Katsaus Jussi Mäkinen, Jouko Miettunen, Matti Isohanni ja Hannu Koponen Skitsofrenian negatiiviset oireet Negatiivisilla oireilla eli puutosoireilla tarkoitetaan skitsofreniapotilaalla ilmenevää normaalien ajatusten, tunteiden tai käyttäytymisen heikentymistä tai puuttumista. Ne ilmenevät tunteiden latistumisena, puheen köyhtymisenä, epäsosiaalisuutena, anhedoniana eli kyvyttömyytenä tuntea mielihyvää ja apaattisuutena. Negatiivisia oireita esiintyy noin kolmanneksella skitsofreniapotilaista. Osalla potilaista ne muodostavat keskeisen osan oirekuvaa. Ne heikentävät selviytymistä päivittäisissä toiminnoissa ja vaikuttavat elämänlaatuun sekä kykyyn selvitä ilman merkittävää ulkopuolista tukea. Negatiivisten oireiden syyksi on arvioitu otsalohkon etuosan ja syvempien aivorakenteiden välisten hermoverkkojen puutteellista toimintaa. Hoidon alkuvaiheessa ilmenevien negatiivisten oireiden on todettu heikentävän ennustetta. Negatiivisten oireiden hoidossa paras teho saavutetaan optimoimalla lääkeannos ja yhdistämällä lääkitykseen psykososiaalisia terapioita. S kitsofrenia on tavallisesti nuorella iällä alkava vakava mielenterveyden häiriö, joka johtaa usein pitkäaikaiseen oireiluun, elämänlaadun heikkenemiseen ja työkyvyn menetykseen. Suomalaistutkimusten mukaan skitsofrenia on merkittävä kansanterveydellinen ja taloudellinen ongelma, jonka esiintyvyys on noin 1,3 % (Lehtinen ym. 1990). Suomen noin 50 000 skitsofreniapotilaasta suunnilleen 15 % tarvitsee vuosittain sairaalahoitoa. Käypä hoito suosituksen mukaan skitsofreniapotilaita hoidetaan ensisijaisesti avoterveydenhuollossa (Skitsofrenia: Käypä hoito -suositus 2001). Taudin ennuste on usein huono (Lauronen ym. 2005), eikä täysin parantavaa tai ehkäisevää hoitoa ole. Skitsofrenian keskeiset oireet Skitsofrenian kaltaisia oirekuvia kuvattiin ensimmäisen kerran noin 2 000 vuotta sitten. Emil Kraepelin (1856 1926) erotteli 1800 luvun lopussa muista mielisairauksista»nuoruuden tylsistymisen» (dementia praecox). Siihen sisältyi keskeisesti oireita, jotka ovat hyvin lähellä sitä, Duodecim 2007;123:911 6 mitä nykytutkijat tarkoittavat skitsofrenian negatiivisilla oireilla. Yhteistä nykytutkimuksen ja Kraepelinin kuvauksen välillä on myös huomion kohdistaminen ulkoisesti havaittavien käyttäytymismuutosten kuvaamiseen. Taudin nimeksi vakiintui skitsofrenia vuonna 1911 Eugen Bleulerin aloitteesta. Skitsofreniaan liittyvät käsitteet positiiviset ja negatiiviset oireet otettiin yleisesti käyttöön 1970 luvulla. Tilastollisen tutkimuksen edistymisen myötä taudin oirekuvia on yhdistetty faktorianalyyttisen mallintamisen avulla. Erilaisia malleja on kehitetty, mutta negatiiviset oireet ovat lähes aina olleet yksi keskeisistä faktoreista (Emsley ym. 2003). Ajan myötä skitsofreniadiagnoosin toistettavuus on kasvanut, mutta samalla taudille tyypillinen osa, negatiiviset oireet, ovat jääneet hieman taka alalle tutkimuksen kohdistuessa enemmän positiivisiin ja kognitiivisiin oireisiin. Nykyisin negatiivisista oireista erotetaan kognitiiviset oireet (Kirkpatrick ym. 2006). Skitsofreniapotilailla usein ilmeneviä mielialaoireita on myös esitetty omaksi oirekokonaisuudekseen (Ramírez ym. 2006). Positiivisilla oireilla tarkoitetaan harha ajatuksina tai aistiharhoina ilme 911
nevää psyykkisten toimintojen häiriintymistä ja negatiivisilla normaalien ajatusten, tunteiden tai käyttäytymisen heikentymistä tai puuttumista. Positiiviset oireet voidaan todeta negatiivisia oireita helpommin, koska ne tyypillisesti lisäävät häiriytyneitä toimintoja normaalien psyykkisten toimintojen rinnalle. Sen sijaan negatiiviset oireet ovat luonteeltaan puutosoireita: potilaalle aiemmin tyypillisestä käyttäytymisestä puuttuu jotakin. Negatiiviset oireet kehittyvät usein hitaasti monien vuosien kuluessa, joten lääkärin, joka tapaa potilasta harvoin, saattaa olla vaikeaa havaita negatiivisia oireita. Potilaan läheiset huomaavat lähes yhtä hyvin ajan myötä kehittyvät käyttäytymisen muutokset kuin potilas itsekin, joten läheisten antamia tietoja kannattaa hyödyntää (Bottlender ym. 2003). Negatiivisiin oireisiin ja skitsofreniaan liittyy paljon käsitteellisiä epäselvyyksiä. Tilanteen selkiyttämiseksi Kirkpatrick ym. (2006) laativat vastikään tiivistelmän, jossa negatiivisiin oireisiin sisällytetään tunteiden latistuminen, puheen köyhtyminen, epäsosiaalisuus, anhedonia eli kyvyttömyys tuntea nautintoa ja tahdottomuus. Keskeisistä negatiivisista oireista (taulukko 1) voimakkaimpina esiintyvät anhedonia, tunteiden latistuminen ja tahdottomuus (Chaturvedi ym. 1985, Alexander ja Mathai 1988). Negatiiviset oireet voidaan jakaa primaarisiin ja sekundaarisiin. Primaaristen oireiden katsotaan olevan osa itse skitsofreenista tautiprosessia, kun taas sekundaaristen negatiivisten oireiden taustalla saattaa olla masennus, lääkeparkinsonismi tai elinympäristöstä johtuva eristäytyminen ulkomaailmasta (Hirsch ja Weinberger 2003). Primaarisista negatiivisista oireista kärsii noin 10 30 % skitsofreniapotilaista (Husted ym. 1992, Malla ym. 2002, 2004). Negatiivisten oireiden mittaaminen Negatiivisten oireiden vaikeusasteen ja lääkeaineiden aiheuttamien muutosten arviointi on tärkeä osa skitsofrenian hoitoa. Kliinikolla tulisi olla käytettävissä menetelmiä, joilla voidaan luotettavasti tarkkailla muutoksia negatiivissa oireissa. Skitsofrenian negatiivisia oireita on tutkittu varsin vähän, joten oireiden yleisyyden Taulukko 1. Skitsofrenian keskeisiä negatiivisia oireita ja kliinisiä ilmentymiä. Mukailtu SANS-arviointilomakkeesta (Andreasen 1982). Tunteiden latistuminen Ilmeiden vähyys Spontaanien liikkeiden vähentyminen Kommunikaatioeleiden vähälukuisuus Huono katsekontakti Äänen vaihtelemattomuus Puheen köyhtyminen Puheen sisällön köyhyys Puheen salpautuminen Vastausten viivästyminen Tahdottomuus Huono hygienia Vaikeus pysyä työssä tai koulussa Fyysisen energian puute Kyvyttömyys tuntea mielihyvää Virkistys ja harrastustoimintojen vähyys Vähentynyt kiinnostus seksuaalisiin toimintoihin Kyvyttömyys tuntea läheisyyttä Suhteet ystäviin ja tovereihin heikentyneet Huomiokyky Sosiaalinen tarkkaamattomuus ja kliinisen merkityksen arvioiminen ei ole helppoa. Skitsofreniapotilaan negatiivisille oireille ei ole ollut tarkkaa määritelmää, vaikka niiden merkitys taudin hoidossa on korostunut uuden tiedon myötä. On esitetty, että erityisesti lääkeaineiden negatiivisiin oireisiin aiheuttamien muutosten havainnoinnissa tulisi käyttää vähintään kahta eri mittausmenetelmää luotettavien tulosten saamiseksi (Lader 2000). Ehkä eniten käytettyjä negatiivisten oireiden mittareita ovat Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) ja Scale for the Negative Symptoms (SANS) (Andreasen 1982). PANSSin mukaan negatiivisia oireita ovat tunteiden latistuminen, kiinnostuksen puute, vuorovaikutussuhteiden niukkuus, passiivisuus, apaattisuus, abstraktin ajattelun puute, aloitekyvyttömyys ja kaavamainen ajattelu. SANS puolestaan jakaa negatiiviset oireet viiteen ryhmään: emotionaalinen tylsistyminen, puheen köyhtyminen, apaattisuus, epäsosiaalisuus ja keskittymiskyvyn puutos. Aiempien tutkimusten mukaan PANSSin reliabiliteetti ja validiteetti ovat SANSiin verrattuna hyviä (Kay ym. 1988, 2000). 912 J. Mäkinen ym.
Negatiivisten oireiden esiintyvyys ja pysyvyys Skitsofrenian negatiivisten oireiden esiintyvyys ensipsykoosin yhteydessä on varsin suuri (taulukko 2). Verraten lyhyissä yhden tai kahden vuoden seurannoissa oireita on todettu noin 50 90 %:lla potilaista. Negatiiviset oireet vähenevät hoidon myötä useilla potilailla merkittävästi noin vuoden kuluessa ensipsykoosista, ja esiintyvyys on tuolloin noin 35 70 %. Asianmukaisen hoidon avulla voidaan tehokkaasti vähentää sekundaarisia, usein masennuksesta johtuvia negatiivisia oireita (Malla ym. 2002), mikä osaltaan selittää negatiivisten oireiden vähenemistä. Mallan ym. (2004) 156 potilaan aineistossa negatiivisia oireita esiintyi ensipsykoosin yhteydessä noin 75 %:lla potilaista ja vuoden seurannan jälkeen 35 %:lla. Merkitsevää sukupuolieroa ei havaittu. Ensipsykoosin jälkeen pysyviä negatiivisia oireita jää noin 20 40 %:lle skitsofreniapotilaista (taulukko 2). Pidempiaikaisissa seurannoissa (Eaton ym. 1995, Herbener ja Harrow 2001) esiintyvyys ei ole muuttunut merkitsevästi. On arvioitu, että negatiiviset oireet olisivat luonnostaan»vähemmän sosiaalisilla» ihmisillä yleisempiä kuin»enemmän sosiaalisilla». Kaikilla skitsofreniapotilailla negatiivisia oireita ei kuitenkaan ilmene lainkaan, ja osalla ne häviävät siten, etteivät ne juuri rajoita normaalia elämää (Pogue-Geile ja Zubin 1988). Negatiivisten oireiden esiintymistä avohoidossa olevilla skitsofreniapotilailla on tutkittu vähän. Kuckin ym. (1992) tutkimuksen mukaan noin viidesosalla avoterveydenhuollon skitsofreniapotilaista ilmenee merkittäviä negatiivisia oireita. Toisaalta Venturan ym. (2004) aineistossa kyseisiä oireita ilmeni kolmen vuoden aikana vähintään kerran 42 %:lla ja lieviä tai kohtalaisia oireita noin puolella ja neljäsosalla ei havaittu merkittäviä negatiivisia oireita. Vaikka potilaalla todettaisiin jonkin negatiivisia oireita mittaavan tutkimuksen perusteella merkittäviäkin oireita, se ei automaattisesti tarkoita, että potilas itse kokisi ne elämäänsä rajoittaviksi. Seltenin ym. (2000) tutkimuksessa psykiatri arvioi SANSin avulla potilaan negatiivisia oireita ja toisaalta potilas arvioi omia oireitaan. SANSin perusteella kaksi kolmasosaa tutkittavista kärsi negatiivisista oireista, mutta potilaiden oman arvion mukaan osuus oli hieman alle 40 %. Bottlenderin ym. (1999) pitkän seurantatutkimuksen aineistossa skitsofreniapotilaiden elämää rajoittivat eniten juuri negatiiviset oireet. Suomessa skitsofreniaa koskeva tutkimus on suhteellisen monipuolista (Koskinen ym. 2004), mutta negatiivisia oireita on tutkittu varsin niukasti. Tuoreen kotimaisen tutkimuksen mukaan potilailla, joiden lähisukulaisilla on todettu psykiatrinen häiriö, ilmenee enemmän vaikeita negatiivisia oireita kuin niillä, joilla ei ole tällaista sukurasitetta (Arajärvi ym. 2006). Negatiivisista oireista kärsivien aivolöydökset Kuvantamismenetelmien kehittyminen on mahdollistanut skitsofreniapotilaiden aivojen tarkemman tutkimuksen. Ensimmäisten 1980 luvun puolivälissä tehtyjen magneettikuvausten perusteella negatiiviset oireet liitettiin skitsofre Taulukko 2. Skitsofreniapotilaiden negatiivisten oireiden esiintyvyys ja pysyvyys seurannassa. Kaikissa mainituissa tutkimuksissa seuranta on aloitettu ensimmäisen sairaalahoitojakson yhteydessä. Mukana ovat tutkimukset, joissa on ilmoitettu negatiivisten oireiden esiintyvyys. Tutkimus Maa Seurantaaika (v) Potilaita Esiintyvyys (%) Seurannan alussa Seurannan lopussa Herbener ja Harrow 2001 Yhdysvallat 10 52 36 40 Eaton ym. 1995 Yhdysvallat 10 90 60 20 25 Husted ym. 1992 Kanada 1,5 66 53 12 Bottlender ym. 2003 Saksa 1 33 90 70 Malla ym. 2004 Kanada 1 156 76 35 Skitsofrenian negatiiviset oireet 913
niapotilailla havaittuun aivojen koon pienuuteen normaaliväestöön verrattuna (Andreasen ym. 1986). Sittemmin negatiiviset oireet on useasti yhdistetty magneettikuvauslöydösten perusteella isoaivokuoren toiminnan häiriöihin (Sigmundsson ym. 2001, Mitelman ym. 2003) sekä ohimolohkojen harmaan aineen (Anderson ym. 2002, Mathalon ym. 2002, Mitelman ym. 2003) ja otsalohkojen valkean aineen vähentymiseen (Sanfilipo ym. 2000, Sigmundsson ym. 2001, Wolkin ym. 2003) ja myös eräisiin muihin aivojen osiin (Mathalon ym. 2002, Roth ym. 2004). Erityisen vahvasti negatiiviset oireet näyttäisivät liittyvän aivojen etuosien pieneen kokoon ja rakenteellisiin poikkeavuuksiin (Chua ja McKenna 1995). Aivojen toiminnallista aktiivisuutta mittaavilla tutkimuksilla on myös havaittu poikkeavuuksia negatiivista oireista kärsivillä. Positroniemissiotomografian (PET) avulla on todettu, että erityisesti isoaivojen oikean puoliskon etuosan ja ohimolohkon sekä pikkuaivojen aineenvaihdunta on vähentynyt negatiivista oireista kärsivillä verrattuna positiivisista oireista kärsiviin (Potkin ym. 2002). Toiminnallisen magneettikuvauksen avulla on kartoitettu aivojensisäisten hermoratojen toimintaa skitsofreniapotilailla. Löydösten perusteella on epäilty, että negatiiviset oireet saattavat osittain johtua otsalohkon etuosan ja syvempien aivorakenteiden (gyrus cinguli) välisten hermoverkkojen puutteellista toiminnasta (Honey ym. 2005). Negatiivisia oireita koskevia aivojen kuvantamistutkimuksia on toistaiseksi tehty kohtalaisen (Kasper 2006). Klotsapiini näyttäisi olevan useiden mutta ei kaikkien (Tuunainen ym. 2002) tutkimusten mukaan atyyppisistä neurolepteista tehokkain negatiivisten oireiden hoidossa (Javitt 2001, Davis ym. 2003, Möller 2003). Sen laajaa käyttöä rajoittaa kuitenkin agranulosytoosin vaara. Klotsapiini, olantsapiini ja risy d i n a s i a t Skitsofrenian negatiivisia oireita ovat tahdottomuus, puheen köyhtyminen, kyvyttömyys tuntea mielihyvää ja tunneilmaisujen latistuminen. Negatiiviset oireet haittaavat merkittävästi toimintakykyä sekä huonontavat elämänlaatua ja ennustetta. Negatiivisten oireiden hoidossa paras teho saavutetaan optimoimalla lääkeannos ja yhdistämällä lääkitykseen psykososiaalisia terapioita. vähän, ja monia tutkimustuloksia ei ole varmistettu. Lisäksi tutkimukset on tehty verrattain pienillä aineistoilla. Nykytiedon perusteella tiettyjen aivorakenteiden välisten hermoverkostojen toimintahäiriöt saattaisivat olla osasyy negatiivisten oireiden ilmenemiseen. Negatiivisten oireiden hoito Skitsofrenian hoito koostuu taudin akuutin vaiheen hoidosta ja pitkäaikaishoidosta. Jälkimmäisellä pyritään ehkäisemään relapseja ja parantamaan potilaan elämänlaatua (Kasper 2006). Onnistuneen pitkäaikaishoidon kulmakivenä on luottamuksellisuus ja ymmärtävä suhtautuminen potilaaseen (Skitsofrenia: Käypä hoito suositus 2001). Skitsofrenia on usein pitkäaikainen sairaus, johon tarvitaan myös pitkäaikaista lääkitystä (Kasper 2006). Skitsofrenian ensimmäisten lääkehoitojen perusteella ja nykykäsityksen mukaan ns. klassisilla psykoosilääkkeillä on heikko teho negatiivisiin oireisiin. Lisäksi merkittävien haittavaikutustensa vuoksi nämä lääkkeet saattavat aiheuttaa tai laukaista sekundaarisia negatiivisia oireita (King 1998). Uudempien, ns. atyyppisten psykoosilääkkeiden tultua markkinoille optimistinen suhtautuminen negatiivisten oireiden hoitoon on vahvistunut. Atyyppiset psykoosilääkkeet tehoavat paremmin negatiivisiin oireisiin kuin klassiset psykoosilääkkeet (King 1998, Möller 1999, 2003). Pitkäaikaisen lääkehoidon uutena haasteena on optimointi, sillä oireita lievittävä annos aiheuttaa usein vakavia haittavaikutuksia. Potilas saattaa kärsiä mieluummin taudin oireista kuin lääkityksen haittavaikutuksista 914 J. Mäkinen ym.
peridoni ovat negatiivisten oireiden hoidossa tehokkaampia kuin klassiset neuroleptit (Javitt 1999, Davis 2003). Kyseisiä oireita hoidettaessa atyyppisten lääkeaineiden välillä ei näyttäisi olevan merkittäviä eroja (Serretti ym. 2004). Joissakin tapauksissa lääkkeen vaihto saattaa kuitenkin parantaa hoitotulosta. Kokonaisuutena psykoosilääkkeiden teho negatiivisiin oireisiin, erityisesti primaareihin, on vielä epäselvä (Möller 2003). Sekundaaristen negatiivisten oireiden hoito kohdistuu niiden aiheuttajaan. Atyyppisten neuroleptien teho negatiivisiin oireisiin ei kuitenkaan ole monessa tapauksessa tyydyttävä (Möller 2004). Tästä syystä muitakin lääkkeitä on kokeiltu. Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI) yhdistettynä psykoosilääkkeisiin saattaisivat olla tehokkaampia negatiivisten oireiden hoidossa kuin pelkkä psykoosilääke (Möller 2004, Rummel ym. 2005). Antikonvulsanttien, estrogeenin ja glutamaatin aineenvaihduntaan vaikuttavat lääkeaineiden mahdollista tehoa negatiivisiin oireisiin on vielä tutkittava (Möller 2004). Psykososiaalisilla terapioilla on paikkansa negatiivisten oireiden hoidossa (Lauriello ym. 2003). Kognitiivisesta käyttäytymisterapiasta on havaittu olevan tässä apua (Rathod ja Turhington 2005). Vaikeista negatiivisista oireista kärsiville sosiaaliset terapiat saattavat kuitenkin olla erityisen haasteellisia, ja on raportoitu, että kyseiset potilaat hyötyivät hoidosta vähemmän kuin ne, joilla merkittäviä negatiivisia oireita ei ole ilmennyt (Kopelowich ym. 1997). Paras teho negatiivisiin oireisiin saavutetaan optimoimalla lääkeannos ja täydentämällä lääkitystä psykososiaalisilla terapioilla. Negatiiviset oireet ja skitsofrenian ennuste Kirjallisuuden perusteella potilaan ensipsykoosin yhteydessä ilmenevät skitsofrenian negatiiviset oireet heikentävät ennustetta verrattuna sellaisiin potilaisiin, joilla kyseisiä oireita ei tule esille (Arndt ym. 1995, Whu ym. 1995, Bottlender ym. 1999, Tek ym. 2001, Alptekin ym. 2005). Kaikki tutkimustulokset eivät kuitenkaan tue tätä käsitystä (Lindenmayer ym. 1986, Kay ja Murrill 1990). On esitetty, että muutaman vuoden kuluttua ensipsykoosista mitatuilla negatiivisilla oireilla olisi suurempi ennusteellinen merkitys kuin ensimmäisen sairaalahoidon yhteydessä havaituilla negatiivisilla oireilla (Fenton ja McGlashan 1991). Merkittävien negatiivisten oireiden esiintymisen on todettu ennakoivan taloudellisia, ammatillisia, sosiaalisia ja toiminnallisia vaikeuksia (Ho ym. 1998) ja siten heikentävän elämänlaatua (Pogue-Geile ja Zubin 1988, Mueser ym. 1991). Kyseisillä potilailla sairaalajaksot ovat pidempiä, toipuminen on hitaampaa ja hoidon lopullinen tulos heikompi verrattuna muihin skitsofreniapotilaisiin (Whu ym. 2002). Yksittäisistä negatiivisista oireista tunneilmaisun huomattava latistuminen ennakoi pysyviä negatiivisia oireita (Malla ym. 2004) Lopuksi Negatiivisista oireista kärsii noin kolmasosa skitsofreniapotilaista. Kyseisillä potilailla ne usein muodostavat keskeisen osan oirekuvaa, heikentävät selviytymistä päivittäisissä toiminnoissa sekä vaikuttavat elämänlaatuun ja kykyyn selvitä ilman merkittävää ulkopuolista tukea. Oireiden syyksi on arveltu otsalohkon etuosan ja syvempien aivorakenteiden välisten hermoverkkojen puutteellista toimintaa. Hoidon alkuvaiheessa negatiivisiin oireisiin tulisi kiinnittää huomiota, sillä ne heikentävät merkittävästi ennustetta. Negatiivisten oireiden hoidossa paras teho saavutetaan optimoimalla lääkeannos ja liittämällä lääkitykseen psykososiaalisia terapioita. Kirjallisuutta Alexander JP, Mathai JP. The negative symptoms in chronic schizophrenia. Indian J Psychiatry 1988;11:33 42. Alptekin K, Erkoc S, Gogus AK, ym. Disability in schizophrenia: clinical correlates and prediction over 1-year follow-up. Psychiatry Res 2005;135:103 11. Anderson JE, Wible CG, McCarley RW, Jakab M, Kasai K, Shenton ME. An MRI study of temporal lobe abnormalities and negative symptoms in chronic schizophrenia. Schizophr Res 2002;58:123 34. Andreasen NC. Negative symptoms in schizophrenia: definition and reliability. Arch Gen Psychiatry 1982;39:784 8. Skitsofrenian negatiiviset oireet 915
Andreasen N, Nasrallah HA, Dunn V, ym. Structural abnormalities in the frontal system in schizophrenia. A magneticresonance imaging study. Arch Gen Psychiatry 1986;43:136 44. Arajärvi R, Varilo T, Haukka J, ym. Affective flattening and alogia associate with the familial form of schizophrenia. Psychiatry Res 2006;141:161 72. Arndt S, Andreasen NC, Flaum M, Miller D, Nopoulos P. A longitudinal study of symptom dimensions in schizophrenia. Prediction and patterns of change. Arch Gen Psychiatry 1995;52:352 60. Bottlender R, Sato T, Groll C, Jäger M, Kunze I, Möller H-J. Negative symptoms in depressed and schizophrenic patients: How do they differ? J Clin Psychiatry 2003;64:954 8. Bottlender R, Wegner U, Wittmann J, Strauß A, Möller H-J. Deficit syndromes in schizophrenic patients 15 years after their first hospitalisation: preliminary results of a follow-up study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1999;249:27 36. Chaturvedi SK, Prasad Rao G, John Mathai P, Sarmukaddam S, Gopinath PS. Negative symptoms in schizophrenia and depression. Indian J Psychiatry 1985;27:237 41. Chua SE, McKenna PJ. Schizophrenia a brain disease? A critical review of structural and functional cerebral abnormality in the disorder. Br J Psychiatry 1995;166:563 82. Davis JM, Chen N, Glick ID. A meta-analysis of the efficacy of secondgeneration antipsychotics. Arch Gen Psychiatry 2003;60:553 64. Eaton WW, Thara R, Federman B, Melton B, Liang K-Y. Structure and course of positive and negative symptoms in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1995;52:127 34. Emsley R, Rabinowitz J, Torreman M. The factor structure for the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) in recent-onset psychosis. Schizophr Res 2003;61:47 57. Fenton WS, McGlashan TH. Natural history of schizophrenia subtypes: II. Positive and negative symptoms and long-term course. Arch Gen Psychiatry 1991;48:978 86. Herbener ES, Harrow M. Longitudinal assessment of negative symptoms in schizophrenia/schizoaffective patients, other psychotic patients, and depressed patients. Schizophr Bull 2001;27:527 37. Hirsch SR, Weinberger D. Schizophenia. 2. painos. A Blackwell Publishing company, 2003, s. 4 7, 25 9, 114 6, 481 2. Ho B, Nopoulos P, Flaum M, Arndt S, Andreasen NC. Two-year outcome in first-episode schizophrenia: predictive value of symptoms for quality of life. Am J Psychiatry 1998;155:1196 201. Honey GD, Pomarol-Clotet E, Corlett PR, ym. Functional dysconnectivity in schizophrenia associated with attentional modulation of motor function. Brain 2005;128:2597 611. Husted JA, Beiser M, Iacono WG. Negative symptoms and the early course of schizophrenia. Psychiatry Res 1992;43:215 22. Javitt DC. Management of negative symptoms of schizophrenia. Curr Psychiatry Rep 2001;3:413 7. Kasper S. Optimisation of long-term treatment in schizophrenia. Treating the true spectrum of symptoms. Eur Neuropsychopharmacol 2006;16 Suppl 3:135 41. Kay SR, Murrill LM. Predicting outcome of schizophrenia: significance of symptom profiles and outcome dimensions. Compr Psychiatry 1990;31:91 102. Kay SR, Opler LA, Fiszbein A. Positive and negative syndrome (PANSS). Kirjassa: American Psychiatric Association. Handbook of psychiatric measures. Washington, DC: American Psychiatric Association, 2000. Kay SR, Opler LA, Lindenmayer JP. Reliability and validity of the Positive and Negative Syndrome Scale for schizophrenia. Psychiatry Res 1988;23:99 110. King DJ. Drug treatment of the negative symptoms of schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol 1998;8:33 42. Kirkpatrick B, Fenton WS, Carpenter WT, Marder SR. The NIMH-MATRICS consensus statement on negative symptoms. Schizophr Bull 2006; 32:214 9. Kopelowicz, A, Liberman RP, Mintz J, Zarate R. Comparison of efficacy of social skills training for deficit and nondeficit negative symptoms in schizophrenia. Am J Psychiatry 1997;154:424 5. Koskinen J, Miettunen J, Tienari P, ym. Research on schizophrenia in Finland a review. Psychiatria Fennica 2004;35:9 30. Kuck J, Zisook S, Moranville JT, Heaton RK, Braff DL. Negative symptomalogy in schizophrenic outpatients. J Nerv Ment Dis 1992;180:510 5. Lader M. Rating scales in schizophrenia a review of their usefulness for assessing atypical antipsychotics. CNS Drugs 2000;14:23 32. Lauriello J, Lenroot R, Bustillo JR. Maximizing the synergy between pharmacotherapy and psychosocial therapies forschizophrenia. Psychiatr Clin North Am 2003;26:191 211. Lauronen E, Koskinen J, Veijola J, ym. Recovery from schizophrenic psychoses within the Northern Finland 1966 birth cohort. J Clin Psychiatry 2005;66:375 83. Lehtinen V, Joukamaa M, Lahtela K, ym. Prevalence of mental disorders among adults in Finland: basic results from the Mini Finland Health Survey. Acta Psychiatr Scand 1990;81:418 25. Lindenmayer J-P, Yeshiva U, Kay SR, Friedman C. Negative and positive schizophrenic syndromes after the acutephase: a prospective follow-up. Compr Psychiatry 1986;27:276 86. Malla AK, Norman RGM, Takhar J, ym. Can patients at risk for persistent negative symptoms be identified during their first episode of psychosis. J Nerv Ment Dis 2004;192:455 63. Malla AK, Takhar JJ, Norman RMG, ym. Negative symptoms in first episode non-affective psychosis. Acta Psychiatr Scand 2002;105:431 9. Mathalon DH, Sullivan EV, Lim KO, Pfefferbaum A. Progressive brain volume changes and the clinical course of schizophrenia in men: a longitudinal magnetic resonance imaging study. Arch Gen Psychiatry 2001;58:148 57. Mitelman SA, Shihabuddin L, Brickman AM, Hazlett EA, Buchsbaum MS. MRI assessment of gray and white matter distribution in Brodmann s areas of the cortex in patients with schizophrenia with good and poor outcomes. Am J Psychiatry 2003;160:2154 68. Möller HJ. Atypical neuroleptics: a new approach in the treatment of negative symptoms. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1999;249 Suppl 4:99 107. Möller HJ. Management of the negative symptoms of schizophrenia: new treatment options. CNS Drugs 2003;17:793 823. Möller HJ. Non-neuroleptic approaches to treating negative symptoms in schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2004;254:108 16. Mueser KT, Douglas MS, Bellack AS, Morrison RL. Assessment of enduring deficit and negative symptom subtypes in schizophrenia. Schizophr Bull 1991;17:565 82. Pogue-Geile MF, Zubin J. Negative symptomalogy and schizophrenia: a conceptual and empirical review. Int J Ment Health 1988;16:3 45. Potkin SG, Alva G, Fleming K, ym. A PET study of the pathophysiology of negative symptoms in schizophrenia. Am J Psychiatry 2002; 159:227 37. Ramírez N, Arranz B, Sánchez J, Centeno M, San L. Depression in schizophrenia, can it be treated? A review of the evidence. Curr Psychiatry Rev 2006;2:371 9. Rathod S, Turkington D. Cognitive-behaviour therapy for schizophrenia: a review. Curr Opin Psychiatry 2005;18:159 63. Roth RM, Saykin LA, McAllister AJ, Vidaver TW. Apathy in schizophrenia: reduced frontal lobe volume and neuropsychological deficits. Am J Psychiatry 2004;161:157 9. Rummel C, Kissling W, Leucht S. Antidepressants as add-on treatment to antipsychotics for people with schizophrenia and pronounced negative symptoms: a systematic review of randomized trials. Schizophr Res 2005;80:85 97. Sanfilipo M, Lafargue T, Rusinek H, ym. Volumetric measure of the frontal and temporal lobe regions in schizophrenia: relationship to negative symptoms. Arch Gen Psychiatry 2000;57:471 80. Selten J-P, Wiersma D, van den Bosch R. Distress attributed to negative symptoms in schizophrenia. Schizophr Bull 2000;26:737 44. Serretti A, De Ronchi D, Lorenzi C, Berardi D. New antipsychotics and schizophrenia: a review on efficacy and side effects. Curr Med Chem 2004;11:343 58. Sigmundsson T, Suckling J, Maier M, ym. Structural abnormalities in frontal, temporal, and limbic regions and interconnecting white matter tracts in schizophrenic patients with prominent negative symptoms. Am J Psychiatry 2001;158:234 43. Skitsofrenia [verkkodokumentti]. Käypä hoito suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Psykiatriyhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2001 [päivitetty 15.10.2001] www.kaypahoito.fi. Tek C, Kirkpatrick B, Buchanan RW. A five-year followup study of deficit and nondeficit schizophrenia. Schizophr Res 2001;49:253 60. Tuunainen A, Wahlbeck K, Gilbody S. Newer atypical antipsychotic medication in comparison to clozapine: a systematic review of randomized trials. Schizophr Res 2002;56:1 10. Ventura J, Nuechterlein KH, Green MF, Horan WP, Subotnik KL, Mintz J. The timing of negative symptom exacerbations in relationship to positive symptom exacerbations in the early course of schizophrenia. Schizophr Res 2004;69:333 42. Whu H-G, Chen C-H, Whang T-J, ym. Symptom patterns and subgrouping of schizophrenic patients: significance of negative symptoms assessed on admission. Schizophr Res 2002;56:105 19. Hwu HG, Tan H, Chen CC, Yeh LL. Negative symptoms at discharge and outcome in schizophrenia. Br J Psychiatry 1995;166:61 7. Wolkin A, Choi SJ, Szilagyi S, Sanfilipo M, Rotrosen JP, Lim KO. Inferior frontal white matter anisotropy and negative symptoms of schizophrenia: a diffusion tensor imaging study. Am J Psychiatry 2003;160:572 4. Jussi Mäkinen, LK makinjus@paju.oulu.fi Jouko Miettunen, FT, tutkijatohtori Matti Isohanni, LT, professori Oulun yliopisto, psykiatrian klinikka PL 5000, 90014 Oulun yliopisto Hannu Koponen, LT, professori Kuopion yliopisto, psykiatrian klinikka PL 1777, 70211 Kuopio 916