Näin hoidan -kirjoituskilpailu Visa Honkanen ja Pekka Lahdenne Tehostuneen lääkehoidon ansiosta lastenreuman ennuste on huomattavasti parantunut. Nykyisen aktiivisen lääkehoitokäytännön perustana ovat nivelensisäiset glukokortikoidipistokset. Jos nivelpistoshoidolla ja tulehduskipulääkkeillä ei saada tulehdusta hallintaan, aloitetaan pitkävaikutteinen antireumaattinen hoito. Antireumaateista tärkein lääke lastenreuman hoidossa on metotreksaatti, joka on tehokas ja turvallinen pitkäaikaisessakin käytössä. Systeemisiä glukokortikoideja on syytä pyrkiä välttämään pitkäaikaishoidossa hyvästä tehosta huolimatta lapsen kasvulle ja luuston kehitykselle epäedullisten sivuvaikutusten takia. Useamman antireumaattisen lääkkeen yhdistelmistä ei lastenreuman hoidossa ole riittävää näyttöä. Vaikeimpien moniniveltulehdusta sairastavien hoitoon on hiljattain saatu alustavissa tutkimuksissa erinomaisen tehokkaiksi osoittautuneet TNF-modulaattorit. Näyttää ilmeiseltä, että tehostuneen lääkehoidon ja uusien sytokiinimodulaattoreiden ansiosta lastenreumaa voidaan tulevaisuudessa hoitaa yleensä avohoidossa. n lääkehoidossa ollaan jokseenkin yksimielisiä nivelensisäisten kortisonipistosten merkityksestä tulehdusten sammuttajina, mutta pitkävaikutteisten reumalääkkeiden ja yhdistelmähoitojen valinnassa noudatetaan erilaisia enemmän tai vähemmän perusteltuja käytäntöjä. Valinnassa tulisi pyrkiä ottamaan huomiooon tehon ohella myös lääkkeiden pitkäaikaiset sivuvaikutukset ja hoitojen rasittavuus lapselle ja hänen perheelleen. Tässä artikkelissa kuvaamme nykyisen käytäntömme lastenreuman lääkehoidossa. Merkittävän parannuksen lääkehoitoon ovat tuomassa uudet sytokiinimodulaattorit. Kortisonipistokset tulehtuneisiin niveliin Kirjoitus palkittiin 10 000 mk:lla Aikakauskirja Duodecimin Näin hoidan -kirjoituskilpailussa 1999. Nivelonteloon annettavat glukokortikoidiruiskeet ovat lääkehoidon perusta. Moniniveltyyppisessä lastenreumassa paikallishoitoja voidaan antaa useisiin niveliin muutaman kuukauden välein. Triamsinolonipistos polveen sammuttaa tulehduksen keskimäärin kuudeksi ja metyyliprednisoloniruiske kolmeksi kuukaudeksi (Honkanen ym. 1993). Kiteistä triamsinolonia käytetään isoihin ja metyyliprednisolonia yleensä pieniin niveliin. Toistetutkaan pistokset eivät näytä aiheuttavan yleistä kasvun hidastumista eivätkä nivelen kasvuhäiriöitä tai rustovaurioita. Triamsinolonihoito voi aiheuttaa ihonalaiskudoksen paikallista surkastumista, mikäli lääkettä pääsee nivelen ulkopuolelle pistoskanavaa myöten. Nivelensisäiset kalkkiumat ovat harvinaisia ja infektiot huolellista ja steriiliä tekniikkaa käytettäessa äärimmäisen harvinaisia (alle 1/20 000) (Haapasaari, julkaisematon havainto 1999). Tulehduskipulääkitys Heti taudin alussa hoitoon tulee liittää myös tulehduskipulääke. Eniten käytetään naprokseenia, jonka etuna on lääkkeen otto kahdesti vuorokaudessa. Se aiheuttaa suhteellisen vähän suolistoärsytystä, vaikka mahalaukun tähystyksessä on naprokseenia käyttävillä nähty sangen usein limakalvovaurioita (Verronen ym. 1999). Naprokseeni aiheuttaa jopa 10 %:lle potilaista auringonvalolle alttiina oleville alueille pseudoporfyriaa, pseudovesikulaarista ihottumaa, joka voi Duodecim 2000; 116: 839 43 839
jättää iholle pitkiksi ajoiksi pieniä hypopigmentoituneita arpia. Muita lasten hoidossa käyttämiämme tulehduskipulääkkeitä ovat ibuprofeeni, diklofenaakki ja indometasiini. Uusien, osin selektiivisesti syklo-oksigenaasi 2 -entsyymiä salpaavien ja siten vähemmän maha-suolikanavan ärsytystä aiheuttavien lääkkeiden merkitys lastenreuman hoidossa selvinnee lähivuosina. Tulehduskipulääkkeet vähentävät kipua ja turvotusta ja auttavat lasta liikkumaan normaalisti. Koska niillä ei ilmeisesti ole vaikutusta pitkäaikaisennusteeseen, suosittelemme niitä käytettäväksi vain tarpeen mukaan. Tämän käytännön edellytyksenä on kuitenkin vanhempien tieto siitä, että yleisin kivun oire reumaa sairastavalla lapsella on poikkeava liikkumistapa (esim. ontuminen) tai nivelen käyttämättä jättäminen. Pitkävaikutteiset reumalääkkeet Mikäli paikallishoidoilla ja tulehduskipulääkkeillä ei saada riittävää vastetta, tulee potilaalle aloittaa pitkävaikutteinen antireumaattinen lääkitys. Tämän ryhmän lääkkeiden tehoa ja turvallisuutta arvioitaessa on hyväksyttävä se, että lastenreumasta on tehty vain vähän lumekontrolloituja tutkimuksia. on suhteellisen harvinainen sairaus, joten riittävään tilastolliseen voimaan yltävien potilasaineistojen kerääminen vaatii paljon aikaa ja useita tutkimukseen osallistuvia keskuksia. Taudin aaltoileva kulku puolestaan edellyttää pitkää seuranta-aikaa. Käytännössä lastenreuman lääkehoitoa harkittaessa on tukeuduttava 1) aikuisreuman tutkimuksiin, 2) kontrolloimattomiin ja usein satunnaistamattomiin lastenreuman tutkimuksiin sekä 3) kliiniseen kokemukseen. Antireumaattisista lääkkeistä ensisijainen vaihtoehto on metotreksaatti, joka meta-analyysien perusteella on teho-toksisuusprofiililtaan paras (Felson ym. 1992). Sen ei ole todettu aiheuttavan pitkäaikaiskäytössäkään syöpäriskin suurenemista tai elinvaurioita, jos hoidon seuranta toteutetaan asianmukaisesti (Kremer ym. 1994, Bleyer 1998, Lahdenne ym. 1998). Perusannos lastenreuman hoidossa on 10 mg/m 2. Tämänsuuruisilla annoksilla metotreksaatin teho ei ilmeisesti perustu foolihappoantagonismiin ja solunsalpaukseen vaan pikemminkin sytokiini-inhibitioon (Cronstein 1996). Moniniveltulehduksessa voidaan annos tarvittaessa jopa kolminkertaistaa. Tällöin metotreksaattihoito on jo selkeästi immunosuppressiivista ja luultavasti vaikuttaa reumaankin tuolloin myös solunsalpauksen kautta. Tämä on otettava huomioon potilaan seurannassa ja suhtautumisessa infektioihin. Leflunomidi on uusi, vasta aikuisreuman hoitoon rekisteröity lääke. Kliiniset tutkimukset lapsilla ovat kuitenkin jo käynnissä. Lääke on dihydrorotaattidehydrogenaasin estäjä. Tätä kautta se estää pyrimidiinin synteesiä. Tulehdussolut näyttävät olevan sille erityisen herkkiä (Fox 1998). Leflunomidin sivuvaikutukset ja teho ovat samanveroiset kuin metotreksaatin (Rozman 1998). Sitä käytettäneen tulevaisuudessa nimenomaan metotreksaatin vaihtoehtona. Mikäli paikallishoidoilla ja tulehduskipulääkkeillä ei saada riittävää vastetta, tulee potilaalle aloittaa pitkävaikutteinen antireumaattinen lääkitys Sulfasalatsiini on lähes yhtä tehokas kuin metotreksaatti ja saattaa olla hyvä vaihtoehto erityisesti entesoartriittia sairastavilla (van Rossum ym. 1998, Weinblatt ym. 1999). Sillä on kuitenkin enemmän sivuvaikutuksia kuin metotreksaatilla (Felson ym. 1992). Syklosporiinia on lastenreumassa käytetty lähinnä yhdessä metotreksaatin kanssa. Mikäli annos ei ylitä määrää 5 mg/kg/vrk ja sitä pienennetään munuaisten toiminnan huonontuessa, ei vaikeita pitkäaikaisia sivuvaikutuksia yleensä esiinny (Chaudhuri ym. 1997). Atsatiopriini on tehottomampi kuin metotreksaatti (Savolainen ym. 1997) ja voi tiopuriinimetyylitransferaasivajeisilla aiheuttaa syvän ja pitkän neutropenian (Kerstens ym. 1995). Lihakseen pistetty kulta on joskus tehokas reumatekijäpositiivisessa moniniveltulehduksessa (Graudal ym. 1994). Hydroksiklorokiini on heikkotehoinen mutta hyvin vähän haittavaikutuksia aiheuttava lääke, joten se selviää hyvin 840 V. Honkanen ja P. Lahdenne
teho-toksisuusvertailuissa (Felson ym. 1992). Sitä voidaan käyttää paikallishoitojen tukena lievässä taudissa tai yhdessä metotreksaatin kanssa (Clegg ym. 1997). Systeemiset glukokortikoidit ovat erittäin tehokkaita reumalääkkeitä. Pitkäaikaiskäyttö vaikuttaa kuitenkin vääjäämättä epäsuotuisasti luustoon ja kasvuun. Niitä tulisi mahdollisuuksien mukaan käyttää vain lyhyitä aikoja tilanteissa, joissa potilaan liikuntakyky on uhanalainen tai kivut ovat kovat. Annos on tuolloin 0.3 1.0 mg/kg/vrk prednisolonia. Heti oireiden lievittyessä pyritään lääkkeestä eroon tai ainakin vuoropäiväiseen käyttöön. Yleisoireisen reuman hoito poikkeaa olennaisesti edellä esitetystä. Mikään pitkävaikutteisista reumalääkkeistä ei tehoa hyvin yleisoireisiin. Ainoa tehokas lääke onkin systeeminen glukokortikoidi, jota joudutaan käyttämään jopa 2 mg/kg/vrk jaettuna useaan annokseen. Sekä aikuis- että lastenreumassa on käytetty runsaasti erilaisia yhdistelmähoitoja, jolloin annetaan samanaikaisesti useaa eri pitkävaikutteista reumalääkettä. Useimmissa tutkimuksissa ei yhdistelmistä ole todettu olevan vastaavaa hyötyä (Felson ym. 1994, Haagsma ym. 1997, Dougados ym. 1999). Laajassa suomalaisessa tutkimuksessa taudin radiologisten muutosten eteneminen oli hitaampaa yhdistelmähoitoja saaneilla aikuisreumaatikoilla verrattuna vain yhtä lääkettä saaneisiin (Möttönen ym. 1999). Toisaalta yhdistelmälääkitystä saaneilla hoitoon kuului myös aina systeeminen glukokortikoidi, kun taas vertailuryhmä sai sitä vain lääkärin harkinnan mukaan. Itse suhtaudumme pidättyvästi lastenreuman yhdistelmähoitoihin. Tuumorinekroositekijämodulaattorit Mikäli suuriannoksisesta metotreksaattilääkityksestä, paikallishoidoista, tulehduskipulääkkeistä ja fysioterapiasta huolimatta potilas tarvitsee jatkuvasti systeemistä glukokortikoidia kipujen ja liikkumisongelmien takia tai tauti on erosiivinen ja potilasta uhkaa pysyvä invaliditeetti tai hankalat sivuvaikutukset estävät edellä mainittujen lääkkeiden käytön, on harkittava tuumorinekroositekijä- eli TNF-modulaattoreiden käyttöä. Nämä ovat kokonaan uuden tyyppisiä, vastikään markkinoille tulleita lääkeaineita, joiden teho perustuu reumaattisessa tulehduksessa keskeisen sytokiinin TNF:n vaikutuksen estoon. Toinen näistä lääkkeistä on TNF-reseptorin p75- proteiinin ja ihmisen immunoglobuliinin Fc-osan yhdistelmä (TNFR:Fc). Se on osoittautunut erittäin tehokkaaksi muille hoidoille resistenttien ta- Taulukko 1. n lääkehoito. Oligoartriittityyppinen tauti Glukokortikoidipistos niveleen ja tulehduskipulääke Jos hyvä vaste, seuraa Jos hyvä primaarivaste mutta remissio lyhyt (alle 3 kk) tai epätyydyttävä vaste, uusi glukokortikoidipistos niveleen ja aloita hydroksiklorokiinin käyttö Oligoartriittityyppinen mutta erosiivinen tauti tai polyartriitti Aloita pieniannoksinen metotreksaattihoito (10 mg/m 2 ) ja jatka kortisonipistoksia niveliin Metotreksaatin yhteydessä aloita foolihapposubstituutio (1 mg/vrk) Jos epätyydyttävä vaste polyartriitissa, lisää metotreksaatti-annosta ad 25 30 mg/m 2 Käytä akuuteissa pahenemisvaiheissa lyhyitä systeemisiä glukokortikoidihoitoja Jos edelleen epätyydyttävä vaste, lisää pieniannoksinen glukokortikoidi sekä myös kalsium ja D-vitamiini ja harkitse syklosporiinin lisäämistä metotreksaatin rinnalle Harkitse metotreksaatin vaihtoehtona 1) sulfasalatsiinia erityisesti entesoartriittia sairastaville ja 2) natrium-aurotiomalaattia reumatekijäpositiivista polyartriittia sairastaville Jos polyartriitti on useita niveliä tuhoava tai potilas pysyy liikuntakykyisenä vain päivittäisellä glukokortikoidilla, harkitse TNF-modulaattoria Jos TNF-modulaattori tehoaa, pura nopeasti muuta lääkitystä mutta jätä pieniannoksinen metotreksaatti Jos TNF-modulaattori ei tehoa kuudessa kuukaudessa, lopeta sen käyttö 841
pausten hoidossa sekä aikuisilla että lapsilla (Moreland ym. 1997 ja 1999, Lovell 1999). Lääke on säilyttänyt tehonsa yli vuodenkin kestävässä käytössä, eikä vakavia sivuvaikutuksia ole esiintynyt. Haittapuolena on anto ihonalaisina pistoksina kahdesti viikossa. Toinen reuman hoitoon kokeiltu TNF-modulaattori on suora TNF-vasta-aine. Epitooppiin tarttuva osa on peräisin hiirestä ja vasta-aineen runko ihmisestä. TNF-vasta-ainetta (infliksimabi) annetaan laskimoinfuusioina neljän tai kahdeksan viikon välein. Sitä ei ole vielä rekisteröity maassamme aikuisreuman hoitoon, ja kokemukset lastenreumassa ovat vähäiset. Aikuisreumassa TNF-vasta-aineen teho on samanveroinen kuin TNFR:Fc:n (Elliott ym. 1994, Maini ym. 1998). Alustavat omat kokemuksemme lastenreuman hoidossa näyttävät samanlaisilta. TNF-modulaattorit ovat kohtalaisen kalliita lääkkeitä, eikä niiden pitkäaikaiskäytön mahdollisista sivuvaikutuksista ole tarpeeksi tietoa. Niiden käyttö vaikeimmissakin taudin muodoissa on eettisesti perusteltua vain, jos vastetta seurataan perusteellisesti ja tarkasti ja lääkitys lopetetaan, ellei vastetta saada kuudessa kuukaudessa. Tämä tarkoittaa ainakin kaikkien yhteisesti hyväksyttyjen lastenreuman kliinisten, toiminnallisten ja laboratoriovastekriteerien seuraamista (Giannini ym. 1997). Lopuksi n hoitokäytäntömme on koottu taulukkoon 1. Vaikea kysymys on edelleen, kuinka voimaperäistä systeemihoitoa on järkevää antaa tilanteessa, jossa pieniannoksisesta metotreksaatista ja paikallishoidoista huolimatta vain muutamaan niveleen rajoittuva tauti on selvästi erosiivinen ja mahdollisesti nivelen pysyvään vaurioon johtava. Uudet TNF-modulaattorit saattavat mullistaa lastenreuman lääkehoidon lähivuosina. Toistaiseksi näitä lääkkeitä on syytä antaa vaikeaa moniniveltulehdusta sairastaville, jotka eivät hyödy muusta maksimaalisesta antireumaattisesta hoidosta. Lähitulevaisuudessa myös muita sytokiinimodulaattoreita on tulossa markkinoille. Näyttää ilmeiseltä, että tehostuneen lääkehoidon ja uusien sytokiinimodulaattoreiden ansiosta lastenreumaa voidaan hoitaa tulevaisuudessa yleensä avohoidossa. Kirjallisuutta Bleyer W A. Methotrexate induced lymphoma? J Rheumatol 1998;25: 404 7. Chaudhuri K, Torley H, Madhok R. Disease-modifying anti-rheumatic drugs. Cyclosporin. Br J Rheumatol 1997;36:1016 21. Clegg O, Dietz F, Duffy J, ym. Safety and efficacy of hydroxychloroquine as maintenance therapy for rheumatoid arthritis after combination therapy with methotrexate and hydroxychloroquine. J Rheumatol 1997;24:1896 902. Cronstein B N. Molecular therapeutics. Methotrexate and its mechanism of action. Arthritis Rheum 1996;39:1951 60. Dougados M, Combe B, Cantagrel A, ym. Combination therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised, controlled, double blind 52 week trial of sulphasalazine and methotrexate compared with the single components. Ann Rheum Dis 1999;58:220 5. Elliott M J, Maini R N, Feldmann M, ym. Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (ca2) versus placebo in rheumatoid arthritis. Lancet 1994;344:1105 10. Felson D T, Anderson J J, Meenan R F. Use of short-term efficacy/toxicity tradeoffs to select second-line drugs in rheumatoid arthritis. A meta-analysis of published trials. Arthritis Rheum 1992;35:1117 25. Felson D T, Anderson J J, Meenan R F. The efficacy and toxicity of combination therapy in rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Arthritis Rheum 1994;37:487 91. Fox R I. Mechanism of action of leflunomide in rheumatoid arthritis. J Rheumatol Suppl 1998;53:20 6. Giannini E H, Ruperto N, Ravelli A, Lovell D J, Felson D T, Martini A. Preliminary definition of improvement in juvenile arthritis. Arthritis Rheum 1997;40:1202 9. Graudal H K, Graudal N, Jurik A G. On the course of seropositive rheumatoid arthritis during and after long-term gold therapy. Scand J Rheumatol 1994;23:223 30. Haagsma C J, Van Riel P L C M, De Jong A J L, ym. Combination of sulphasalazine and methotrexate versus the single components in early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled, doubleblind, 52 week clinical trial. Br J Rheumatol 1997;36:1082 8. Honkanen V E A, Rautonen J K, Pelkonen P M. Intra-articular glucocorticoids in early juvenile chronic arthritis. Acta Pædiatr 1993;82: 1072 4. Kerstens P J, Stolk J N, De Abreau R A, ym. Azathioprine-related bonemarrow toxicity and low activities of purine enzymes in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;38:142 5. Kremer J M, Alarcon G S, Lightfoot R W Jr, ym. Methotrexate for rheumatoid arthritis. Suggested guidelines for monitoring liver toxicity. American College of Rheumatology. Arthritis Rheum 1994;37:316 28. Lahdenne P, Rapola J, Ylijoki H, Haapasaari J. Hepatotoxicity in patients with juvenile rheumatoid arthritis receiving long-term methotrexate therapy. 1998. Park City IV meeting. Pediatric Rheumatology into the next century. Lovell D. Novel therapies: anti-cytokine therapy. Ann Rheum Dis 1999, EULAR 99, A104. Maini R N, Breedveld F C, Kalden J R, ym. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998;41:1552 63. Moreland R W, Baumgartner S W, Schiff M H, ym. Treatment of rheumatoid arthritis with recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-fc fusion protein. N Engl J Med 1997;337:141 7. Moreland L W, Schiff M H, Baumgartner S W, ym. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;130:478 86. Möttönen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M, ym. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. Lancet 1999;353:1568 74. 842 V. Honkanen ja P. Lahdenne
Rozman B. Clinical experience with leflunomide in rheumatoid arthritis. J Rheumatol Suppl 1998;53:27 32. Savolainen H A, Kautiainen H, Isomäki H, Aho K, Verronen P. Azathioprine in patients with juvenile chronic arthritis: a longterm followup study. J Rheumatol 1997;24:2444 50. Van Rossum M A J, Fiselier T W J, Franssen M J A M, ym. Sulfasalazine in the treatment of juvenile chronic arthritis. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Arthritis Rheum 1998;41:808 16. Verronen P, Ruuska T, Ashorn M, Karikoski R. Gastroscopy findings in JCA patients on NSAID and DMARD therapy. Ann Rheum Dis 1999, EULAR 99, A1383. Weinblatt M E, Reda D, Henderson W, ym. Sulfasalazine treatment for RA: a metaanalysis of 15 randomized trials. J Rheumatol 1999;26: 2123 36. VISA HONKANEN, LKT, erikoislääkäri PEKKA LAHDENNE, LKT, apulaisopettaja, erikoislääkäri Helsingin yliopisto, lasten ja nuorten klinikka ja HYKS:n lasten ja nuorten sairaala PL 281, 00029 HYKS 843