Syöpä on perimän vaurioihin liittyvä sairaus. Syövän täsmälääkkeet ja niiden kehitystyö. Katsaus

Transkriptio

1 Katsaus JUKKA KERVINEN JA CARL G. GAHMBERG Syövän täsmälääkkeet ja niiden kehitystyö Syöpätautien syntyyn johtavien solu- ja molekyylibiologisten häiriötekijöiden parantunut tuntemus tarjoaa mahdollisuuksia uudenlaisten syöpälääkkeiden kehittämiseen. Solunsalpaajien ja hormonaaliseen tasapainoon vaikuttavien hoitomuotojen rinnalle ovat tulleet ensimmäiset ns. täsmälääkkeet, joita on menestyksekkäästi käytetty mm. kroonisen myelooisen leukemian, maha-suolikanavan sarkooman, follikulaarisen imukudossyövän ja HER2-positiivisen rintasyövän hoidossa. Täsmälääkkeiden kehitystyön yhtenä pääkohteena ovat olleet solujen signaalinvälitysketjuissa toimivat proteiinikinaasit ja muut säätelyproteiinit, joiden toiminnan häiriöt ovat syövän kehityksen taustalla. Syöpäkudosta ravitsevan verisuoniston muodostumista edistävien kasvutekijöiden ja verisuonten endoteelisolujen ulkokalvolla sijaitsevien reseptorien toiminnan esto on myös ollut tutkimuksen kohteena. Lisäksi syöpäkasvaimen leviämistä edistävät kudosmuutokset ja ohjelmoitunut solukuolema tarjoavat kiinnostavia kohteita uusille lääkehoidoille. Syöpä on perimän vaurioihin liittyvä sairaus. Syövän synnyn perusedellytyksenä ovat yksittäiset mutaatiot ja kromosomien rakenteelliset muutokset, joiden vaikutuksesta syöpää edistävien ns. onkogeenisten proteiinien ja niitä vastustavien kasvaimenestäjägeenien välinen tasapaino häiriintyy. Useimmissa syöpämuodoissa mutaatiot syntyvät ei-perinnöllisiin eli somaattisiin soluihin. Syöpäsolujen nopean lisääntymisen ja kudoksiin leviämisen perustana on yleensä vähintään 4 6 peräkkäisen mutaation ai heuttama ylivoimainen kasvupoten tiaali normaalisoluihin verrattuna. Mutaatioiden lisäksi myös epigeneettisillä muutoksilla, kuten DNA:n metylaatiolla ja kromatiiniin rakenteen muutoksilla, on merkitystä monien syöpätautien synnyssä (Hahn ja Weinberg 2002, Laiho 2002). Syöpälääkkeiden kehitys ja siihen liittyvä tutkimustyö on ollut vilkasta 1900-luvun alusta Duodecim 2004;120: lähtien. Monia uusia lääkehoitoja on kehitetty viime vuosikymmenien aikana, ja merkittävää edistystä on saavutettu mm. pahanlaatuisten veritautien ja muutamien kiinteärakenteisten syöpien hoidossa. Keskeisiä syöpälääkkeitä ovat olleet solunsalpaajat ja hormonaaliseen tasapainoon vaikuttavat yhdisteet. Solunsalpaajat estävät solujen lisääntymisen joko aiheuttamalla muutoksia DNA:han tai vaikuttamalla solun jakaantumisen kannalta tärkeisiin tukirakenteisiin (esim. tubuliiniin). Nykyiset noin 100 hyväksyttyä syöpälääkettä vaikuttavat kuitenkin valikoimattomasti sekä syöpäsoluihin että normaalisoluihin, minkä seurauksena lääkehoidon haittavaikutukset ovat usein hankalia. Lisäksi syöpäsolujen kehittämä vastustuskyky yhtä tai useampaa lääkettä kohtaan heikentää usein merkittävästi hoitotulosta (Pyrhönen 2000). Nykyinen perustutkimus ja lääkekehitys painottavat voimakkasti syövän mekanismien 2323

2 löytämistä ja niihin vaikuttamista solu- ja molekyylibiologian menetelmiä käyttäen. Näin uudet usein täsmälääkkeiksi kutsutut syöpälääkkeet saadaan kohdistettua kullekin kasvaintyypille tyypillisiin solun rakenteen ja toiminnan häi riöihin. Ensimmäiset täsmälääkkeet on jo rekisteröity käyttöön ja useat muut vastaaineet ja pienimolekyyliset yhdisteet ovat pitkällä kehitystyössä (taulukko). Myös suomalainen syöväntutkimus on merkittävällä tavalla tukenut täsmälääkkeiden kehittämistä. Käytössä olevat pienimolekyyliset tyrosiinikinaasien estäjät Kroonisen myelooisen leukemian (KML) hoitoon kehitetty ja vuonna 2001 rekisteröity tyrosiinikinaasin estäjä imatinibi (Glivec) on osoittautunut ensimmäiseksi todella tehokkaaksi syövän täsmälääkkeeksi. Sen myötä lääketeollisuus sai myös kaipaamansa erinomaisen esimerkin pienimolekyylisten proteiinikinaasin estäjien toimivuudesta syövän hoidossa. Imatinibin kehitystyö on myös osoittanut, kuinka vielä nykyisinkin sattumalla voi olla merkitystä lääkkeiden kehittämisessä. Imatinibin löytämiseen johtaneet fenyyliaminopyrimidiinijohdokset oli alun perin kehitetty proteiinikinaasi C:tä (PKC) vastaan, mutta tuotetut yhdisteet osoittautuivat tehokkaaksi myös KML:ssä vaikuttavaa Abltyrosiinikinaasia vastaan. Yhdisteen rakennetta hieman muuntamalla poistettiin PKC:tä estävä vaikutus ja parannettiin farmakologisia ominaisuuksia (Capdeville ym. 2002, Garcia-Manero ym. 2003). KML:n taustalla on kromosomien 9 ja 22 välillä tapahtunut palojen vaihto, joka johtaa ns. Philadelphia-kromosomin muodostumiseen. Geenien uudelleen järjestymisen seurauksena solut tuottavat Bcr-Abl-hybridiproteiinia, joka on transformoiva tyrosiinikinaasi ja jota lähes jokaisen KML-potilaan leukemiasolujen on to- TAULUKKO. Rekisteröidyt syövän täsmälääkkeet ja esimerkkejä kehittelyssä pitkällä olevista lääkeaineista. Geneerinen nimi (kauppanimi) Rakenne Kohdemolekyyli Ensisijainen käyttöalue Imatinibi 1,2 (Glivec) Pienimolekyylinen yhdiste Bcr-Abl TK, PDGFR, c-kit TK Krooninen myelooinen leukemia, GIST Rituksimabi 1,2 Vasta-aine B-lymfosyyttien CD20- Follikulaarinen imukudossyöpä ja (MabThera, Rituksan) antigeeni eräät muut CD20-positiiviset imukudossyövät Trastutsumabi 1,2 (Herceptin) Vasta-aine Epidermaalisen kasvu- HER2-positiivinen rintasyöpä tekijän reseptori 2 (HER2/c-ErbB2) Bortetsomibi 1,2 (Velcade) Pienimolekyylinen yhdiste Proteasomi Multippeli myelooma Gefitinibi 1 (Iressa) Pienimolekyylinen yhdiste EGFR Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä Setuksimabi 1 (Erbitux) Vasta-aine EGFR Pään ja kaulan seudun karsinoomat sekä muita kiinteärakenteisia syöpätyyppejä Bevasitsumabi 1 (Avastin) Vasta-aine VEGF Etäpesäkkeinen paksusuolisyöpä, munuaissyöpä Erlotinibi (Tarceva) Pienimolekyylinen yhdiste EGFR Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä Selekoksibi Pienimolekyylinen yhdiste Syklo-oksigenaasi Keuhkosyöpä Talidomidi Pienimolekyylinen yhdiste Tuntematon Multippeli myelooma Flavopiridoli Pienimolekyylinen yhdiste Useat CDK:t Useat kiinteärakenteiset syöpätyypit 7-hydroksistaurosporiini Pienimolekyylinen yhdiste Useat kinaasit Useat kiinteärakenteiset syöpätyypit 1 Yhdysvalloissa ja 2 Suomessa myyntiluvan saaneet syövän täsmälääkkeet. PDGFR = verihiutaletekijän reseptori, EGFR = epidermaalisen kasvutekijän reseptori, VEGF = endoteelikasvutekijä, CDK = sykliinistä riippuva kinaasi, GIST = maha-suolikanavan stroomatuumori, c-kit TK = c-kit-tyrosiinikinaasi, Bcr-Abl TK = breakpoint cluster region Abelsonin tyrosiinikinaasi 2324 J. Kervinen ja C. G. Gahmberg

3 KUVA 1. Imatinibin sitoutuminen Abl-tyrosiinikinaasin ATP:tä sitovaan alueeseen proteiinikristallografian avulla selvitettynä. Kinaasin laskostuminen on kuvattu nauhamaisena rakenteena, ja imatinibista näkyy sekä kemiallinen koostumus että pintarakenne (atomikoordinaattien lähde: tunnus 1IEP). Kiitokset Carsten Schubertille (3-Dimensional Pharmaceuticals) avusta kuvan valmistuksessa. Syövän täsmälääkkeet ja niiden kehitystyö dettu tuottavan. Imatinibi kiinnittyy Bcr-Abl: n ATP:tä sitovaan alueeseen ja estää Abl-pro teiinin kinaasitoiminnan (kuva 1). Kinaasin esto katkaisee viestien kulkeutumisen signaalinvälitysreitillä, jolla on keskeinen merkitys KML:ssä. Tulokset imatinibin käytöstä ovat olleet erittäin rohkaisevia, ja tästä lääkkeestä on nopeasti tullut ensisijainen hoito KML:n kiihtyneessä vaiheessa ja sitä seuraavasssa blastikriisissä sekä myös uusille potilaille vaihtoehtona kantasolusiirrolle. Imatinibi estää tehokkasti myös verihiutalekasvutekijän reseptorin (PDGFR) ja c-kit-reseptorityrosiinikinaasien toiminnan, ja sen käyttöä ollaan laajentamassa myös niiden syöpätautien hoitoon, joissa kyseisten tyrosiinikinaasiaktiivisuuksien muutokset näyttävät olevan syövän kehittymisen taustalla. Esimerkiksi maha-suolikanavan stroomatuumorin (GIST) hoidossa imatinibi on jo osoittautunut tehokkaaksi. Professori Heikki Joensuun johtama tutkimusryhmä (HYKS:n syöpätautien klinikka) on merkittävällä tavalla osallistunut imatinibin kehitys- ja testaustyöhön GIST-taudissa (esim. Joensuu 2002). GIST:n lisäksi imatinibin vaikutusta testataan eräiden pienisolukeuhkosyöpien (c-kit-kinaasin häiriö) ja aivokasvaimista mm. glioblastooman (PDGFR:n häiriö) hoidossa. Imatinibin käyttö on viime aikoina kuitenkin myös osoittanut, että tyrosiinikinaasien estoon perustuva täsmähoito ei poista ongelmia, jotka liittyvät vastustuskyvyn kehittymiseen syöpälääkkeitä kohtaan (Ross ja Hughes 2004). Useissa maissa jo rekisteröity pienimolekyylinen tyrosiinikinaasin estäjä gefitinibi (Iressa) on tarkoitettu pääasiassa ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon. Gefitinibi tarttuu epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) ATP:tä sitovaan alueeseen ja estää reseptorin autofosforylaation syöpäsoluissa. EGFR:n autofosforylaatio on yksi ei-pienisoluisen keuhkosyövän kehitystä aktivoivista tekijöistä. Gefitinibin tuloa markkinoille on kuitenkin hidastanut sen kliinisen tehon arvaamattomuus keuhkosyöpäpotilailla. Vain noin 10 % potilaista on hyötynyt gefitinibilääkityksestä vaikka toimiessaan gefitinibi on usein huomattavasti pienentänyt syöpäkasvaimen kokoa. Uusi erittäin merkittävä löydös on EGFR:n tyrosiinikinaasiosassa havaittujen mutaatioden ja gefitinibilääkityksen tehon välinen yhteys (Lynch ym. 2004, Paez ym. 2004). Tulokset osoittavat vahvasti, että gefitinibi tehoaa ensisijaisesti niillä potilailla, joiden EGFR sisältää joko yksittäisiä mutaatioita tai muutaman aminohapon deleetioita ATP:n sitoutumiskohdan läheisyydessä. Mutaatioiden tarkempi kartoittaminen ja diagnostinen seulonta keuhkosyöpäpotilailla toivottavasti mahdollistaa gefitinibin käytön vain niillä potilailla, jotka todennäköisesti hyötyvät siitä. Vaikuttavatko todetut mutaatiot myös muiden kehitteillä olevien EGFR:n kinaasitoiminnan estäjien (esim. erlotinibin) tehoon, on myös mielenkiintoinen kysymys. Monoklonaaliset vasta-aineet syövän täsmälääkkeinä Syövän täsmälääkkeistä ensimmäisenä markkinoille ehti vuonna 1997 follikulaarisen imukudossyövän hoitoon tarkoitettu monoklonaalinen vasta-aine rituksimabi (MabThera, Rituxan). Se 2325

4 tarttuu lymfoomasolujen ja terveiden B-lymfosyyttien solukalvolla sijaitsevaan CD20-antigeeniin, jonka normaali toiminta mahdollisesti liittyy B-solujen erilaistumiseen ja aktivaatioon. Vasta-aineen sitoutumista seuraavan tapahtumaketjun vaiheita ei tunneta tarkasti, mutta lopputuloksena on immuunijärjestelmän aktivoituminen, lymfoomasolujen ohjautuminen apo ptoosin reitille ja tuhoutumiseen. Myös elimistön muut puolustusmekanismit, kuten komplementtisysteemi ja soluvälitteinen sytotoksisuus, aktivoituvat vasta-aineen sitoutumisen seurauksena. Rituksimabi lisää solunsalpaajien tehoa hitaasti kasvavissa imukudossyövissä ja myös esimerkiksi diffuusissa suurisoluisessa B-solulymfoomassa. Sen haittavaikutukset ovat vähäiset, ja vaikka myös normaalit B-lymfosyytit häviävät väliaikaisesti elimistöstä, hoito ei aiheuta IgGtyypin vasta-aineiden vähenemistä veressä eikä huomattavaa altistumista infektiotaudeille (Itälä 2002, Smith 2003). Pitkälle ehtineen ja etäpesäkkeitä lähettävän rintasyövän hoitoon tarkoitettu epidermaalisen kasvutekijäreseptori 2:n (EGFR-2/HER2/c- ErbB2) solunulkoiseen osaan tarttuva ja reseptorin toiminnan neutraloiva monoklonaalinen vasta-aine trastutsumabi (Herceptin) hyväksyttiin käyttöön Hoidon perustana on geenimonistuman syöpäsoluissa aiheuttama HER2- geenin yliaktiivisuus, joka myös ennakoi syövän pahanlaatuista kehitystä. HER2-geeni on yliaktivoitunut syöpäsoluissa %:lla rintasyöpäpotilaista, ja trastutsumabi ehkäisee näiden syöpäsolujen lisääntymistä ja leviämistä kudoksiin. Se ei paranna levinnyttä rintasyöpää mutta pidentää solunsalpaajaan liitettynä potilaan elinikää. Kattava yleisartikkeli monoklonaalisten vasta-aineiden käytöstä lääkkeinä on julkaistu aiemmin tässä lehdessä (Veromaa 2003). Proteiinileikkurin pysäyttäminen johtaa syöpäsolujen kuolemaan Proteasomit ovat usean proteolyyttisen entsyymin ja rakenneproteiinien muodostamia monimutkaisia rakenteita. Ne säätelevät solunsisäisiä toimintoja proteiinien hajotuksen avulla, ja niiden toiminnan esto hillitsee solun jakaantumista ja edistää solujen ohjelmoitunutta solukuolemaa. Erityisen selvästi tämä on havaittu syöpäsoluissa, ja siten proteasomien estäjät ovat herättäneet runsaasti kiinnostusta syövän uutena hoitomuotona. Proteasomin esto ehkäisee myös syövän hoitoon liittyvää vastustuskyvyn kehittymistä solunsalpaajia kohtaan (Adams 2004). Ensimmäinen proteasomin estäjä bortetsomibi (Velcade) on kehitetty multippelin myelooman hoitoon. Yhdysvaltojen lääkevirasto FDA rekisteröi sen käyttöön Euroopan unionin alueella bortetsomibin käyttö hyväksyttiin huhtikuussa Multippelin myelooman lisäksi bortetsomibia testataan parhaillaan useiden muiden hematologisten syöpien ja myös kiinteiden syöpäkasvainten hoidossa. Syöpäkudoksen veri- ja imusuonituksen esto Verisuonten tehokas muodostuminen eli angiogeneesi on syöpäkasvaimen rajoittamattoman kasvun perusedellytys. Judah Folkmanin (Harvard Medical School, Boston, USA) laboratoriossa osoitettiin 1970-luvun alussa, että syöpäkudokset pysyvät alle 1 mm 3 :n kokoisena ilman verisuonten tukea mutta kasvavat nopeasti tehokkaan verisuonituksen ravitsemana. Myöhemmin on osoitettu, että mikroskooppinen syöpäkudos voi säilyä elimistössä kasvukykyisenä jopa vuosia mutta tehokas verisuonten uudismuodostus on ehdoton edellytys syöpäkudoksen kasvulle (Folkman 2003). Verisuonten muodostumista edistävien ja estävien kasvutekijöiden välisen tasapainon muutos aivan syöpäkudoksen lähellä aktivoi verisuonten uudismuodostuksen (angiogenic switch). Kasvutekijät ovat yleensä joko syöpäsolujen soluvälitilaan erittämiä proteiineja tai syöpäsolujen houkuttelemien solujen esimerkiksi makrofagien tuottamia. Nämä kasvutekijät, esimerkiksi endoteelikasvutekijä (VEGF) tarttuvat verisuonten endoteelisolujen pinnalla oleviin vastaanottajaproteiineihin, jotka ovat usein reseptorityrosiinikinaaseja. Juuri näiden välittämän signaalin vaikutuksesta verisuonet kasvavat syöpäkudokseen. Syöpäkudosta ravitsevat verisuonet ovat usein rakenteellisesti epäsäännöllisempiä kuin 2326 J. Kervinen ja C. G. Gahmberg

5 normaalit verisuonet, heikommin kudoksiin sitoutuneita ja herkästi vuotavia (Laiho 2002, Ferrara ym. 2003, Folkman 2003). Yksi tutkituimmista viime vuosien uusista syövän hoitomuodoista on ollut syöpäkasvainta ravitsevan verisuoniston tukahduttaminen ns. antiangiogeneesilääkkeillä. Näiden lääkkeiden toimintatapa perustuu yleensä kasvutekijöiden tuotannon estoon syöpäsoluissa, verisuonten endoteelisolujen jakaantumisen estoon, kasvutekijöiden tai niiden reseptorien estoon pienimolekyylisillä yhdisteillä tai neutralointiin vasta-aineilla taikka soluvälitilassa toimivien proteolyyttisten entsyymien toiminnan estoon (kuva 2). Valitettavasti julkisuudessakin paljon esillä olleet suuret toiveet eivät ainakaan vielä ole toteutuneet ja useat lääkekokeilut ovat epäonnistuneet potilastesteissä. Pettymyksistä huolimatta tutkimus- ja kehitystyö on jatkunut vilkkaana, ja yli 60 mahdollista antiangiogeneesiyhdistettä on parhaillaan pitkällä prekliinisissä tai kliinisissä testeissä (Marx 2003). Verisuonten muodostumista ehkäisevistä uusista lääkkeistä monoklonaalinen vasta-aine bevasitsumabi (Avastin) rekisteröitiin Yhdysvalloissa helmikuussa Se neutraloi verisuonten kasvua edistävän VEGF:n ja tulokset potilaskokeista ovat olleet lupaavia erityisesti etäpesäkkeisen paksusuolisyövän hoidossa. Bevasitsumabin kehittäminen uudeksi syöpälääkkeeksi ei ollut helppoa, sillä eräät aikaisemmat testit rintasyöpäpotilailla eivät lisänneet elinikää. Vielä ei tiedetä, miksi bevasitsumabi hillitsee paksusuolisyövän kehitystä mutta ei sanottavasti auttanut rintasyövän hoidossa. Yhden teorian mukaan verisuoniston kehittyminen on rintasyövässä useamman kasvutekijän yhteistoiminnan tulos, kun taas paksusuolisyövässä VEGF: n aikaansaa- Kasvutekijä Antikasvutekijä Proteaasi Kasvutekijän reseptori Antikasvutekijän reseptori Kudokseen tunkeutuvia immuunijärjestelmän soluja Endoteelisolu Syöpäkudos Kudos Ulkoinen induktio Verikapillaari KUVA 2. Esimerkkejä syöpäkudoksen verisuonittumista ehkäisevien lääkkeiden vaikutuskohteista. 1) Endoteelikasvutekijän (VEGF) ja muiden kasvutekijöiden tuotannon esto syöpäsoluissa (gefitinibi), 2) kasvutekijöiden neutralointi (bevasitsumabi), 3) endoteelisolun solukalvoreseptorin kinaasiaktiivisuuden esto (SU-11248) tai positiivisen kasvusignaalin aiheuttaman solunjakaantumisen esto (endostatiini) ja 4) kudosten läpäiseväisyyttä edistävien metalloproteinaasien inhibointi. Syöpäkudoksen kasvua ja kasvutekijöiden eritystä edistävät monet ulkoiset tekijät, kuten hypoksia, sytokiinit ja kasvutekijät. Esimerkkeinä mainittujen täsmälääkkeiden toimintamekanismit ovat usein edellä kuvattua monimuotoisempia. Syövän täsmälääkkeet ja niiden kehitystyö 2327

6 ma kasvuvaikutus on vallitsevana (Marx 2003, Bono ja Joensuu 2004). Kolorektaalisyövän lisäksi bevasitsumabin tehoa testataan mm. eipienisoluisessa keuhkosyövässä ja munuaissyövässä (Ferrara ym. 2003). Etäpesäkkeitä lähettävän munuaissyövän hoidossa bevasitsumabi on selvästi hidastanut taudin kulkua verrattuna lumehoitoon (Yang ym. 2003). EGF:n ja PDGF:n solukalvoreseptoreihin kohdistuvat pienimolekyyliset estäjät (esim. SU ) ja vasta-aineet ovat myös tuottaneet lupaavia tuloksia syöpäkudoksen verisuoniston uudismuodostuksen estossa (Marx 2003). Yllättäen on myös havaittu eräiden tulehduksenestolääkkeiden hillitsevän verisuonten uudismuodostusta. Tästä esimerkkinä on syklo-oksigenaasin estäjä selekoksibi, jonka tehoa testataan parhaillaan mm. tupakoinnin aiheuttaman keuhkosyövän ehkäisyssä (Mao ym. 2003). Myös synnynnäisten epämuodostumien aiheuttajana 1960-luvun alussa kyseenalaisen maineen saaneelle talidomidille on löytynyt mahdollinen käyttökohde multippelin myelooman hoidossa (Fanelli ym. 2003). Lisäksi jakaantuvien endoteelisolujen solukalvolla esiintyvien ja verisuonitusta edistävien integriiniproteiinien toiminnan ehkäiseminen vasta-aineiden (Vitaxin) tai pienimolekyylisten peptidiyhdisteiden avulla on osoittautunut lupaavaksi keinoksi verisuoniston uudiskasvun hillinnässä (Tucker 2003). Imusuonistolla ja sen uudismuodostuksella (lymfangiogeneesi) on myös merkittävä asema syövän kehityksessä ja etäpesäkkeiden leviämisessä. Professori Kari Alitalon johtama tutkimusryhmä (Biomedicum Helsinki, Helsingin yliopisto) on menestyksekkäästi tutkinut imusuoniston uudismuodostukseen liittyvien signaalinvälitysreittien toimintaa, johon kuuluvat mm. kasvutekijät VEGF-C ja VEGF-D sekä niiden solukalvoreseptori VEGFR-3 (esim. He ym. 2004). Imusuoniston uudismuodostuksen ehkäisy voi merkittävällä tavalla rajoittaa syöpäsolujen leviämistä ja etäpesäkkeiden muodostumista, ja useat tähän signaalinvälitysreittiin vaikuttavat vasta-aineet, estävät proteiinit ja muut yhdisteet ovat viime aikoina tuottaneet toiveita herättäviä tuloksia. Solujen jakaantumiskierto ja siihen vaikuttaminen Terveessä kudoksessa solujen jakaantuminen, lukumäärä ja poisto ovat tarkan säätelyn alaisia. Solujen tunnistusmekanismit reagoivat perimän vaurioihin, joiden seurauksena solunjakaantuminen pysähtyy, ja jos vaurio on liian suuri korjattavaksi, elimistö tuhoaa vahingoittuneet solut. Jakaantumiskierron säätelyssä tärkeällä sijalla ovat nk. tarkastusasemat (checkpoints), joiden toimintaa ohjaavat monet proteiinikinaasit ja -fosfataasit sekä näihin sitoutuvat proteiinit. Seriini-treoniinikinaaseihin kuuluvat solunsisäiset CDK-proteiinit (CDK = sykliinistä riippuva kinaasi) ovat keskeisiä tarkastusasemien toiminnassa, ja ne mm. inaktivoivat retinoblastoomaproteiinin (prb, yksi solujen kasvunestäjäproteiineista) liittämällä siihen fosfaattiryhmiä. prb:n inaktivointi edistää solujen siirtymistä mitoosiin. CDK-proteiinien kinaasiaktiivisuutta taas säätelevät mm. niiden solunsisäiset CDKinhibiittoriproteiinit. Mutaatiot CDK-proteiineissa ja monissa muissa jakaantumiskierron säätelyyn osallistuvissa proteiineissa ovat usein syynä solujen säätelemättömään jakaantumiseen ja syövän syntyyn. Tämän perusteella on arvioitu, että estämällä CDK-proteiinien toiminta olisi mahdollista pysäyttää solunjakaantumiskierto ja näin ehkäistä syövän eteneminen (Laiho 2002, Swanton 2004). Solukiertoon vaikuttavista yhdisteistä flavopiridoli on pienimolekyylinen ATP:n sitoutumisalueeseen kiinnittyvä CDK:n estäjä. Se ehkäisee tehokkaasti syöpäsolujen lisääntymistä soluviljelmissä ja eläinkokeissa. Syöpäpotilailla suoritetuissa kokeissa flavopiridolin vaikutus on kuitenkin ollut selvästi vähäisempi ja suurina annoksina haittavaikutukset ovat olleet huomattavia. Lupaavia prekliinisiä tuloksia on kuitenkin saatu yhdistettäessä flavopiridoli muuhun solunsalpaajahoitoon, ja potilaskokeet näistä hoidoista ovat meneillään (Dai ja Grant 2003). Toinen kinaasien ATP:n sitoutumiskohtaan tarttuva ja solun jakautumiskierron tehokkaasti pysäyttävä pienimolekyylinen yhdiste potilaskokeissa on ollut Streptomyces-mikrobien tuottama staurosporiinin johdos 7-hydroksistaurospo J. Kervinen ja C. G. Gahmberg

7 riini (UCN-01). Se on verrattain epäspesifinen kinaasin estäjä, ja sen toimintatapaa solun jakaantumiskierron pysäyttäjänä ei tunneta tarkasti. Se on kuitenkin osoittautunut tehokkaaksi solunjakaantumisen estäjäksi soluviljelmissä ja eläinkokeissa. UCN-01 on parhaillaan kliinisissä kokeissa yhdistettynä muuhun solunsalpaajalääkitykseen useiden kiinteiden syöpäkasvainten hoidossa (Swanton 2004). Tulevaisuudennäkymiä Syövän pitkäjänteinen perustutkimus ja ihmisen perimän selvittäminen ovat avanneet runsaasti uusia mahdollisuuksia syövän lääkehoidon parantamiseen. Käyttöön otetut proteiinikinaasien estäjät imatinibi, trastutsumabi ja gefitinibi ovat osoituksia uudentyyppisten lääkkeiden toimivuudesta syövän hoidossa. Kinaaseja koodaavia geenejä tunnetaan ihmisen perimässä yli 500, ja perustutkimuksen edistyessä onkin ilmeistä, että kinaasien sekä niiden prosessointia ja aktivointia säätelevien proteiinien kirjo lääkehoidon kohteena tulee selvästi lisääntymään (Noble ym. 2004). Täsmälääkkeiden kehittämiseen liittyvä tutkimustyö on kuitenkin luonteeltaan paljon aikaa vievää perustutkimusta, ja siten täsmälääkkeet tuskin syrjäyttävät vielä lähivuosina leikkaus- ja sädehoitoa sekä solunsalpaajia useimpien syöpien ensisijaisina hoitomuotoina (Holsti 2002). Täsmälääkkeiden kehitystyön myötä on opittu ymmärtämään paremmin niitä solun toiminnan muutoksia, joiden vaikutuksesta syöpä syntyy, ja niitä vaatimuksia, joita uusien syöpälääkkeiden kehittäminen asettaa. Yksi peruskysymyksistä on, kuinka spesifisiä täsmälääkkeiden tulee olla. Saadaanko tarvittava hoitovaikutus estämällä vain yhden kinaasin toiminta, kuten KML: n hoidossa imatinibilla, vai onko tehokkaampaa estää useita kinaaseja samassa tai useassa rinnakkaisessa signaalinvälitysketjussa? Tällöin lääkkeiden haittavaikutukset saattavat kuitenkin lisääntyä. Myös mutaatiot estettävän kinaasin rakenteessa voivat johtaa lääkeaineen sitoutumistehon heikkenemiseen kohdemolekyylissä. Lääkeresistenssin kehittyminen on ollut yksi syövän hoidon vaikeimmin ratkaistavista ongelmista, eivätkä uudet täsmälääkkeet valitettavasti ole poikkeus (Ross ja Hughes 2004). On ilmeistä, että syövän lääkehoidossa tavanomaisten solunsalpaajien ja hormonitasapainon säätelyyn tarkoitettujen lääkkeiden rinnalle tulevat yhä enemmälti uudet, syövän molekyylimekanismiin perustuvat täsmälääkkeet. Kansainväliset suuret lääkeyhtiöt ja lukuisat biotekniikkayritykset sijoittavat vuosittain runsaasti voimavaroja näiden lääkkeiden kehitystyöhön. Tämä osoittaa vahvaa uskoa täsmälääkkeiden parantavaan voimaan. Väistämättä kehitystyöhön sijoitettu runsas pääoma tulee kuitenkin näkymään myös täsmälääkkeiden käytön kalleutena. Lisäksi uusien täsmälääkkeiden myötä syövän lääkehoidon pituus ilmeisesti myös pitenee jopa vuosia kestäväksi, jolloin syövän lääkehoito muistuttaa yhä enemmän muiden pitkäaikaistautien hoitoa, ja myös tämä lisää hoidon kalleutta. Monista avoimista kysymyksistä huolimatta täsmälääkkeiden tutkimus- ja kehitystyö tarjoavat erinomaisen mahdollisuuden yhä Y D I N A S I A T Syöpätautien aiheuttajina ovat perimän vauriot, joiden seurauksena solujen toiminta ja jakaantumissäätely häiriintyvät ja syöpäsolujen elinkykyisyys kasvaa. Täsmälääkkeillä pyritään vaikuttamaan suoraan kullekin kasvaintyypille tyypillisiin soluproteiinien rakenteen ja toiminnan häiriöihin. Kroonisen myelooisen leukemian hoitoon kehitetty Bcr- Abl-tyrosiinikinaasin estäjä imatinibi on erinomainen esimerkki täsmälääkkeiden toimivuudesta syövän hoidossa. Ihmisen perimässä on yli 500 proteiinikinaasia koodaavaa geeniä, ja on ilmeistä, että kinaasien sekä niiden prosessointia ja aktivointia säätelevien proteiinien kirjo syövän lääkehoidon kohteena lisääntyy lähitulevaisuudessa. Syövän täsmälääkkeet ja niiden kehitystyö 2329

8 tehokkaampiin ja turvallisempiin syövän hoitoihin, jolloin potilaan syöpätyypin tarkka tunnistaminen sekä syövän kehitysasteen ja muiden yksilöllisten tekijöiden määrittäminen ovat keskeisessä asemassa syövän leikkaus-, säde- ja lääkehoitoa suunniteltaessa. Kirjallisuutta Adams J. The proteasome: a suitable antineoplastic target. Nat Rev Cancer 2004;4: Bono P, Joensuu H. Angiogeneesin estosta hyötyä etäpesäkkeisen paksusuolisyövän hoidossa. Duodecim 2004;120: Capdeville R, Buchdunger E, Zimmermann J, Matter A. Glivec (STI571, imatinib), a rationally developed, targeted anticancer drug. Nat Rev Drug Discov 2002;1: Dai Y, Grant S. Cyclin-dependent kinase inhibitors. Curr Opin Pharmacol 2003;3: Fanelli M, Sarmiento R, Gattuso D, ym. Thalidomide: a new anticancer drug? Expert Opin Investig Drugs 2003;12: Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003;9: Folkman J. Fundamental concepts of the angiogenic process. Curr Mol Med 2003;3: Garcia-Manero G, Faderl S, O'Brien S, Cortes J, Talpaz M, Kantarjian HM. Chronic myelogenous leukemia: a review and update of therapeutic strategies. Cancer 2003;98: Hahn WC, Weinberg RA. Modelling the molecular circuitry of cancer. Nat Rev Cancer 2002;2: He Y, Karpanen T, Alitalo K. Role of lymphangiogenic factors in tumor metastasis. Biochim Biophys Acta 2004;1654:3 12. Holsti LR. Primaarikasvaimen hallinta syövän hoidon avainongelma. Duodecim 2002;118: Itälä M. Monoklonaaliset vasta-aineet hematologisten syöpien hoidossa. Duodecim 2002;118: Joensuu H. Tyrosiinikinaasin estäjä GIST-kasvainten täsmähoitona. Duodecim 2002;118: Laiho M. Miten syöpä syntyy. Duodecim 2002;118: Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, ym. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-smallcell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004;350 (painossa). Mao JT, Roth MD, Serio KJ, ym. Celecoxib modulates the capacity for prostaglandin E2 and interleukin-10 production in alveolar macrophages from active smokers. Clin Cancer Res 2003;9: Marx J. A boost for tumor starvation. Science 2003;301: Noble ME, Endicott JA, Johnson LN. Protein kinase inhibitors: insights into drug design from structure. Science 2004;303: Paez JG, Jänne PA, Lee JC, ym. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004 (painossa). Pyrhönen S. Uudet syöpälääkkeet. Duodecim 2000;116: Ross DM, Hughes TP. Cancer treatment with kinase inhibitors: what have we learnt from imatinib? Br J Cancer 2004;90:12 9. Smith MR. Rituximab (monoclonal anti-cd20 antibody): mechanisms of action and resistance. Oncogene 2003;22: Swanton C. Cell-cycle targeted therapies. Lancet Oncol 2004;5: Tucker GC. Alpha v integrin inhibitors and cancer therapy. Curr Opin Investig Drugs 2003;4: Veromaa T. Taikaluodeista oikeiksi lääkkeiksi immunoterapiaa apteekin hyllyltä. Duodecim 2003;119: Yang JC, Haworth L, Sherry RM, ym. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003;349: JUKKA KERVINEN, FT, dosentti jkervine@prdus.jnj.com 3-Dimensional Pharmaceuticals Johnson & Johnson Pharmaceutical Research Division 665 Stockton Drive Exton, Pennsylvania 19341, USA CARL G. GAHMBERG, LKT, professori Helsingin yliopisto, bio- ja ympäristötieteiden laitos, biokemian osasto PL 56, Helsingin yliopisto 2330