyöty (mahdollisesti suurempi teho) ja haitat (suurempi luuydintoksisuus, hiustenlähtö) on punnittava potilaskohtaisesti. Alkyloiville aineille resistentiksi tulleilla potilailla uudet nukleosidianalogit ovat osoittautuneet tehokkaiksi, ja nykyisin niitä pidetään ensisijaisina lääkkeinä näillä potilailla (Rozman ja Montserrat 1995). Aikaisemmin hoidettujen potilaiden fludarabiinilääkityksestä on julkaistu useita kontrolloimattomia tutkimuksia. Niissä vaste on saavutettu 38 67 %:lla potilaista (Grever ym. 1988, Keating ym. 1989, Hiddemann ym. 1991, Catovsky ym. 1992, Bergmann ym. 1993). Tuoreessa fludarabiinia ja CAP-hoitoa (syklofosfamidi, doksorubisiini, prednisoni) vertailleessa monikeskustutkimuksessa (The French Cooperative Group on CLL 1996) fludarabiinilla saavutettin merkitsevästi useammin vasteita kuin CAP-hoidolla (48 vs. 27 %). Vasteen kesto ei kuitenkaan ollut merkitsevästi pidempi fludarabiiniryhmässä (mediaani 324 päivää) kuin CAP-ryhmässä (mediaani 179 päivää). Kladribiinihoidosta julkaisuja on vähemmän. Vaste on ollut siinä fludarabiiniin verrattavia (31 44%), joskin täydellisten vasteiden osuus on ollut pienempi (Saven ym. 1991, Tallman ym. 1995). Huolimatta rakenteellisesta samankaltaisuudesta näillä kahdella nukleosidianalogilla ei ole täydellistä ristiresistenssiä, joten jos hoitovastetta ei saavuteta toisella niistä, tauti voi olla toiselle herkkä (Juliusson ym. 1992). Vaikka vaste saavutetaankin, sen ylläpitäminen voi kuitenkin olla vaikeaa. Fludarabiinille resistenttien potilaiden tiheästi toistuviin kladribiinihoitoihin on todettu liittyvän pitkäkestoista luuydinsuppressiota, eikä trombosyyttituotanto kaikissa tapauksissa ole enää lainkaan elpynyt näiden hoitojen jälkeen (Juliusson ym. 1992). Paljon solunsalpaajahoitoja saaneilla KLL-potilailla on yleensäkin aiheellista seurata huolellisesti veriarvojen kohentumista edellisten hoitojen jälkeen ennen seuraavien antamista, sillä näillä potilailla solunsalpaajien normaalia hematopoieesia lamaava vaikutus kumuloituu helposti ja saattaa johtaa syviin ja pitkiin sytopenioihin. Nukleosidianalogien vaikutuksesta muulle hoidolle resistenttien potilaiden elinikään on toistaiseksi vähän tietoa. Edellä mainituissa kontrolloimattomissa tutkimuksissa jäljellä oleva elinikä siinä vaiheessa, kun tauti on todettu resistentiksi aikaisemmalle hoidolle, on ollut varsin huono nukleosidianalogeista huolimatta, vain 6 12 kuukautta. Vertailevassa monikeskustutkimuksessa, jossa ei eritelty aikaisemmalle hoidolle resistenttejä potilaita, eliniän mediaani oli 2.8 vuotta eikä Kroonisen lymfaattisen leukemian nykyhoito 1019

fludarabiini- ja CAP-ryhmien välillä ollut eroa (The French Cooperative Group on CLL 1996). Vaikka fludarabiinihoidolla saavutettiin sekä laadullisesti että määrällisesti paremmat vasteet ja vasteiden kesto oli pidempi, ei hoito siis vaikuttanut taudin luonnolliseen kulkuun eikä odotettavissa olevaan elinaikaan. Intensiivihoito Intensiivihoidolla pyritään mahdollisimman tehokkaasti tuhoamaan sairas luuydin. Tuhoutuneen luuytimen toipumista käynnistetään uudelleen siirtämällä allogeenisia tai autologisia hematopoieettisia kantasoluja, joiden lähteenä voi olla joko luuydin tai perifeerinen veri. Käytetyimmät intensiivihoidot ovat nykyään suuriannoksinen syklofosfamidilääkitys yhdistettynä koko kehon sädehoitoon ja suuriannoksinen BEAM-solunsalpaajayhdistelmä (karmustiini, etoposidi, sytarabiini, melfalaani). Allogeenisia luuytimensiirtoja on tehty KLLpotilaille melko vähän. Kansainvälisistä rekistereistä on raportoitu 70 potilasta, jotka ovat saaneet allogeenisen luuydinsiirteen (Michallet ym. 1996). Allogeenisella luuytimensiirrolla 76 % potilaista saavutti täydellisen hoitovasteen, mutta vain 42 % potilaista oli elossa 12 kuukauden kuluttua siirrosta. Suurimmalla osalla oli edennyt tauti, mikä on todettu merkittävimmäksi eloon jäämistä vähentäväksi tekijäksi näillä potilailla (Michallet ym. 1993). Allogeeninen luuytimensiirto olisi siis turvallisinta tehdä taudin varhaisemmassa vaiheessa, jolloin myös tautimassa on usein vielä pieni ja resistenttejä tautisoluja on vähän. Toimenpiteeseen liittyvä kuolleisuus on kuitenkin niin suuri, että allogeeninen luuytimensiirto katsotaan tavallisesti liian vaaralliseksi alkuvaiheen tautia sairastaville KLL-potilaille, jotka tavanomaisesti hoidettuina saattavat elää kymmenen vuotta tai enemmänkin. Onnistuessaan allogeeninen siirto tarjoaa kuitenkin hyvän mahdollisuuden pysyvään paranemiseen, mikä todennäköisesti perustuu paitsi intensiivihoitoon myös immunologiseen»graft versus leukemia» -vaikutukseen. Allogeenista siirtoa pitäisi harkita jokaiselle nuorelle potilaalle, jolla on aggressiivinen tauti ja viitteitä huonosta ennusteesta (Rozman ja Montserrat 1995). Autologinen luuytimen ja erityisesti veren kantasolujen siirto on huomattavasti allogeenista siirtoa turvallisempi, joskin kokemuksia autologisista siirroista KLL:ssä on vielä vähän. Nykyisin tautimassan tehokas vähentäminen uusilla nukleosidianalogeilla luo mahdollisuudet varsin puhtaiden autologisten siirteiden keruuseen (Itälä ym. 1997). Kansainvälisistä rekistereistä on raportoitu 29 KLL-potilaille tehtyä autologista siirtoa. Näistä 18 siirtoa tehtiin luuytimellä, yhdeksän veren kantasoluilla ja kaksi molemmilla (Michallet ym. 1996). Kahdentoista kuukauden kuluttua siirrosta 79 % potilaista oli elossa. Täydellisen hoitovasteen saavutti 83 %. Kaikkia potilaita oli hoidettu solunsalpaajilla ennen siirtoa, ja suurin osa (77 %) oli remissiossa siirtoa tehtäessä. Seuranta-aika on kuitenkin toistaiseksi ollut liian lyhyt sen arvioimiseksi, lisääkö autologinen kantasolujen siirto KLL-potilaiden elinaikaa tai voidaanko sillä joissakin tapauksissa jopa parantaa tauti pysyvästi. Pysyvää paranemista tavoiteltaessa autologinen siirto olisi luultavasti parasta tehdä erityisesti nuorille potilaille jo taudin varhaisvaiheessa, mahdollisesti jopa jo diagnoosivaiheessa. Tällaiseen hoidon ajoitukseen ei kuitenkaan missään keskuksessa ole tiettävästi vielä päädytty. Tukihoidot KLL:n tyypillisiä piirteitä on lisääntynyt alttius sairastua bakteeri-infektioihin. KLL:ään liittyvän immuunivajavuuden tärkeimpänä syynä pidetään sekundaarista hypogammaglobulinemiaa, joka on tavallinen löydös näillä potilailla (Itälä ym. 1992). Tunnetussa kaksoissokkotutkimuksessa 84 KLLpotilasta satunnaistettiin saamaan suonensisäistä immunoglobuliinikorvaushoitoa 0.4 g/kg tai lumelääkettä kolmen viikon välein (Cooperative Group for the Study of Immunoglobulin in CLL 1988). Immunoglobuliiniryhmässä keskivaikeat bakteeri-infektiot vähenivät 50 %, mutta vaikeiden ja toisaalta lievien bakteeri-infektioiden ilmaantumisessa ei ollut eroa. Immunoglobuliinikorvaushoito on pitkäkestoinen ja kallis, mutta sitä kannattaa harkita niille vahvasti infektiokierteisille potilaille, joiden seeumin IgG-pitoisuudet ovat hyvin pienet, alle 4 g/l (Itälä ym. 1992). 1020 M. Itälä

Tavoitteena on pitää seerumin IgG-pitoisuus arvossa 6 g/l (Griffiths ym. 1989). KLL-potilaiden immuunivaste rokotteisiin on usein huono, joskin sitä on tutkittu varsin vähän (Molica 1994). Pneumokokkipolysakkaridirokote saattaa olla hyödyllinen. Eläviä rokotteita ei kuitenkaan pidä antaa KLL-potilaille kuten ei muillekaan immuunivajavuuspotilaille. Profylaktisen antibioottihoidon tehokkuus ja käyttökelpoisuus näillä potilailla on myös selvittämättä. Granulosyyttikasvutekijähoidosta saattaa olla hyötyä solunsalpaajien yhteydessä, koska erityisesti edennyttä tautia ja voimakasta solunsalpaajahoitoa saavien KLL-potilaiden kuolleisuus neutropeenisiin infektioihin on suuri (Itälä ja Remes 1996). Myös vakavan neutropeenisen infektion hoidossa granulosyyttikasvutekijästä voi olla apua. Lopuksi KLL:ssä standardihoitona käytetyn klorambusiili- ja kortikosteroidilääkityksen rinnalle on tullut tehokkaita uusia hoitoja: uudet nukleosidianalogit fludarabiini ja kladribiini sekä hematopoieettisten kantasolujen turvin toteutettavat intensiivihoidot. Näillä uusilla hoidoilla saavutetaan enemmän ja laadullisesti parempia hoitovasteita. Kuitenkin vasta muutaman vuoden kuluttua nähdään, johtaako paremman hoitovasteen saavuttaminen elinajan pidentymiseen. Nuoret, aggressiivista KLL:ää sairastavat potilaat tarvitsevat aiempaa tehokkaampaa hoitoa ennusteensa parantamiseksi, ja jokainen alle 60 65-vuotias uusi KLL-potilas tulisikin lähettää jo diagnoosivaiheessa hematologisia erikoishoitoja antavaan hoitoyksikköön suunnitelman laatimista varten. Kirjallisuutta Bergmann L, Fenchel K, Jahn B, ym.: Immunosuppressive effects and clinical response of fludarabine in refractory chronic lymphocytic leukemia. Ann Oncol 4: 371 375, 1993 Binet J L, Auquier A, Dighiero G, ym.: A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 48: 198 206, 1981 Catovsky D, Matutes E, Emmett E, ym.: Fludarabine monophosphate for the treatment of refractory chronic lymphocytic leukaemia (CLL), prolymphocytic leukaemia (PLL) and low/ intermediate grade lymphoma. Kirjassa: Abstracts of the 24th Meeting of the International Society of Haematology, s.14. Blackwell Scientific Publications, London 1992 Christiansen I, Gidlöf C, Wallgren A C, ym.: Serum levels of soluble intercellular adhesion molecule 1 are increased in chronic B-lymphocytic leukemia and correlate with clinical stage and prognostic markers. Blood 84: 3010 3016, 1994 Cooperative Group for the Study of Immunoglobulin in Chronic Lymphocytic Leukemia: Intravenous immunoglobulin for the prevention of infection in chronic lymphocytic leukemia. A randomized, controlled clinical trial. N Engl J Med 319: 902 907, 1988 Dameshek W: Chronic lymphocytic leukemia an accumulative disease of immunologically incompetent lymphocytes. Blood 29: 566 584, 1967 Delannoy A, Martiat P, Gala J L, ym.: 2-Chlorodeoxyadenosine (CdA) for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia (CLL). Leukemia 9: 1130 1135, 1995 The French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia: Effectiveness of»chop» regimen in advanced untreated chronic lymphocytic leukemia. Lancet 1: 1346 1349, 1986 The French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia: Effects of chlorambucil and therapeutic decision in initial forms of chronic lymphocytic leukemia (stage A): results of a randomized clinical trial on 612 patients. Blood 75: 1414 1421, 1990 The French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia: Is the CHOP regimen a good treatment for advanced CLL? Results from two randomized trials. Leuk Lymphoma 13: 449 456, 1994 The French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia: Multicentre prospective randomised trial of fludarabine versus cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (CAP) for treatment of advanced-stage chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 347: 1432 1438, 1996 Grever M R, Kopecky K J, Coltman C A, ym.: Fludarabine monophosphate: a potentially useful agent in chronic lymphocytic leukemia. Nouv Rev Fr Hematol 30: 457 459, 1988 Griffiths H, Brennan V, Lea J, ym.: Crossover study of immunoglobulin replacement therapy in patients with low-grade B-cell tumors. Blood 73: 366 368, 1989 Han T, Ozer H, Sadamori N, ym.: Prognostic importance of cytogenetic abnormalities in patients with chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 310: 288 292, 1984 Hansen M M, Andersen E, Christensen B E, ym.: CHOP versus prednisolone + chlorambucil in chronic lymphocytic leukemia (CLL): preliminary results of a randomized multicenter study. Nouv Rev Fr Hematol 30: 433 436, 1988 Hiddeman W, Rottmann R, Wörmann B, ym.: Treatment of advanced chronic lymphocytic leukemia by fludarabine. Ann Hematol 63: 1 4, 1991 Itälä M, Helenius H, Nikoskelainen J, Remes K: Infections and serum IgG levels in patients with chronic lymphocytic leukemia. Eur J Haematol 48: 266 270, 1992 Itälä M, Remes K: The COP regimen is not a feasible treatment for advanced, refractory chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 23: 137 141, 1996 Itälä M, Pelliniemi T-T, Rajaniemi A, Remes K: Autologous blood cell transplantation in B-CLL: response to chemotherapy prior to mobilization predicts the stem cell yield. Bone Marrow Transplant 19: 647 651, 1997 Jaksic B, Brugiatelli M, Krc I, ym.: Comparison of high-dose chlorambucil versus Binet s modified CHOP regimen in B-cell chronic lymphocytic leukemia in advanced phase: results of an international multicentric randomized trial (abstrakti). Blood 86 [Suppl 1]: 607a, 1995 Juliusson G, Oscier D G, Fitchett M, ym.: Prognostic subgroups in B-cell chronic lymphocytic leukemia defined by specific chromosomal abnormalities. N Engl J Med 323: 720 724, 1990. Juliusson G, Elmhorn-Rosenborg A, Liliemark J: Response to 2- Kroonisen lymfaattisen leukemian nykyhoito 1021

chlorodeoxyadenosine in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia resistant to fludarabine. N Engl J Med 327: 1056 1061, 1992 Juliusson G, Christianssen I, Hansen M M, ym.: Oral cladribine as primary therapy for patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 14: 2160 2166, 1996 Keating M J, Kantarjian H, Talpaz M, ym.: Fludarabine: a new agent with major activity against chronic lymphocytic leukemia. Blood 74: 19 25, 1989 Keating M J, O Brien S, Kantarjian H, ym.: Long-term follow-up of patients with chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabine as a single agent. Blood 81: 2878 2884, 1993 Keating M J, Lerner S, Kantarjian H, ym.: The serum ß2-microglobulin (ß2M is more powerful than stage in predicting response and survival in chronic lymphocytic leukemia (CLL) (abstrakti). Blood 86 [Suppl 1]: 606a, 1995 Kimby E, Mellstedt H: Chlorambucil/prednisone versus CHOP in symptomatic chronic lymphocytic leukemias of B-cell type: preliminary results of a randomized multicenter study. Leuk Lymphoma 5 [Suppl]: 93 96, 1991 Krusius T: Krooninen lymfaattinen leukemia. Duodecim 105: 1077 1087, 1989 Källander C F R, Simonsson B, Hagberg H, Gronowitz S: Serum deoxythymidine kinase gives prognostic information in chronic lymphocytic leukemia. Cancer 54: 2450 2455, 1984 Liepman M, Votaw M L: The treatment of chronic lymphocytic leukemia with COP chemotherapy. Cancer 41: 1664 1669, 1978 Melo J V, Catovsky D, Gregory W M, Galton D A G: The relationship between chronic lymphocytic leukaemia and prolymphocytic leukaemia. IV. Analysis of survival and prognostic features. Br J Haematol 65: 23 29, 1987 Michallet M, Archimbaud E, Rowlings P A, ym.: HLA-identical sibling bone marrow transplants for chronic lymphocytic leukemia (CLL) (abstrakti). Blood 82 [Suppl 1]: 345a, 1993 Michallet M, Archimbaud E, Rowlings P A, ym.: Hematopoietic stem cell transplant for chronic lymphocytic leukemia (abstrakti). Bone Marrow Transplant 17 [Suppl 1]: S3, 1996 Molica S, Alberti A: Prognostic value of the lymphocyte doubling time in chronic lymphocytic leukemia. Cancer 60: 2712 2716, 1987 Molica S: Infections in chronic lymphocytic leukemia: risk factors and impact on survival and treatment. Leuk Lymphoma 13: 203 214, 1994 Montserrat E, Alcála A, Parody R, ym.: Treatment of chronic lymphocytic leukemia in advanced stages. A randomized trial comparing chlorambucil plus prednisone versus cyclophosphamide, vincristine, and prednisone. Cancer 56: 2369 2375, 1985 Montserrat E, Sanchez-Bisono J, Viñolas N, Rozman C: Lymphocyte doubling time in chronic lymphocytic leukemia: analysis of its prognostic significance. Br J Haematol 62: 567 575, 1986 O Brien S, Kantarjian H, Beran M, ym.: Results of fludarabine and prednison therapy in 264 patients with chronic lymphocytic leukemia with multivariate analysis-derived prognostic model for response to treatment. Blood 82: 1695 1700, 1993 Pakkala S: Krooniset lymfosytaariset leukemiat. Kirjassa: Veritaudit, s. 286 295. Toim. T Ruutu, A Rajamäki, T Krusius. Kustannus Oy Duodecim, Helsinki 1996 Plunkett W, Gandhi V, Huang P, ym.: Fludarabine: pharmacokinetics, mechanism of action, and rationales for combination therapies. Semin Oncol 20: 2 12, 1993 Polliack A: Chronic lymphocytic leukemia. Kirjassa: Handbook of chemotherapy in clinical oncology, s. 716 726. Toim. E Cvitcovic, J P Droz, J P Armand, S Khoury. Scientific Communication International Ltd, Jersey 1993 Rai K R, Sawitsky A, Cronkite E P: Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 46: 219 234, 1975 Rai K R, Peterson B, Kolitz J, ym.: Fludarabine induces a high complete remission rate in previously untreated patients with active chronic lymphocytic leukemia (CLL). A randomized inter-group study (abstrakti). Blood 88 [Suppl 1]: 141a, 1996 Raphael B, Andersen J W, Silber R, ym.: Comparison of chlorambucil and prednison versus cyclophosphamide, vincristine, and prednisone as initial treatment of chronic lymphocytic leukemia: long-term follow-up of an Eastern Cooperative Oncology Group randomized clinical trial. J Clin Oncol 9: 770 776, 1991 Reinisch W, Willheim M, Hilgarth M, ym.: Soluble CD23 reliably reflects disease activity in B-cell chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 12: 2146 2152, 1994 Rozman C, Montserrat E: Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 333: 1052 1057, 1995 Saven A, Carrera C J, Carson D A, ym.: 2-Chlorodeoxyadenosine treatment of refractory chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 5 [Suppl]: 133 138, 1991 Saven A, Lemon R H, Kosty M, ym.: 2-Chlorodeoxyadenosine (2- CdA) activity in patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia (CLL) (abstrakti). Blood 82 [Suppl 1]: 445a, 1993 Sawitsky A, Rai K R, Glidewell O, ym.: Comparison of daily versus intermittent chlorambucil and prednisone therapy in the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 50: 1049 1059, 1977 Späti B, Child J A, Kerruish S M, Cooper E H: Behaviour of serum ß2-microglobulin and acute phase reactant proteins in chronic lymphocytic leukaemia. Acta Haematol 64: 79 86, 1980 Tallman M S, Hakimian D, Zanzig C, ym.: Cladribine in the treatment of relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 13: 983 988, 1995 Vallespí T, Montserrat E, Sanz M A: Chronic lymphocytic leukaemia: prognostic value of lymphocyte morphological subtypes. A multivariate survival analysis in 146 patients. Br J Haematol 77: 478 485, 1991 MAIJA ITÄLÄ, LL (väit), erikoislääkäri TYKS:n sisätautien klinikka Kiinamyllynkatu 4 8, 20520 Turku Jätetty toimitukselle 31. 1. 1997 Hyväksytty julkaistavaksi 17. 4. 1997 1022