Tutkimus ECTRIMS 2015 keskittyi etenevän MS-taudin hoitoon Lokakuun alussa Barcelonassa järjestetyssä ECTRIMSkokouksessa kuultiin useita lupaavia tuloksia eri lääketutkimuksista.pääosassa olivat ensimmäiset positiiviset tulokset etenevän sairauden vaiheen hoidossa ja viitteet keskushermostoa korjaavien hoitojen esiinmarssiin. Tällä palstalla kerrotaan MS-tautia ja harvinaisia neurologisia sairauksia koskevista tutkimuksista. MS-tutkimusten osalta palstaa toimittaa LL, neurologian erikoislääkäri Juha Multanen. Tämänvuotinen Barcelonassa järjestetty ECTRIMS-kokous oli järjestyksessään jo 31. Tapahtuma keräsi viime vuosien tapaan yhteen tuhansia MS-potilaita hoitavia neurologeja. Tarjolla oli yli 200 luentoesitystä ja sen ohella yli tuhat erilaista tutkimusraporttia. Barcelonassa luovutettiin myös merkittävä GM- SI-apuraha (Grant for Multiple Sclerosis Innovation), jonka sai Turun yliopistollisessa keskussairaalassa työskentelevä Laura Airas etenevän MS-taudin tutkimukseen. Tämän vuotisen kokouksen pääluennon piti Lontoon University Collegen professori Alan J. Thompson. Hän pohdiskeli esityksessään etenevän MS-taudin problematiikkaa. Tätä sairauden vaihetta potee yli puolet maailman 2,3 miljoonasta MS-tautia sairastavasta ja se sisältää myös suurimmat hoidolliset ja terveystaloustieteelliset haasteet. Silti tälläkin hetkellä käynnissä olevista 142 lääketutkimuksesta vain pieni osa koskee tätä potilasryhmää. Tutkimuksiin liittyvät ongelmat ovat kuitenkin olleet ilmeisiä. Jo tätä taudin vaihetta simuloivan hyvän eläinmallin puute vähentää mahdollisuuksia tehdä alustavia kokeita eri lääkkeillä. Samoin lääkevasteiden arvio potilastutkimuksissa on haasteellista, koska pahenemisvaiheiden määrää tai taudin magneettikuvin mitattua aktiivisuutta ei voida käyttää tehon mittareina samaan tapaan kuin aaltomaisessa MS-taudissa. Professori Thompson toikin esiin jo aiemmin heränneen ajatuksen siitä, että MS-tautia sairastavat tulisi jatkossa eritellä oirekuvan ja magneettikuvien pohjalta joko tulehduksellisesti aktiiviseen tai inaktiiviseen muotoon enemmin kuin jaotella heidät nykyisellä pelkästään taudin kliiniseen kulkuun perustuvalla tavalla. Perusongelmana on kuitenkin yhä se, että etenevän neurologisen oirekuvan taustalla olevat mekanismit ovat edelleen osin hämärän peitossa. Tähänkin taudin vaiheeseen liittyy aktiivisesti toimivia kudosvaurioita välittäviä valkosoluja, mutta eri soluryhmien rooli ja tapa toimia on silti erilaista kuin varhaisvaiheen sairaudessa. Yksi mielenkiintoinen luennossa esiin tullut etenevän taudin vaiheen tutkimushavainto liittyy myös aivojen hermoverkkoa rauhoittavan GABA-välittäjäaineen alentuneeseen aktiivisuuteen. Sen pohjalta voisi ajatella, että näillä potilailla ylikuormittunut aivojen sähköverkko polttaa johtonsa, hermosäikeet, loppuun ennen aikojaan. 28 7/2015 AVAIN
ECTRIMS 2015 ECTRIMS-kokous kerää vuosittain yhteen tuhansia MS-potilaita hoitavia neurologeja ja tapahtumassa kuullaan tuoreimmista MS-tautia koskevista tutkimustuloksista. Ensi vuonna tapahtuma järjestetään Lontoossa. Kuvat ECTRIMS. Uudesta suonensisäisestä lääkkeestä saatiin lupaavia tuloksia Kokouksessa esiteltiin tulokset uuden suonensisäisesti annosteltavan monoklonaalisen vasta-aineproteiinin okrelitsumabin tehosta sekä aaltomaista että ensisijaisesti etenevää MS-tautia sairastavilla potilailla. Lääke kohdistaa vaikutuksensa B-lymfosyytteihin ja eroaa siten kaikista tähän mennessä MS-tautiin rekisteröidyistä lääkkeistä. B-lymfosyytit osallistuvat sekä muiden tulehdusta välittävien valkosolujen aktivaatioon että tulehdusvauriota välittävien vasta-aineiden tuotantoon. Lääke säästää tämän solujoukon kantasolut ja jo plasmasoluiksi muuttuneet muistisolut joita tarvitaan sekä uusien B-solujoukkojen muodostamiseen että ulkoisilta taudinaiheuttajilta suojautumiseen. Aaltomaista MS-tautia sairastavilla okrelitsumabi annettiin ensin kahtena 300 milligramman annoksena kahden viikon välein, jonka jälkeen annos oli 600 milligrammaa kaikkiaan kolmesti kuuden kuukauden välein. Valmisteen tehoa verrattiin beetainterferoni 1-a:han annoksella 44 mikrogrammaa kolmesti viikossa kahdessa erillisessä, mutta täysin toistensa kaltaisessa tutkimuksessa. Molemmissa oli mukana reilut 800 potilasta jaettuna kahteen eri lääkeryhmään. 7/2015 AVAIN 29
Ensi kertaa luotettavassa tutkimusasetelmassa lääkevalmiste osoittaa tehoa etenevää MS-tautia sairastavilla. Tutkimusryhmät olivat vailla merkittäviä eroavaisuuksia. MS-diagnoosista oli keskimäärin neljä vuotta ja pahenemisvaiheita edeltävän vuoden aikana vähintään yksi. Aivojen magneettikuvissa varjoaineella tehostuvia MS-plakkeja oli tutkimukseen lähdettäessä reilulla kolmanneksella koko potilasjoukosta. Beetainterferoni 1-a:lla hoidetuilla potilailla saavutettiin tässä tutkimuksessa paremmat tulokset kuin lääkkeellä aikanaan tehdyssä lumekontrolloidussa rekisteröintitutkimuksessa. Vuosittaisten pahenemisvaiheiden määrä putosi 96 viikon seurannassa molemmissa nyt tehdyissä tutkimuksissa tasolle 0,29. Okrelitsumabia saaneilla pudotus oli kuitenkin jopa lähes puolet suurempi pahenemisvaiheita tässä ryhmässä oli kummassakin tutkimuksessa keskimäärin vain 0,15/vuosi. Okrelitsumabi vähensi myös oirekuvan pysyvän pahenemisen todennäköisyyttä 40 prosenttia beetainterferoniryhmään verrattuna. Vielä merkittävämpiä olivat okrelitsumabin vaikutukset aivojen magneettikuviin. Hoito esti liki täysin uudet varjoaineella tehostuvat MS-muutokset koko seuranta-ajan puitteissa ja vaikutus uusien tai aiemmasta suurentuneiden plakkien määräänkin oli merkittävästi beetainterferonia saaneita tehokkaampi. Okrelitsumabin tehotulokset aaltomaisen MS-taudin hoidossa olivat siis varsin vakuuttavat. Hyvää oli myös se, että tehoon ei tällä kertaa yhdistynyt merkittäviä siedettävyysongelmia. Vakavien haittatapahtumien osalta eroa eri lääkeryhmien kesken ei havaittu. Oleellista näin lyhyen seurannan puitteissa oli erityisesti se, että okrelitsumabihoitoon ei yhdistynyt vakavia tai epätavallisia infektioita. Sen sijaan valmisteen luonteeseen ja suonensisäiseen annosteluun yhdistyi odotetusti erilaisia reaktioita kaikkiaan reilulla neljänneksellä potilaista. Yhdellätoista okrelitsumabia saaneista ensimmäisen lääkeinfuusion aiheuttama reaktio johti myös hoidon keskeytykseen. Tehoa myös ensisijaisesti etenevään tautiin Ensisijaisesti etenevää MS-tautia (PP-MS) sairastavilla potilailla tehdyn okrelitsumabi-tutkimuksen tuloksia verrattiin Medscape-verkkojulkaisun asiantuntijan toimesta jopa sir Roger Bannisterin historialliseen neljän minuutin alitukseen mailin juoksumatkalla toukokuussa 1954. Sitäkin pidettiin aikanaan mahdottomana saavutuksena. Tässä tutkimuksessa asetelma oli erilainen kuin edellä. Nyt mukana olleet reilut 700 potilasta jaettiin suhteessa 2:1 okrelitsumabia saaviin ja lumelääkeryhmään. Potilaista puolet oli miehiä ja koko joukon keski-ikä 44 vuotta. Ensioireista oli kulunut keskimäärin kuuden vuoden verran ja sairaus oli jo aiheuttanut myös merkittävää haittaa, mutta kävely oli kaikilla edelleen mahdollista. Tutkimukseen pääsyn edellytyksenä oli myös MS-tautiin viittaava tulehduksellinen aivoselkäydinnestelöydös. Lääkeannostelu tehtiin kuuden kuukauden välein ja nyt annoksiin yhdistettiin myös pieni kortisoniannos infuusiohaittojen ehkäisemiseksi. Hoitokertoja kertyi minimissään viisi reilun kahden vuoden seurannassa. Okrelitsumabia saaneilla oirekuvan pysyvän etenemisen todennäköisyys pieneni neljänneksellä lumeryhmään verrattuna. Myös kävelynopeuden hidastumisen todennäköisyys putosi okrelitsumabi-ryhmässä tilastollisesti merkittävästi. Aivojen magneettikuvissa Ensisijaisesti etenevä MS-tauti Primaaristi progressiivisesti eli ensisijaisesti etenevässä MS-taudin muodossa (PPMS) tauti etenee jatkuvasti sairauden alusta alkaen. Tätä taudinmuotoa sairastaa 10 15 % MS-potilaista. Sitä esiintyy miehillä ja naisilla yhtä usein. Primaaristi etenevään tautiin ei vielä ole näyttöön perustuvaa taudinkulkuun vaikuttavaa lääkehoitoa, mutta tutkimuksissa edetään selvästi. 30 7/2015 AVAIN
plakkikuorman keskimääräinen tilavuus jopa hieman pieneni okrelitsumabi-ryhmässä tutkimuksen aikana ja aivokudoksen laskennallinen kutistuminenkin oli tilastollisesti merkittävästi vähäisempää lääkehoidetuilla lumeryhmään verrattuna. Tässä tutkimuksessa infuusiohaitat johtivat vain yhden okrelitsumabi-hoidon keskeytykseen. Merkittäviä infektio-ongelmia ei tälläkään kertaa havaittu. Sen sijaan syöpäsairauksia ilmaantui yhdellätoista okrelitsumabia saaneista, kun taas lumeryhmässä näitä tapauksia oli vain kaksi. Tältä osin lisäselvittelyt lääkkeen roolista ilmiön taustalla ovat menossa. Tästäkin huolimatta tulokset ovat historiallisia. Ensi kertaa luotettavassa tutkimusasetelmassa lääkevalmiste osoittaa tehoa etenevää MS-tautia sairastavilla. Seuraavaksi odotellaan valmisteen viranomaiskäsittelyä ja edelleen sen käyttöönottoa. Alkuun tämä tapahtunee aaltomaista MS-tautia sairastavilla, mutta toivottavasti jatkossa myös osalla etenevää tautia sairastavilla. Anti-Lingo-1 parantaa vioittunutta näköhermoa Lingo-1 on valkuaisaine, jonka on osoitettu häiritsevän myeliinitupen uudismuodostusta vaurion jälkeen. MS-tautia muistuttavassa koe-eläinmallissa tätä vastaan suunnattu anti-lingo-1 neutraloi kohteensa ja sen myötä osoitetusti parantaa myeliinivaurion korjauskapasiteettia. ECTRIMSkokouksessa raportoitiin anti-lingo-1 -valmisteella (BIIB033) tehtyjen ensimmäisten potilastutkimusten tuloksia. BIIB033 on biologisiin lääkkeisiin luokiteltava monoklonaalinen valkuaisaine, joka annostellaan suonensisäisenä infuusiona. RENEW-tutkimuksessa arvioitiin, voisiko valmiste parantaa näköhermotulehduksen akuuttivaiheen jälkeistä toipumista. Tutkimuksen lopullisessa analyysissa oli mukana kaikkiaan 69 alle 50-vuotiasta potilasta, joilla ei ollut aiempaa MS-tautiin sopivaa oirehistoriaa. He saivat kaikki ensin jättikortisonihoidon näköhermotulehduksen ensihoitona ja varsinainen tutkimuslääke aloitettiin viimeistään 28 vuorokautta oireiden alusta. Aktiivilääkettä (BIIB033) sai 33 potilasta ja se annosteltiin 100 mg/kg neljän viikon välein kaikkiaan 24 viikon ajan. Verrokkiryhmässä oli 36 potilasta ja he saivat saman ohjelman mukaisesti lumelääkeinfuusion. 24 viikon kohdalla potilaille tehtiin näköherätevastetutkimus, jolla arvioitiin näköhermon toipumista. Aktiivilääkettä saaneista vajaalla puolella (15) herätevasteen viive oli joko normaali tai vain lievästi pidentynyt, kun taas lumeryhmässä sama havaittiin vain yhdeksällä potilaalla. Myös näköherätevasteiden keskimääräinen viive oli hoitoryhmässä parantunut tilastollisesti merkittävästi enemmän kuin verrokeilla. Alaryhmäanalyysissä todettiin, että hoidosta hyötyivät eniten hieman iäkkäämmät potilaat sekä ne, joilla näön alenema oli merkittävä ja hoito käynnistyi jo kolmen viikon kohdalla oireiden alusta. Potilaiden pieni määrä ei kuitenkaan oikeuta näiden tulosten luotettavaan tilastolliseen tarkasteluun. Tutkimuksen yhteydessä arviotiin osalla potilaista myös terveenä säilyneen silmän näköherätevasteiden muutosta ajan saatossa. Kahdeksan kuukauden seurannassa todettiin, että lumehoitoa saaneilla herätevasteen voimakkuus vaimeni asteittain viitaten hiljaiseen ratavaurioon ilman selvää tähän korreloivaa oirekuvaa. Sen sijaan aktiivilääkettä saaneilla tätä ei havaittu lainkaan. Tutkijat pohtivatkin, voisiko valmiste joko suojella tai pikaisesti korjata jo sairauden alussa hiljalleen tulevaa oireetonta myeliinivauriota. Anti-Lingo-1:lla tehtävät selvittelyt jatkuvat seuraavaksi eri annosvahvuuksien testauksella ja jo käytössä olevien valmisteiden kera toteutettavina yhdistelmähoitotutkimuksina. Odotukset ovat ainakin vielä korkealla. ECTRIMS-kokouksen muuhun tieteelliseen antiin palataan vielä ensi vuoden ensimmäisissä tutkimuspaloissa. 7/2015 AVAIN 31
Valtaosalla suomalaisista MIRAS-tautia sairastavista on sama geenivirhe MIRAS on hermoston rappeumasairaus ja Suomen yleisin periytyvä ataksia-sairaus. Joka yhdeksäskymmenes suomalainen kantaa perimässään piilevänä MIRAS-geenivirhettä. Tauti kuuluu mitokondriosairauksiin ja sen taustalla on solun energia-aineenvaihdunnan häiriö. Suomessa on diagnosoitu yli 50 MIRAS-potilasta. Taudin aiheuttaa peittyvästi periytyvä geenivirhe polymeraasi gamma, POLG-geeni. Sairaus puhkeaa vain, jos geenivirheen perii molemmilta vanhemmilta. Valtaosalla suomalaisista MIRAS-potilaista on sama geenivirhe, mutta siitä huolimatta taudinkuva on varsin yksilöllinen. Taudissa on kolme muotoa. MIRAS:n aikuismuodossa aivojen magneettikuvauksessa pikkuaivopuoliskoissa voi näkyä symmetriset muutokset, jotka muistuttavat infarkteja. Muutoksia voidaan nähdä myös muualla aivoissa, muun muassa talamuksessa. Nuoruusiän MIRAS:ssa aivojen magneettikuvaustulos voi olla normaali. Epileptisen kohtauksen aikana aivoissa voi näkyä paikkaa vaihtavia muutoksia erityisesti näköaivokuorella ja aivojen takaosissa, jotka voivat muistuttaa aivoinfarktia. Mitokondriotauteihin liittyvät löydökset, kuten maitohapon määrän lisääntyminen veressä tai selkäydinnesteessä tai lihaksen koepalassa näkyvät repalesyyt, voivat olla vähäisiä tai kokonaan puuttua. Varhaisalkuinen MIRAS puhkeaa jo teini-iällä äkillisenä vaikeahoitoisena epilepsiana. Jos verinäytteen geenitestissä todetaan molemmissa POLG-geenikopioissa MIRAS-virhe, diagnoosi on varma. Suomessa esiintyy harvinaisena myös muita POLG-geenin virheitä, jotka voivat aiheuttaa samantyyppisen taudinkuvan. Hoitava lääkäri voi pyytää POLG-geenin tutkimusta muun muassa HUSLabin molekyyligenetiikan laboratoriosta. DNA-diagnoosin selvittyä perinnöllisyyslääkärin kanssa keskustelu on aiheellista. Hoito on toistaiseksi oireenmukaista. Yleisimmin MIRAS ilmenee 20 30 vuoden iässä jalkaterien tuntohäiriönä ja vaikeutena ylläpitää tasapainoa erityisesti pimeässä. Tauti etenee kävelyvaikeudeksi, ja hienomotoriikkaa ja ajatustyötä vaativien tehtävien suorituskyky voi olla vaikeaa. Sairastavalla voi esiintyä myös ummetusta ja virtsan karkailua, puheen muodostuksen vaikeutta, silmien liikehäiriöitä, masentuneisuutta tai muita psykiatrisia oireita sekä migreenityyppistä päänsärkyä. Noin puolella potilaista on epilepsia, minkä huolellinen hoito on tärkeää, sillä oire voi kehittyä vaikeaksi. Bentsodiatsepiinit tehoavat oireeseen parhaiten. Varhaisalkuinen MIRAS puhkeaa jo teini-iällä äkillisenä vaikeahoitoisena epilepsiana, mihin liittyy vaarallinen lääkeaine-komplikaatio: valproaatti-hoito aiheuttaa nopeasti etenevän maksavaurion. Siksi MI- RAS-geenivirhe tulee tutkia ennen kuin valproaattia käytetään aiemmin terveen nuoren vaikean epilepsian hoitona. Myöhäisalkuinen MIRAS ilmenee 40 60 vuoden iällä raajojen etenevänä tuntopuutoksena ja tasapainovaikeutena. Tähän tautimuotoon ei liity epilepsiaa. MIRAS tunnistettiin taudiksi vuonna 2005 ja sitä on ympäri maailmaa. Maailmalla POLG-geenin aiheuttamia tauteja tutkitaan verrattain paljon, sillä tautiryhmä on niin yleinen. ANU WARTIOVAARA Kliinisen molekyylilääketieteen professori, Helsingin yliopisto 32 7/2015 AVAIN