KATSAUS tieteessä Pekka Laine psykiatrian erikoislääkäri, kliininen opettaja, apulaisylilääkäri Oulun yliopisto, OYS, psykiatrian klinikka pekka.laine@oulu.fi Esa R. Korpi farmakologian professori Helsingin yliopisto, Biolääketieteen laitos, Farmakologia Kannabis tulee kaapista Kannabista pidetään yhä vaarallisen huumausaineen perikuvana. Porttiteorian mukaan se on ovi laittomien huumeiden maailmaan, jossa väistämätön lopputulos on heroiinikuolema. Kannabiksen lääkkeelliset käyttömuodot ovat olleet olemattomia verrattuna muihin perushuumeisiin, opioideihin, amfetamiineihin ja kokaiiniin. Koska kannabiksella on ollut pelkän huumeen status, tutkimus sen lääkekäytöstä on ollut vähäistä. Uusi kotimainen tutkimus on näyttänyt kannabiksen levittäytyneen laajalti viihdekäyttöaineeksi myös Suomeen. Se on täällä ja kasvaa tuhansissa vaatekaapeissa lampun alla. Vertaisarvioitu VV Kannabis on vahvasti tunteilla ladattu aihe, joka jakaa mielipiteet aineen käytön puolesta ja vastaan (1). Kahtiajako on ymmärrettävää, ja molempien mielipiteiden kannattajat perustelevat äänekkäästi omaa näkemystään. Lukija voi löytää artikkelista sekä omaa kantaansa tukevaa että vastakkaistakin näyttöä. Käytön puolustajat eivät näe samalla tavalla aineen haittoja kuin vastustajat. Toisaalta käytön puolustajat ovat joutuneet olemaan tutkimusnäytön tulkinnan suhteen altavastaajan asemassa jo 50 vuotta. Vastustajien kiihkeimmät rivistöt taas koostuvat pääasiassa entisistä huumeongelmaisista tai päihteidenkäyttäjien omaisista, joille on edullista nähdä ongelmat vain aineessa, ei itsessä tai läheisessä. Tieteellinen näkökulmakin on helposti värittynyt tarkoitushakuiseksi. Tämän vuoksi on vaikea antaa kiistattomia ohjeita siitä, miten käytännön lääkärin tulisi suhtautua kannabikseen. Jo vuonna 1984 julkaistussa kirjassa (2) valotettiin ristiriitaa ja vaadittiin neutraalia keskustelua aiheesta kuten uudemmassakin kirjoittelussa (3). Arvostettujen kansainvälisten lehtien laajoissa katsauksissa ja teemanumeroissa on esitetty näkemys, jonka mukaan kannabiksesta on vähemmän haittaa kuin alkoholista tai tupakasta (4,5). Tutkimuksissa todettujen haittojen jäätyä vähäisiksi on korostettu porttiteoriaa, jossa kannabis on tie koviin huumeisiin. Kannabiksen yleisyys yleisimpänä laittomana huumeena toki tukee tätä käsitystä, mutta toisaalta käytön siirtymistä kaikkien aineiden välillä tapahtuu koko ajan ilman kannabistakin. Ei voi olla porttia, ellei ole aitoja. Kannabiksen käytön historiaa Lääkeyrttinä kannabista on käytetty tuhansia vuosia. Vanhin tunnettu kätköpaikka löytyi vastikään Kiinasta 2700 vuotta vanhasta samaanin haudasta (6). Kuituhampun historia on pitkä ja kietoutuu köysinä koko purjelaivojen valtakauteen ja brittiläiseen imperiumiin. Vallattuaan Egyptin Napoleon Bonaparte laati vuonna 1800 kannabiksen käytön kieltävän säädöksen, jonka mukaan kasvin lehtien polttajat menettävät järkensä, väkivaltaisuus sekoittaa heidän päänsä ja he heittäytyvät kaikenlaisiin kohtuuttomuuksiin (7). Vuonna 1925 egyptiläiset ehdottivat kannabiksen kansainvälistä kieltämistä Kansainliiton oopiumikonferenssissa. Perusteena oli, että kannabis on vähintään yhtä haitallinen kuin oopiumi. Kokouksessa todettiin kannabiksen aiheuttavan mm. mielisairautta, voimakasta riippuvuutta ja jopa murhia sekä kannibalismia. Lisäksi todettiin, että aine on erityisen vaarallista ja että siihen ei tunneta vastamyrkkyä. Konferenssin englantilaiset osallistujat vastustivat kieltoa perusteenaan laaja selvitys (Indian Hemp Drugs Commission Report 1894), jossa kannabiksen päihdekäytöstä ei ollut todettu mitään haittaa (8). Englantilaiset harjoittivat tuolloin Intiassa laajaa hamppumattojen ja -köysien kauppaa. Argumentit kannabiksesta mielenvikaisuuden ja kuoleman aiheuttajana jatkoivat eloaan 1930-luvulla Yhdysvalloissa, missä kannabis liittyi meksikolaissiirtolaisten tapoihin ja oli sitä kautta pelättävää ja kiellettävää. Lääkekäyttö Lääkekannabiksen käyttö Marihuanaa käytetään Yhdysvalloissa lääkkeenä 350 000 potilaalle. Suomessa kannabiksen lääkkeellinen käyttö on kymmenen viime vuoden ajan ollut parinkymmenen erityisluvan varassa. Vuonna 2011 lupia annettiin yli 40. 417
KATSAUS Kirjallisuutta 1 Hakkarainen P, Perälä J, Metso L. Kukkaa pukkaa kannabiksen kotikasvatus Suomessa. Yhteiskuntapolitiikka 2011;76:148 68. 2 Christie N, Bruun K. Hyvä vihollinen: Huumausainepolitiikka Pohjolassa. Espoo: Weilin + Göös 1984. 3 Puusniekka R, Soikkeli M. http:// www.hs.fi/paakirjoitus/artikkeli/ka nnabiksesta+on+voitava+puhua+as iallisesti/1135260883680 4 Hall W, Solowij N. Adverse effects of cannabis. Lancet 1998;352: 1611 6. 5 Kannabis-teemanumero. Useita artikkeleita. Br J Psychiatry 2001;178:101 28. 6 Russo EB, Jiang HE, Xiao L ym. Phytochemical and genetic analyses of ancient cannabis from Central Asia. J Exp Bot 2008;59:4171 82. 7 Romanov R. Hasis on vaarallinen huume. Suom Lääkäril 2003;58:1463 5. 8 Kendell R. Cannabis condemned: the proscription of Indian hemp. Addiction 2003;98:143 151. 9 Heinälä P. Kannabis ja sen terveysvaikutukset. Duodecim 1998;114:2115 2120. 10 Savolainen MJ, Huusko T, Keränen AM ym. Endokannabinoidit monivaikutteinen välittäjäainejärjestelmä mielihyvän ja syömiskäyttäytymisen säätelyssä. Duodecim 2004;120:1457 65. 11 Gaoni Y, Mechoulam R. Isolation, structure, and partial synthesis of an active constituent of hashish. Am Chem Soc 1964;86:1646 7. 12 Izzo A, Borrelli F, Capasso R ym. Non-psychotropic plant cannabinoids: new therapeutic opportunities from an ancient herb. Trends Pharmacol Sci 2009;30:515 27. 13 Koob G, Le Moal M. Neurobiology of Addiction. Elsevier 2006. 14 Vuori E, Ojanperä I, Nokua J, Ojansivu RL. Oikeuskemiallisesti todetut myrkytyskuolemat Suomessa vuosina 2005 2007. Suom Lääkäril 2009;64:3187 3195. 15 Gable R. Comparison of acute lethal toxicity of commonly abused psychoactive substances. Addiction 2004;99:686 96. 16 Nutt D, King L, Phillips L. Drug harms in the UK: a multicriteria decision analysis. Lancet 2010;376:1558 65. 17 Vardakou I, Pistos C, Spiliopoulou C. Spice drugs as a new trend: mode of action, identification and legislation. Toxicol Lett 2010;197(3):157 62. 18 Devane W, Breuer A, Sheskin T ym. A novel probe for the cannabinoid receptor. J Med Chem 1992;35:2065 9. 29 Govaerts S, Hermans E, Lambert D. Comparison of cannabinoid ligands affinities and efficacies in murine tissues and in transfected cells expressing human recombinant cannabinoid receptors. Eur J Pharm Sci 2004;23:233 43. 20 Devane WA, Hanus L, Breuer A ym. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science 1992;258:1946 9. Kunnolla tutkittuja lääkeindikaatioita on muutamia, ja niissäkin kannabis on teholtaan korkeintaan muiden lääkkeiden tasoa. Muihin lääkkeisiin verrattuna kannabiksen ainoa ylivertainen ominaisuus on ruokahalua parantava vaikutus, mikä pidentää kakektisten syöpä- ja AIDS-potilaiden elämää sairauden terminaalivaiheessa. Lääkekannabiksen käyttöön on mahdollista saada erityislupa erikoislääkärin perustellulla lausunnolla, jos muut vaihtoehdot on kokeiltu. Synteettisiä kannabinoleja on käytössä usealla kauppanimellä, ja niitä on erityisluvalla saatavissa kannabista helpommin Suomessakin (Erkki Palva, suullinen tiedonanto). Osa lääkekannabiksesta kiinnostuneista on epätoivoisia potilaita, jotka etsivät vielä yhtä mahdollisuutta lievittää kroonisia kipujaan tai esim. MS-taudin oireita. Osa on kuitenkin selkeästi pitkäaikaiskäyttäjiä, joilla sopiva sairaus voisi olla mahdollisuus laillistaa oma kannabiksen käyttö. Päihdyttävä vaikutus on joka tapauksessa merkittävä haittavaikutus, haluttiin sitä tai ei. Kannabisreseptorit ja synteettiset kannabinolit Kannabinoideja, niiden reseptoreja ja vaikutuksia on kuvattu aikaisemmin (9,10). Tässä kerrataan perusmekanismeja ja keskitytään uusimpiin kannabiksen käytön, riippuvuuden ja haittojen kannalta merkityksellisiin löydöksiin. Kannabiksen pääasiallinen psykoaktiivinen aine Δ 9 -tetrahydrokannabinoli (THC) löydettiin vasta vuonna 1964 (11), mutta pian koossa olikin tiedot jopa yli 500 kannabiksesta eristetystä molekyylistä, joiden joukossa on useita farmakologisesti mielenkiintoisia aineita (12). Poltetusta kannabistuotteesta THC imeytyy nopeasti ja pääsee 10 sekunnissa aivoihin, mutta suun kautta nautittuna THC imeytyy hitaammin ja huonommalla hyötyosuudella (13). Fysiologiset vaikutukset, esim. sykkeen kiihtyminen, kestävät yleensä tunnin, pari, mutta psykofarmakologiset vaikutukset nelisen tuntia. THC metaboloituu maksassa usean CYP450-entsyymin avulla, ja aineen puoliintumisaika on pitkä (20 60 t), useiden aineenvaihduntatuotteiden eliminoituessa vielä hitaammin. THC-karboksyylihappoa (THC-COOH) voidaan todeta virtsassa jopa kuukauden ajan runsaan käytön loputtua. Vaikka nykyiset kannabistuotteet ovat voimakkaampia ja sisältävät enemmän THC:ta kuin aikaisemmin, kannabis harvoin jos kos- kaan ainoana lääkeaineena yliannosteltuna aiheuttaa kuoleman. Tämä näkyy esimerkiksi Suomen oikeuslääketieteellisesti varmistetuissa huumekuolemissa (14), joista yhdessäkään kannabista ei ole katsottu tärkeimmäksi löydökseksi. Marihuanan akuutti tappava vaikutus onkin arvioitu vähäiseksi verrattuna muihin päihteisiin (15), ja kannabiksen käyttöön liittyvät yksilökohtaiset ja muille koituvat haitat on arvioitu vähäisemmiksi kuin tupakan ja varsinkin alkoholin (16). Vuonna 2008 löydettiin erilaisista internetin kautta saatavilla olleista laillisista poltettavista kasvirouheista (smoking blends, Spice) synteettisiä kannabinoidireseptoriagonisteja (esim. JWH-018 eli Jehova, HU-210) (17). Synteettisten kannabinoidien vaikutukset ovat samanlaisia kuin THC:n, mutta ne voivat olla vaikutuksiltaan huomattavasti voimakkaampia kuin kasviperäiset kannabinolit. HU-210 on tehokkain tunnettu täysagonisti, jonka teho on 100 1 000-kertainen verrattuna osittaisagonisti THC:een (18,19). Onkin mahdollista, että kun näitä erittäin tehokkaita synteettisiä agonisteja yliannostellaan, elimistössä aikaansaadaan voimakkaampia vaikutuksia, esim. syvä sedaatio tai vahvoja hallusinaatioita. Elimistön oma kannabinoidijärjestelmä Noin 30 vuotta THC:n jälkeen löytyi ensimmäinen endogeeninen kannabinoidi, arakidonoyylietanoliamidi (anandamidi) (20). Nyt näitä uusia epätavallisia lipidivälittäjäaineita tunnetaan jo useita (tärkeimmät lienevät anandamiini ja 2-arakidonoyyliglyseroli). Ne kaikki syntetisoidaan tarpeen vaatiessa hermosoluissa ja muissa kudoksissa. Hermosoluissa anandamidin synteesi alkaa kalsiumin aktivoiman fosfolipaasin irrottaessa solukalvolta arakidonihappoa, minkä jälkeen muut entsyymit muuttavat arakidonihapon anandamidiksi. Tämä, kuten 2-arakidonoyyliglyserolikin, vapautuu huonosti tunnetulla mekanismilla postsynaptisesta hermosolusta ja diffundoituu ns. retrogradisena välittäjäaineena presynaptisiin kannabinoidireseptoreihin. Keskushermoston tärkein kannabinoidireseptori CB 1 toimii hyvin samalla tavalla kuin useat G-proteiineihin liittyneet reseptorit (opioidireseptorit, α2-adrenoreseptorit ja GABA B- tyypin reseptorit). Ne liittyvät Gi/o-proteiinien välityksellä presynaptisiin Ca 2+ -kanaviin estäen 418
tieteessä 21 Pertwee RG. The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta9-tetrahydrocannabivarin. Br J Pharmacol 2008;153:199 215. 22 Despres JP, Golay A, Sjostrom L. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med 2005;353:2121 34. 23 Van Gaal L, Rissanen A, Scheen A ym. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005;365:1389 97. 24 Christensen R, Kristensen P, Bartels E ym. Efficacy and safety of the weight-loss drug rimonabant: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2007;370:1706 13. 25 O Hare J, Zielinski E, Cheng B ym. Central endocannabinoid signaling regulates hepatic glucose production and systemic lipolysis. Diabetes 2011;60:1055 62. 26 Jeong WI, Osei-Hyiaman D, Park O ym. Paracrine activation of hepatic CB1 receptors by stellate cell-derived endocannabinoids mediates alcoholic fatty liver. Cell Metab 2008;7:227 35. 27 Osei-Hyiaman D, Liu J, Zhou L ym. Hepatic CB1 receptor is required for development of diet-induced steatosis, dyslipidemia, and insulin and leptin resistance in mice. J Clin Invest 2008;118:3160 9. 28 Tam J, Liu J, Mukhopadhyay B ym. Endocannabinoids in liver disease. Hepatology 2011;53:346 55. 29 Wagner F, Anthony J. From first drug use to drug dependence; developmental periods of risk for dependence upon marijuana, cocaine, and alcohol. Neuropsychopharmacology 2002;26:479 88. 30 Maldonado R, Berrendero F, Ozaita A, Robledo P. Neurochemical basis of cannabis addiction. Neuroscience 2011;181:1 17. 31 Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G. Cannabinoid and heroin activation of mesolimbic dopamine transmission by a common mu1 opioid receptor mechanism. Science 1997;276:2048 50. 32 Liu Z, Han J, Jia L ym. Synaptic neurotransmission depression in ventral tegmental dopamine neurons and cannabinoid-associated addictive learning. PLoS One 2010;5:e15634. 33 Heikkinen A, Möykkynen T, Korpi ER. Long-lasting modulation of glutamatergic transmission in VTA dopamine neurons after a single dose of benzodiazepine agonists. Neuropsychopharmacology 2009;34:290 8. 34 Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka R. Drugs of abuse and stress trigger a common synaptic adaptation in dopamine neurons. Neuron 2003;37:577 82. kalsiumin sisäänvirtausta ja siten muiden välittäjäaineiden, kuten glutamaatin ja GABA:n, vapautumista. Kannabinoidireseptorit vaikuttavat useissa hermoverkostoissa, varsinkin hippokampuksessa, basaaliganglioissa ja pikkuaivoissa, lyhytaikaiseen muovautumiseen ja ovat siten mukana mitä erilaisimmissa aivojen toiminnoissa yhtenä säätelijänä (21). Endokannabinoidit ja kannabinoidireseptoriagonistit vaikuttavat myös muutamaan muuhun kohdemolekyyliin (mm. CB 2 -reseptori, GPR55, eräät sensoriset TRP-reseptorikanavat ja hermosolujen lepojännitettä säätelevät TASK K + -kanavat), joita on vaihtelevasti hermostossa ja muissa kudoksissa. Kannabinoidien laajoista vaikutuksista saatiin kokemusta, kun vaikean lihavuuden hoitoon käytettiin CB 1 -antagonistia rimonabanttia. Lääke todettiin laajoissa kliinisissä kokeissa vähintään yhtä tehokkaaksi kuin muutkin lihavuuslääkkeet, ja samalla havaittiin myös sen suotuisat vaikutukset rasva-aineenvaihduntaan (22,23). Kliininen käyttö kompastui kuitenkin pian siihen, että lääke aiheutti liikaa keskushermostovaikutuksia, kuten masennus- ja ahdistusoireita (24). Lääke ehkä sotki elimistön omaa endokannabinoidivälitteistä mielialan säätelyjärjestelmää. On vielä epäselvää, syntyvätkö rimonabantin suotuisat metaboliavaikutukset sentraalisten vai perifeeristen CB 1 -reseptoreiden salpauksen kautta (25), mutta eläinmalleilla on voitu osoittaa, että estämällä CB 1 -reseptorien ilmentyminen selektiivisesti maksasoluissa eläimet eivät liho rasvadieetillä eivätkä kehitä alkoholirasvamaksaa (26,27). Endokannabinoidijärjestelmä toimiikin maksassa ja indusoituu erilaisissa maksaa rasittavissa tilanteissa (28). Valoa saattaa siis olla tunnelin päässä lihavuuden hoidossa CB-reseptoreja salpaamalla, mutta uudet antagonistit on saatava toimimaan etenkin keskushermoston ulkopuolella. Haitat Kannabinoidit huumausaineina Kannabikselle altistuneista noin 9 %:lle kehittyy riippuvuus (vrt. nikotiini 32 %, heroiini 23 %, alkoholi 15 %), eli kannabista käytetään kerralla suurempia määriä ja päivittäin useampia kertoja. Useimmat altistuneet pystyvät kuitenkin pitämään käytön kontrollissa (13,29). Riippuvuuden kehittäneellä ryhmällä ilmenee enemmän terveydellisiä ja sosiaalisia haittoja, eikä käytön lopettaminen ole helppoa. Kannabiksen käyttöön liittyy toleranssin kehittyminen vaikutuksille. Vieroitusoireita ilmenee rajun käytön jälkeen, vaikka kannabinoidit eliminoituvat hitaasti oireita loiventaen. Eläinkokeissa on todettu, että eri eläinlajit annostelevat mielellään itselleen kannabista, kunhan annos on niin pieni, ettei se aiheuta aversiota (30). Kannabinoidit aktivoivat mesolimbista dopamiinirataa ja lisäävät dopamiinin vapautumista accumbens-tumakkeessa (mielihyväkeskus) kuten muutkin huumeet (31). Tarkka mekanismi on selvittämättä, mutta näyttää siltä, että kannabiksen aiheuttama synaptisten glutamaattivasteiden muutos dopamiinineuroneissa (32) ei ole samanlainen kuin useimpien muiden huumeiden ja bentsodiatsepiinien (33,34). µ-opioidireseptorit näyttävät olevan osallisina kannabinoidien palkitsevissa vaikutuksissa (31,35), kun taas suurten annosten aversiiviset vaikutukset estyvät kappa-opioireseptorien salpauksella (36,37). Toisaalta endokannabinoidit säätelevät tehokkaasti dopamiinisolujen aktiivisuutta vaikuttamalla retrogradisesti CB 1 -reseptorien välityksellä sekä glutamaatti- että GABAhermopäätteisiin. Endokannabinoidien onkin havaittu olevan mukana muiden huumeiden mekanismeissa, jotka aiheuttavat riippuvuudelle altistavia dopamiinisolujen toiminnan muutoksia (38). Kannabishäiriöiden hoidosta on vastikään ilmestynyt kotimainen artikkeli (39). Viihdekäytön riskit Robson (40) kuvasi lumipallomenetelmällä (entinen käyttäjä värvätään keräämään tutkimustietoa kaveripiiristään kyselylomakkeella) ihmisryhmän, joka käyttää huumetta (heroiinia, kokaiinia, ekstaasia), muttei hae apua, koska ongelmia ei ole. Myöhemmin on otettu käyttöön termi viihdekäyttö kuvaamaan niitä huumausaineiden käyttäjiä, jotka eivät ajaudu käytön vuoksi vaikeuksiin, erotuksena ongelmakäyttäjistä. Vastaavasti alkoholistien ja suurkuluttajien rinnalla puhutaan kohtuukäyttäjistä. Viihdekäyttäjä on terveydenhuollossa tärkeä tunnistaa, koska hän ei välttämättä tarvitse erityistä päihdehoitoa, ellei kyseessä ole alaikäinen tai henkilö, jonka kohdalla työ, lastensuojelu tai liikenneturvallisuus vaativat ottamaan käyttöön kantaa. Käytön vähentämiseen tai lopettamiseen voidaan ohjata motivoivan haastattelun tai mini-intervention menetelmin (39), ja viihde- 419
KATSAUS 35 Cadoni C, Valentini V, Di Chiara G. Behavioral sensitization to delta 9-tetrahydrocannabinol and crosssensitization with morphine: differential changes in accumbal shell and core dopamine transmission. J Neurochem 2008;106:1586 93. 36 Ghozland S, Matthes H, Simonin F ym. Motivational effects of cannabinoids are mediated by muopioid and kappa-opioid receptors. J Neurosci 2002;22:1146 54. 37 Zimmer A, Valjent E, Konig M ym. Absence of delta-9-tetrahydrocannabinol dysphoric effects in dynorphin-deficient mice. J Neurosci 2001;21:9499 505. 38 Riegel A, Lupica C. Independent presynaptic and postsynaptic mechanisms regulate endocannabinoid signaling at multiple synapses in the ventral tegmental area. J Neurosci 2004;24:11070 8. 39 Tacke U, Seppä K, Winstock A. Kannabiksen käyttäjä perusterveydenhuollossa Miten tutkin, miten hoidan ja milloin kirjoitan lähetteen? Duodecim 2011;127:674 81. 40 Robson P, Bruce M. A comparison of visible and invisible users of amphetamine, cocaine and heroin: two distinct populations? Addiction 1997;92:1729 36. 41 van Winkel R ja Genetic Risk and Outcome of Psychosis (GROUP) Investigators. Family-based analysis of genetic variation underlying psychosis-inducing effects of cannabis: sibling analysis and proband follow-up. Arch Gen Psychiatry 2011;68:148 57. 42 Kuepper R, van Os J, Lieb R ym. Continued cannabis use and risk of incidence and persistence of psychotic symptoms: 10 year follow-up cohort study. BMJ 2011;342:d738. 43 Andréasson S, Allebeck P, Engström A, Rydberg U. Cannabis and schizophrenia. A longitudinal study of Swedish conscripts. Lancet 1987;2:1483 6. 44 Hickman M, Vickerman P, Macleod J ym. If cannabis caused schizophrenia how many cannabis users may need to be prevented in order to prevent one case of schizophrenia? England and Wales calculations. Addiction 2009;104:1856 61. 45 Read J, van Os J, Morrison A, Ross CA. Childhood trauma, psychosis and schizophrenia: a literature review with theoretical and clinical implications. Acta Psychiatr Scand 2005;112:330 50. 46 Lutz B. Cannabioid CB1 receptors an memory function. J Eur Coll Neuropsychopharmacology 2004;Suppl 3:132. 47 Marsicano G, Wotjak CT, Azad SC ym. The endogenous cannabinoid system controls extinction of aversive memories. Nature 2002;418:530 4. 48 Sah P. Newer fear, cannabinoids are here. Nature 2002;418:488 9. 49 Henquet C, Kuepper R. Does cannabidiol protect against the negative effects of THC? Br J Psychiatry 2010;197:259 60. käyttäjää on hyvä seurata siltä varalta, ettei kehity ongelmakäyttöä. Skitsofreniariski Kannabis aiheuttaa tunnetusti psykooseja (41), laukaisee skitsofrenian ennenaikaisesti (42), pahentaa olemassa olevan skitsofrenian oireita ja vaikeuttaa hoitoa, mutta aiheuttaako se skitsofreniaa? Laaja prospektiivinen ruotsalaistutkimus näyttää yhteyden nuoruuden kannabiksen käytön ja aikuisiän skitsofrenian välillä (43). Lukuisia samansuuntaisia tutkimustuloksia on saatu, ja niitä on tulkittu näyttönä kannabiksen skitsofreniaa aiheuttavasta vaikutuksesta. Mutta vaikka korrelaatio olisikin osoitettavissa, syy-yhteyttä tai varsinkaan sen suuntaa on vaikea osoittaa. Australialaistutkimuksessa todettiin laaja väestöpohjainen kannabiksen käytön kasvu, jota ei seurannutkaan skitsofrenian lisääntyminen (4). Vaikkakin tutkimuksessa on metodologisia epäselvyyksiä, lievempänä sama paradoksi on havaittavissa muissakin länsimaissa. On peräti laskettu, että tarvittaisiin 10 000 25 000 kannabiksen viihdekäytöstä raitistettua nuorta, jotta saataisiin yksi skitsofrenia ehkäistyä (44). Paradoksin ratkaisu voi löytyä vaikkapa traumatutkimuksen puolelta. Skitsofreniapotilaiden vaikea traumatisoituminen on erittäin yleistä, jopa niin, että kaksi kolmasosaa skitsofrenioista olisi traumaperäisiä (45). Toisaalta on viitteitä, että endokannabinoidijärjestelmän luonnollisena tehtävänä olisi auttaa keskushermostoa unohtamaan traumaattisia tapahtumia (46). Kun eläin altistetaan traumalle, sen endokannabinoidijärjestelmä aktivoituu, ja tämä estää muistikuvaa tallentumasta. Poistogeeniset hiiret ilman kannabisreseptoria taas eivät rauhoitu trauman jälkeen eivätkä kykene unohtamaan (poisoppiminen, extinction) epämiellyttävää vihjettä, vaikka sitä ei enää seuraakaan trauma (47). Skitsofrenialle alttiiden traumatisoituneiden nuorten korostunut hakeutuminen muistia heikentävän ja ahdistusta helpottavan aineen pariin saattaa siis olla myös epätoivoinen itsehoitoyritys (48). Psykoosiherkille kannabiksen käyttö voi merkitä skitsofrenian puhkeamista aiemmin, se voi merkitä psykoosirelapsia tai että skitsofrenian hoito vaikeutuu kannabiksen lisätessä sekä positiivisia (harhaisuutta) että negatiivisia (syrjään vetäytyminen, toiminnanohjauksen heikkeneminen) oireita. Kannabista jo kokeilleelta nuorelta kannattaisi kysyä sen vaikutusta mielentilaan, koska tiedolla on ennustearvoa. Nuoren muuttuminen vetäytyväksi ja epäluuloiseksi on paljon suurempi psykoosiriski kuin hilpeäksi ja sosiaaliseksi muuttuminen, jolloin skitsofreniariskiä koskeva valistus on helpompi suunnata. Laatuvaihtelut THC:llä on psykooseja provosoiva vaikutus ainakin herkässä päässä (niillä, joilla on pieni katekoliortometyylitransferaasi- eli COMT-entsyymin aktiivisuus). Kannabis sisältää THC:n vastamyrkkyä, antipsykoottista kannabidiolia (49), jota on tutkittu jopa mahdollisena psykoosilääkkeenä vaikutustensa vuoksi (50). Kotiviljelyssä jalostetussa kannabiksessa on todettu suurentuneita THC:n absoluuttisia ja sitä kautta suhteellisia määriä. Vahvan synteettisen kannabinoidireseptoriagonistin (JWH-018) väärinkäyttö on saanut aikaan myrkytystiloja ja sekakäytössä kuolemantapauksia siksikin, koska siltä puuttuu CBD:n suojaava vaikutus. Kannabiksen lääkinnällisessä käytössä voidaan aineiden suhdetta säädellä ja kehittää analogeja, joiden avulla vaikutukset painottuvat potilaan ominaisuuksien mukaisiksi. Kivun hoitoon tarkoitetussa Sativex-suusuihkeessa CBD:n ja THC:n suhde on likipitäen 1:1. Rangaistavuuden merkitys Laillisuus ja rangaistavuus muualla Kannabis luokiteltiin jo vuoden 1961 YK:n huumausaineyleissopimuksessa ryhmään, joka on erittäin haitallinen ja josta eri ole lääkkeellistä hyötyä. Julkisessa keskustelussa vaaditaan ajoittain kannabiksen laillistamista, mutta asia ei suinkaan ole kaksijakoinen laillisuus-laittomuusdilemma. Kysymys on myös siitä, minkälainen lainsäädäntö käyttöä koskee ja miten sen toteutumista valvotaan. Koska kiinnijäämisen riski on äärimmäisen pieni, ei käytön laillistamisella (Australia) tai kieltämisellä (Tsekki) ole ollut merkittävää vaikutusta kannabiksen käyttömääriin. Terveysnäkökulmasta on tärkeää rajoittaa kannabiksen käyttöä, mutta vielä olennaisempaa on pitää nuoret kannabiksen kokeilijat ja käyttäjät erossa kovista huumeista ja niiden käyttäjistä. Yksi toimivaksi osoittautunut keino on erottaa kannabismarkkinat osittaisella sallivuudella kovien huumeiden markkinoista, ku- 420
tieteessä Osa lääkekannabiksen käyttäjistä etsii kivunlievistystä ja osa toivoo sopivasta sairaudesta veruketta laillistaa oma kannabiksen käyttö. 50 Scuderi C, Filippis DD, Iuvone T ym. Cannabidiol in medicine: a review of its therapeutic potential in CNS disorders. Phytother Res 2009;23:597 602. 51 Pedersen W. Cannabis and social welfare assistance: a longitudinal study. Addiction 2011;106:1636 43. 52 Kainulainen H. Huumeiden käyttäjien rikosoikeudellinen kontrolli. Oikeuspoliitisen tutkimuslaitoksen tutkimuksia 245, Helsinki 2009. 53 http://www.emcdda.europa. eu/publications/drug-profiles/ cannabis#prevalence Sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Pekka Laine: Kliininen opettaja (Alko Oy:n rahoitus). Esa R. Korpi: Ei sidonnaisuuksia. ten Hollannissa ja Kööpenhaminan Christianiassa on tapahtunut. Yhdysvaltojen joissakin osavaltioissa ja Kanadassa lääkkeellisen marihuanan käyttö on sallittua. Sveitsi on laillistanut marihuanan myynnin joitain vuosia sitten. Espanja laillisti kannabiksen 1980-luvulla, mutta kielsi sen myöhemmin. Englannissa käyttöön ei puututa. Saksassa kasvatus omaan käyttöön ja alle 30 gramman hallussapito on sallittua. Suomen rangaistuskäytännöt Kannabiksen käytön rangaistavuutta Suomessa säätelee huumausainelain ja asetuksen ohella rikoslain 50:2a huumausaineen käyttörikoksesta. Alle 10 hampputaimen kasvattamisesta vaaditaan sakkoja ja yli kymmenestä vankeutta. Kilo hashista tai 50 kasvia on törkeän huumausainerikoksen raja, josta seuraa yli kahden vuoden vankeusrangaistus. Poliisin toiminnan kannalta on ymmärrettävää tarve päästä suurempien rikosvyyhtien jäljille kannabiksen käyttäjien kautta, mutta toisaalla harmittomiksi itsensä luokittelevat viihdekäyttäjät valittavat ihmisoikeuksiensa puolesta. Suomessa lainsäädännön ja poliisitoiminnan suhde on ollut käänteinen Hollannin malliin verrattuna. Meillä poliisin tapana on ollut pelottelumielessä suhtautua ankarasti varsinkin nuoriin käyttäjiin pidättämällä heidät,tutkimalla kalenterit, kirjeet ja osoitekirjat. Poliisin pidättämäksi joutuminen ennusti erään tutkimuksen mukaan nuorten syrjäytymistä, muttei juurikaan saanut nuoria lopettamaan käyttöä (51). Nykykäytännön mukaan polttelusta kiinni jäänyt siis selviää rikesakoilla, mikä on käytännössä korvannut aiemman syyttämättäjättämiskäytännön (52). Kannabis ja liikenne Kannabis lisää liikenneonnettomuusriskiä heikentämällä muistia ja huomiokykyä ainakin aineen vaikutuksen keston ajaksi. Seerumin THC-pitoisuus korreloi akuuttiin päihtymystilaan, minkä selvittäminen ajokyvyn kannalta on olennaista, kun liikenteessä huumeille on nollatoleranssi. Virtsan huumeseuloissa kannabismetaboliitteja (kuten THC-COOH) näkyy vielä useiden viikkojen kuluttua aineen käytöstä. Rattijuopumustilanteessa poliisi mittaa nykyään jo tarkan THC-pitoisuuden pitkäkestoisten metaboliittien ohella. Poliisin seulonnassa käyttämä sylkitestaus ilmeisesti vähemmän herkkänä ilmaisee myös lähinnä akuuttia päihtymystilaa. Lopuksi Suomessa 40 60 000 ihmistä on kasvattanut hamppua itse (1). Joka viides 25 35-vuotias tuntee jonkun kasvattajan ja joka kolmas ikäluokan miespuolinen on polttanut itse. Suurin osa käytettävästä kannabiksesta siis tulee vaatekaappiviljelmistä. Kannabiksen viihdekäytöstä on tullut nuorelle aikuiselle ikäluokalle itsestäänselvyys. Eri sukupolvien suhtautuminen kannabiksen käyttöön vaihtelee. Pyrkimys huumeettomaan yhteiskuntaan, joka taitaa vieläkin olla Suomen virallinen doktriini, etääntyy kovaa vauhtia todellisuudesta. Toisaalta vastakkaissuuntaista muutosta on havaittavissa. Samalla kun reggaemusiikki jää muodista, on kannabiksen käyttö Länsi-Euroopassa vähentynyt jo vuosien ajan (53). n English summary www.laakarilehti.fi > in english Cannabis comes out of the closet 421
ENGLISH SUMMARY Pekka Laine Clinical Lecturer, Associate Chief Physician University of Oulu, Oulu University Hospital, Department of Psychiatry pekka.laine@oulu.fi Esa R. Korpi Professor of Pharmacology University of Helsinki, Institute of Biomedicine, Pharmacology Cannabis comes out of the closet Cannabis was banned as a typical drug of abuse during the last century. This labelling as an addictive and dangerous substance without any medical use clearly explains its illegal status. More recently, medical research has shown increasing interest in the medical use of natural cannabinoids. This review introduces the neurophysiology of natural cannabinoids and the endocannabinoid system. Novel cannabinoid receptor-active compounds have been developed for medical use. The first of them, rimonabant, was briefly available as a drug for severe obesity, but was withdrawn due to depressive and suicidal adverse effects. This growing interest has been paralleled by increasing acceptability, self-growing in wardrobes and use of cannabis amongst young adults in Finland. Questions relating to legislation and altered general and professional attitudes are discussed. 421a