Antibody-Drug conjugates: Basic consepts, examples and future perspectives Giulio Casi and Dario Neri Journal of Controlled Release 161:422-428, 2012
Esityksen sisältö Vasta-ainekonjugaatin (antibody-drug conjugate, ADC) rakenne Mitä vasta-aineelta vaaditaan? Millaisia linkkereitä käytetään? Kolme artikkelissa esitettyä esimerkkiä markkinoille hyväksytyistä vasta-ainekonjugaateista
Vasta-ainekonjugaatin rakenne Spesifinen monoklonaalinen vasta-aine (humanisoitu) Toksinen solunsalpaaja Linkkeri Ensimmäinen ADC oli BR96- doksorubisiini (Trail PA ym. Science, 261: 212-215,1993) Lähde: Peters C ja Brown S, Biosciences reports, 2015
Otetaanko ADC solun sisään vai ei? Lähde: Casi and Neri, Journal of Controlled Release, 2012 Lähde: Panowski ym. Mabs 6: 34-45, 2014
Lääkkeen vapautuminen ADC:stä Linkkerit Hydratsonilinkkeri (happo labiili, hajoaa endosomeissa (ph 5-6,5) ja lysosoimeissa (ph 4,5-5,5) Disulfidilinkkeri (stabiili fysiologisessa ph:ssa, vapautuu sytosolissa pelkistyminen) Ei-katkaistavat linkkerit, esim. tioeetterilinkkeri (katabolinen hajoaminen lysosoimeissa ja endosomeissa. Näissä linkkereissä peptidisidos tai kemiallinen sidos, joka stabiili fysiologisessa ph:ssa proteolyyttinen hajoaminen) Proteaasille spesifinen linkkeri (esim. proteaasi katepsiini B) Linkkeri kiinni vasta-aineen lysiinitähteen primääri aminoryhmään tai kysteiinin tioliryhmään voi johtaa heterogeenisyyteen Osa linkkeristä voi jäädä kiinni vasta-aineeseen ja osa solunsalpaajaan
Linkkereitä, joita on käytty vasta-ainekonjugaateissa Lähde: Casi and Neri, Journal of Controlled Release, 2012
Gemtutsumabi otsogamisin(mylotarg ) Ensimmäinen ADC, FDA hyväksyi vuonna 2000 Akuutin myelooisen leukemian (AML) hoitoon Anti-CD33 mab, johon kiinnitettiin hydratsoni linkkerillä kalikeamiini (ka 2-3 molekyyliä) Kalikeamiini on antibiootti, joka sitoutuu DNA:han DNA vaurio apoptoosi Vedettiin pois markkinoilta vuonna 2010, FDA hyväksyi uudestaan 09/2017 (uusiutunut AML sekä yli 2-vuotiaat) Lähde: Ricart AD, 2011, Clinical Cancer Research
Trastutsumabi-DM1 (Kadcyla ) Myyntilupa FDA 2013 Levinneen Her2-positiivisen rintasyövän hoitoon Konjugoitu DM1-solunsalpaaja tioeetteri linkkerillä, johon lisätty MCC-osa Trastutsumabiin (Herceptin ) (ka 3,5 molekyyliä) Herceptin hidastaa solun kasvua ja jakautumista. Herceptin HER2+ syövän hoidossa vuodesta 1998. DM1 on maytansinoidi johdos sitoutuu mikrotubuliineihin apoptoosi Lähde: Cancer Discovery 2012
Brentuksimabi vedotin (Adcetris ) FDA hyväksyi vuonna 2011 Hodgkinin lymfooman hoitoon Anti-CD30 mab:seen on kiinnitetty Val-Cit dipeptidi ja tioeetteri linkkerien avulla MMAE-molekyyliä (ka 4 molekyyliä) MMAE inhiboi tubuliinien polymerisaatiota MMAE:n vapautuu lysosomissa katepsiini B proteaasin vaikutuksesta Lähde: Katz ym. 2011, Clinical Cancer Research
Yhteenveto Vasta-aineella pystytään kohdentamaan solunsalpaaja spesifisesti kohde kudokseen Voidaan käyttää toksisempia solunsalpaajia, jotka vapaana verenkierrossa ovat liian myrkyllisiä Sopiva linkkeri tulee valita jokaiselle vasta-aineelle ja solunsalpaajalle erikseen ja linkkeriteknologian kehittyminen Tuumorispesifisyyden lisäksi, pyritään kehittämään vastaainekonjugaatteja, joilla vähemmän sivuvaikutuksia erittyessään elimistöstä
KIITOS! Kysymyksiä?