Syöpälääkkeet. Sytostaatti ja hormonihoitojen perusteet Perinteisiä solunsalpaajia. Solunsalpaajat eli sytostaatit

Transkriptio

1 Sytostaatti ja hormonihoitojen perusteet 2012 Syöpälääkkeet Solunsalpaajat eli sytostaatit Syövän hormonihoidot Biologiset hoidot, kuten vasta aineet ja tyrosiinikinaasinestäjät Meri Utriainen LT, syöpätautien erikoislääkäri, kliininen opettaja elossa olevien osuus /% Rintasyövän taudinkulku, jos hoitoa ei anneta lainkaan Vuosia vuosia oireiden oireiden alkamisesta alkamisesta Syöpätyyppi arantuneita (%) Istukkasyöpä 0 80 Lasten akuutti lymfoblastileukemia 0 75 Aikuisten akuutti lymfoblastileukemia 0 40 Akuutti myeloblastileukemia 0 15 Hodgkinin lymfooma 0 80 Non Hodgkinin lymfooma 0 60 Diffuusi suurisoluinen lymfooma 0 50 Burkittin lymfooma 0 50 Kivessyöpä 0 90 Solunsalpaajat eli sytostaatit erinteisiä solunsalpaajia Lukuisia erilaisia käytetään yksin ja yhdistelminä eri tautien hoidossa eri yhdistelmiä ja annoksia käyttö perustuu tutkimusnäyttöön randomisoiduista faasi III tutkimuksista DNA:han alkyyliryhmiä lisäävät (alkyloivat aineet) esim. syklofosfamidi, ifosfamidi, klorambusiili muodostuu ristisidoksia DNA ketjujen välille tai saman ketjun sisälle non faasispesifinen latinajohdokset esim. sisplatiini, carboplatiini ja oksaliplatiini Kiinnittyvät DNA:han, muodostavat ristisidoksia saman ketjun välille DNA taipuu, syntyy DNA katkoksia

2 erinteisiä solunsalpaajia Antimetaboliitit esim. 5 fluorourasiili, metotreksaatti, gemsitabiini DNA:n ja RNA:n synteesissä tapahtuvien emästen analogeja osallistuvat normaaliin nukleiinihappometaboliaan nukleiinihappojen synty estyy tai ne toimivat virheellisesti erinteisiä solunsalpaajia Antituumori antibiootit esim. doksorubisiini, epirubisiini, bleomysiini asettuvat DNA:n ketjujen väliin Topoisomeraasi II entsyymin toiminta estyy DNA:n kopioiminen estyy Topoisomeraasi I estäjät esim. irinotekaani ja topotekaani DNA:n kaksoiskierteen auetessa syntyy kiertojännitys Topoisomeraasi purkaa sen katkaisemalla toisen säikeen, mutta topoisomeraasi I sitoo DNA:n uudelleen Tämän ryhmän sytostaatit estävät topoisomeraasi I liittämästä DNA:n päitä ja synteesi katkeaa tähän erinteisiä solunsalpaajia Mitoosinestäjät estävät mikrotubulusten syntyä ja/tai toimintaa Taksaanit paklitakseli ja doketakseli Vinka alkaloidit esim. vinkristiini, vinorelbiini Solunsalpaajien käyttö Adjuvantti eli liitännäishoito makroskooppisen syövän hoidon jälkeen annettava hoito subkliinisen syövän hävittämiseksi, tavoitteena kuraatio Neoadjuvantti eli alkuhoito primary systemic therapy, ennen kirurgiaa tai sädehoitoa annettava systeemihoito Etäpesäkkeinen syöpä usein palliatiivista hoitoa Yhtäaikainen käyttö sädehoidon kanssa = kemosädehoito Adjuvantti eli liitännäishoito leikkauksen/sädehoidon lisänä annettava lääkehoito. tarkoituksena on hävittää mikrometastaasit, eli mahdollisesti elimistössä jäljellä olevat kuvantaen tai laboratoriokokeissa näkymättömät syöpäsolut / pienet pesäkkeet syöpäsoluja parantaa eloonjäämistä mm. rintasyövässä ja kolorektaalisyövässä punnittava edut (uusimisriskin pienenemä, eloonjäämistodennäköisyyden paraneminen) ja haitat (toksisuus) voi olla solunsalpaajahoitoa, hormonihoitoa, täsmälääkkeitä Esimerkkejä liitännäishoidosta doketakseli x3 + CEF x3 (syklofosfamidi, epirubisiini, 5 fluorourasiili annetaan 3 viikon välein (=4 kk) rintasyöpäleikkauksen jälkeen, jos uusimisriski on kohtalainen tai suuri (esim. kainalossa imusolmukemetastaaseja tai iso primäärikasvain) vähentää rintasyövän uusimisvaaraa kapesitabiini (Xeloda ) + oksaliplatini suolistosyöpäleikkauksen jälkeen, jos suoliliepeen poistetuissa imusolmukkeissa on todettu metastaaseja. Eloonjääminen paranee n. 30%

3 Kainaloon pesäkkeitä lähettäneen rintasyövän hoito uusimisvapaa elinaika kokonaiselinaika Etäpesäkkeisen (metastaattisen) syövän hoito Usein palliatiivista syöpä pienenee tai kasvu jarruuntuu joksikin aikaa Metastasoituneessakin syövässä voidaan joskus saavuttaa pysyviä paranemisia esim. kivessyöpä, lymfoomat, pienisoluinen keuhkosyöpä, korionkarsinooma Uudet solunsalpaajat ja biologiset täsmälääkkeet voivat lisätä parantuneiden määrää? Bonadonna G et al. N Engl J Med 1995; 332:901 6 Hoidon tehon arviointi ns. RECIST luokitus eroraalinen solunsalpaajahoito Vaste Täydellinen vaste (complete remission, CR) Osittainen vaste (partial remission, R) Stabiili tilanne (stabilized disease, SD) Etenevä tauti (progressive disease, D) Määritelmä Kaikki näkyvä syöpä hävinnyt, normaali merkkiainetaso Mitattavien pesäkkeiden pisimpien halkaisijoiden summa pienenee >30% lähtötilanteesta isimpien halkaisijoiden summa pienenee alle 30% tai summan kasvu on alle 20% isimpien halkaisijoiden summa kasvaa >20% tai yksikin uusi pesäke Xeloda = 5FU:n peroraalinen esiaste Käytetään suolistosyöpien, rintasyövän, mahasyövän ja haimasyövän hoitoon Navelbine = vinorelbiini käytetään rintasyövän, keuhkosyövän ja munasarjasyövän hoitoon otilas hakee reseptillä apteekista Kalliita lääkkeitä, mutta erityiskorvattavina potilas maksaa 3 / hakukerta

4 Solunsalpaajahoitoon liittyviä käsitteitä Annosintensiteetti aljonko lääkettä annetaan per aikayksikkö, esim. paklitakselia 80 mg/m 2 /viikko Infuusioportti Ihon alle implantoitava kammio, johon sytostaatti annostellaan, ja josta letku vie suureen suoneen. Käytetään huonosuonisilla ja pitkissä infuusioissa Solunsalpaajien ja biologisten lääkkeiden sivuvaikutukset Hoidon aikana ilmaantuvat Jättisolunsalpaajahoito otilas pelastetaan sytostaattihaitoilta joko luuydinsiirrolla tai perifeerisen veren kantasolusiirron avulla kynsimuutokset kongnitiiviset ongelmat; muisti, keskittymiskyky jne. liitännäishoidossa ilmaantuvat tunneissa, päivissä tai viikoissa helpottuvat oikealla oirehoidolla paranevat päivissä, viikoissa, kuukausissa pisimpään kestävät fyysisen kunnon lasku ja kynsimuutokset edellämainitut harvoin pysyviä haittoja levinneen rintasyövän hoidossa ilmaantuvat samaan tapaan kuin liitännäishoidossa tunneissa, päivissä, viikoissa hoitojakso saattaa kestää monia kuukausia/vuosia, jolloin sivuvaikutukset saattavat kumuloitua hoidon hyöty / haitata mietittävä tarkoin yleiskunnon heiketessä sivuvaikutukset korostuvat voimakkuus hyvin yksilöllinen kumuloituva

5 Erään nuoren rintasyöpään sairastuneen naisen blogista syyskuussa 2010 ää puolipehmeä. Eiköhän se viikon päästä jo ole ihan höttöä. Tuntuu yllättävän rankalta nämä viimeiset viikot. Ensi perjantaina olisi viimeinen sytostaatti, siis tällä viikolla! Mutta vielä kertaalleen pitäisi sivuvaikutukset kestää, eihän ne kovin pahat ole mutta mä olen NIIN KYLLÄSTYNYT! eri lääkkeillä eritasoiset vaikutukset eri solulinjoihin ennaltaehkäisevä valkosolukasvutekijähoito tarvittaessa voimakkuus yksilöllinen, myös lääkeaineesta riippuva viime vuosina tullut markkinoille useita uusia pahoinvoinninestolääkkeitä lääkeaineesta riippuva, yksilöllinen ero vähäinen hiukset kasvavat takaisin liittyy doketakseliin ja valkosolukasvutekijään kesto yleensä 2 3 pv, ibuprofeeni parasetamoli auttaa solunsalpaajat ja kortisoni aiheuttavat, kortisoni myös hoitaa painonnousua

6 voi vaikeuttaa syömistä ja juomista, tarv. puudutteet sieni infektio vaatii lääkityksen / ummetus monet solunsalpaajat ja pahoinvoinninestolääkkeet vaikuttavat suolen toimintaan liittyy useimmiten kapesitabiiniin oirehoito tehokas, tarv. lääkkeen annosreduktio monet lääkkeet aiheuttavat, happosalpaajat tehokkaita usein taustalla kuitenkin esofagiitti, mutta solunsalpaajat voivat altistaa koronaarispasmille kynsimuutokset kongitiiviset ongelmat; muisti, keskittymiskyky jne. eli ääreishermovaurio solunsalpaajat aiheuttavat pistelyä, puutumista, heikkoutta erityisesti raajojen kärkijäsenissä lievänä palautuva, saattaa muuttua pysyväksi haitaksi kynsimuutokset kongitiiviset ongelmat; muisti, keskittymiskyky jne. eli ääreishermovaurio kynsimuutokset liittyy taksaaneihin, voi olla kivulias, pitkäaikainen ongelma erityisesti varpaankynsissä voi johtaa kynsien irtoamiseen kongitiiviset ongelmat; muisti, keskittymiskyky jne.

7 Ekstravasaatio kynsimuutokset kongitiiviset ongelmat; muisti, keskittymiskyky jne. moni potilas kokee haitallisina tutkimusten mukaan lieviä, usein palautuvia ongelmia, jotka liittyvät ensisijaisesti sairastumisen aiheuttamaan stressiin, hoidon aiheuttamiin hormonaalisiin muutoksiin ja vain vähän solunsalpaajahoitoon Jotkut sytostaatit aiheuttavat kudosnekroosin joutuessaan suonen viereen esim. doksorubisiini, epirubisiini, mitomysiini Varmistuttava aina hyvästä suoniyhteydestä itkäaikaissivuvaikutukset Solunsalpaajien ja biologisten lääkkeiden pitkäaikaissivuvaikutukset Infertiliteetti 90% yli 40 v solunsalpaajahoitoa saavista naisista menee menopaussiin, nuoremmillakin hedelmällisyys laskee kasvava ongelma rintasyövän ennusteen parantuessa ja synnyttäjien ikääntyessä Kansallinen työryhmä valmistelee ohjeita; infertiliteettihoidot mahdollisia vaihdevuosi iän varhaistuminen sydänhaitat sekundäärisyövät itkäaikaissivuvaikutukset itkäaikaissivuvaikutukset infertiliteetti vaihdevuosi iän varhaistuminen voimakkaat vaihdevuosioireet luuston haurastuminen sydänhaitat sekundäärisyövät infertiliteetti vaihdevuosi iän varhaistuminen vain hoitoannoksen pienentäminen / hoidon tauotus auttavat; kroonistuneena ei hyviä hoitokeinoja sydänhaitat sekundäärisyövät

8 itkäaikaissivuvaikutukset itkäaikaissivuvaikutukset infertiliteetti vaihdevuosi iän varhaistuminen sydänhaitat antrasykliinien aiheuttama vasemman kammion vajaatoiminta myös monoklonaaliset vasta aineet ja solunsalpaajista kapesitabiini, 5 fluorourasiili, taksaanit saattavat aiheuttaa vajaatoimintaa, rytmihäiriöitä, verenmaineen muutoksia, perikardiittia sekundäärisyövät infertiliteetti vaihdevuosi iän varhaistuminen sydänhaitat sekundäärisyövät harvinaisia veritauteja, kiinteiden kasvainten riski ei lisäänny Syövän hormonihoito Endokriininen eli hormonaalinen hoito Voi olla ablatiivista: kivesten tai munasarjojen poisto Eturauhassyöpä Rintasyöpä Tai additiivista: annetaan hormonilääkettä Eturauhassyöpä Rintasyöpä Annetaan yleensä monoterapiana Eturauhassyöpä: Kesto kuukausia vuosia Rintasyöpä: kesto yleensä 5 vuotta Sivuvaikutukset vaihtelevia, pyritään minimoimaan tarv oirelääkityksellä Voivat kuitenkin olla hyvin hankalia; vaihdevuosioireet, niveloireet jne Hormonihoito rintasyövän liitännäishoitona Annetaan, jos syöpä hormonireseptoripositiivinen (joko ER+ tai R+) Kesto 5 vuotta Antiestrogeenit tamoksifeeni Aromataasinestäjät letrotsoli, anastrotsoli, eksemestaani Ovarioiden toiminnan lopetus Kemiallinen kastraatio LHRH analogilla Munasarjojen poisto Antiestrogeenit Kilpailevat estrogeenin kanssa sitoutumisesta estrogeenireseptoriin, mutta myös muita vaikutusmekanismeja Sopii sekä pre että postmenopausaalisille potilaille Tamoksifeeni Vähentää uusimia useilla kymmenillä prosenteilla Elinaikahyöty osoitettu liitännäishoidossa Annos tavallisesti 20 mg (1 tabletti) päivässä, käytetään yleensä 5 vuoden ajan. Sivuvaikutukset (mm. hikoilu, kuumat aallot) usein kohtuullisia lisää hiukan kohtusyövän vaaraa

9 Tamoksifeenin teho rintasyövän liitännäishoidossa 5 vuoden TAM: 68% WITHOUT kestoinen tamoksifeenilääkitys RECURRENCE vähentääat uusiutumisvaaraa 15 YR noin 50%, jos ER+ kuolemanvaara pienenee n. 30% CONTROL: ei lisää 55% kuolemanvaaraa WITHOUT muista syistä RECURRENCE AT 15 YR Aromataasinestäjät rintasyövän hoidossa Anastrotsoli 1 mg/pv; eksemestaani 25 mg/pv; letrotsoli 2,5 mg/pv Vaikutusmekanismina perifeerisen estrogeenintuotannon salpaaminen Sopivat vain postmenopausaalisille naisille Keskinäisessä tehossa ei liene suuria eroja Estävät rintasyövän uusiutumista jopa hieman tamoksifeenia tehokkaammin postmenopausaalisilla naisilla Haitat: luuston haurastuminen, nivelkivut ja jäykkyys eivät toisaalta lisää kohtusyöpä ja tromboembolisten tapahtumien riskiä Eksemestaani vs. tamoksifeeni rintasyövän liitännäishoitona Endokriinisen hoidon sivuvaikutukset Coombes et al. NEJM 2004 Endokriininen hoito itkän aikavälin haittavaikutus profiili aromataasinestäjät vs. tamoksifeeni koska endokriinisen liitännäishoidon kesto 5 v, hoidon siedettävyys on merkittävä asia subjektiiviset sivuvaikutukset hieman erilaisia eri lääkeryhmien välillä suuremmat erot sivuvaikutuksissa ja niiden voimakkuudessa lääkkeestä riippumatta yksilöiden välillä vaihdevuosioireet kuumat aallot nivelkivut/lihassärky tromboemboliset tapahtumat luunmurtumat emätinverenvuoto hyperkolesterolemia kardiovaskulaaritapahtumat AI vs TAM

10 Vasta ainehoidot Uusia biologisia täsmälääkkeitä Monoklonaaliset vasta aineet uolustus solu Vasta aine, johon on liitetty säteilevä isotooppi tai toksiini Syöpäsolu Syöpäsolu Syöpäsolu Vasta ainehoitoja käytetään mm. Rintasyövässä (trastutsumabi, anti HER2) Imukudossyövässä (rituksimabi, anti CD20) aksu ja peräsuolisyövässä (bevasitsumabi, anti VEGF) Munuaissyövässä (bevasitsumabi) ään ja kaulan alueen syövässä (setuksimabi, anti EGFR) The HER Family of Receptors Cysteine rich domains HER1/EGFR erbb1 HER2 erbb2 neu HER3 erbb3 HER4 erbb4 Tyrosine kinase domains Salomon D, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 1995;19: Woodburn J. harmacol Ther. 1999;82:

11 c erbb2 (HER 2) STATUS immunohistokemia HER 2 MÄÄRITYS HER % HER % / + / ++ / +++ jos ++ / +++ tehdään CISH varmistus HER 2 reseptoristatus c erbb2 geenin yliesiintymä on rintasyöpäpotilaan ennustetta huonontava tekijä Trastutsumabi (Herceptin ) 9 viikon trastutsumabihoito pienentää taudin uusiutumisriskiä >50 % trastutsumabi ensimmäinen kliiniseen käyttöön tullut anti HER 2 terapia i.v. annosteltava vasta ainehoito toimintamekanismi: vasta aine kiinnittyy syöpäsolun pinnalla olevaan HER 2 vastaanottimeen eli reseptoriin ja estää reseptorin toimintaa > syöpäsolun kasvu ja jakautuminen estyy C Disease free survival, erbb2 positive cancer % Trastuzumab atients % 80 77% No trastuzumab Hazard ratio 0.40 (95% CI, ) = years No. at Risk Trastuzumab No Trastuzumab Joensuu, Kellokumpu Lehtinen, Bono et al., NEJM 2006 Trastutsumabihoito pienentää HER 2 positiivisten rintasyöpäpotilaiden uusimisriskin samalle tasolle kuin HER 2 negatiivisilla potilailla Rituksimabi non Hodgkin lymfoomien hoidossa N Engl J Med 2002; 346:235 42

12 Täsmälääkkeen toiminta Reseptorivalkuaisaine solun pinnalla Uusia biologisia täsmälääkkeitä Solujen välinen tila Kasvutekijä SCF Tyrosiinikinaasin estäjät eloonjäämiskäsky tumaan Solukalvo Solulima Syöpäkasvaimen reseptorivalkuaisaine on viallinen geenimutaation seurauksena Täsmälääke tukkii viallisen reseptorin, ja estää sen aktivoitumisen Mutaatiokohta Solukalvo Solulima Mutaatio p lääke lääke Solukalvo Solulima Esimerkkejä suun kautta otettavista täsmälääkkeistä Lääke Kohde Indikaatio Imatinibi (Glivec ) BCR ABL, KIT, CML, GIST DGFR Sorafenibi (Nexawar ) VEGFR, KIT, DGFR munuaissyöpä, hepatooma Sunitinibi (Sutent ) VEGFR, KIT, DGFR munuaissyöpä, GIST Erlotinibi (Tarseva ) EGFR useita Lapatinibi (Tyverb ) HER1, HER2 rintasyöpä Uusia biologisia täsmälääkkeitä Solunsalpaajan ja biologisen lääkkeen yhdistelmä

13 Tulossa uusia tehokkaita lääkkeitä, myös sivuvaikutukset vähenevät T DM1 lupaava uusi lääke rintasyövän hoitoon solunsalpaajan ja trastutsumabin yhdistelmä solunsalpaaja vapautuu vasta solun sisällä sivuvaikutukset jäävät vähäisemmiksi kuin solunsalpaaja + vasta aineella erikseen annettuna, mm. hiustenlähtö vain 1.5 %:lla T DM1: A Novel antibody drug conjugate Target expression: HER2 Monoclonal antibody trastuzumab Cytotoxic drug: DM1 Highly potent cytotoxic agent (DM1, a tubulin destabilizer) Thioether linker Systemically stable T DM1 T DM1 selectively delivers a highly toxic payload to HER2 positive tumor cells RCH 07/06/10 Trastuzumab like activity by binding to HER2 Targeted intracellular delivery of a potent antimicrotubule agent, DM1 Receptor T DM1 complex is internalized into HER2 positive cancer cell T DM1 binds to the HER2 protein on cancer cells otent antimicrotubule agent is released once inside the HER2 positive tumor cell otilastapaukset 2 nuorta naista, joilla aggressivinen rintasyöpä potilas 1 potilas 2 36 v, aik. terve kahden alle 5 v lapsen äiti 5/05 oper mastektomialla + kainaloevakuaatiolla ca ductale gr III, pt1c (15 mm)pn2a(7/20), er, pr, MIB 1 70%, c erbb2 CISH posit., primääristi laaja luustometastasointi doketakseli Herceptin x14 7/05 5/06 tämän jälkeen ylläpitohoitona Herceptin + Zometa 3 vkon välein jatkuen edelleen (viimeisin kontrolli ) ei oireita rintasyövästä, hoito ei aih. sivuvaik, EF pysynyt normaalina 33 v, aik terve 9/06 hakeutunut yksityispuolelle, rinnassa patti. ONBnäytteestä benigni vastaus tuumori kipeytynyt kesällä 2007 todetaan duktaalinen ca 7/07 mastektomia ja kainaloevakuaatio l.sin AD: ca ductale gr III, pt2(45mm)+dcis,pn1a(3/11), er, pr, MIB 1 70%, c erbb2 negat.

14 potilas 2 potilas 2 primääristi sternumissa luustometastaasi 1. linja: doketakseli x6 ad 1/08 +sädehoito 7/08 keuhkometastasointi 2. linja: CEF x3, luusto D; uutena sakrumin kookas, kivulias luustopesäke, keuhkometastaasit SD 10/08 sädehoito sakrumiin, doketakseli x3, D keuhkot ja luusto, uutena pleura ja munuaisseudun metast. 3. linja: Xeloda alkaen 1/09 jo 2/09 oik. humeruksen kookas metastaasi 3/09 TT: D vanhat metastaasit, uutena maksa, imusolmukkeet. Vasen keuhkovaltimorunko kaventunut sädehoito keuhkohilukseen ja sacrumiin 4. linja: gemsitabiini cisplatin 4/09 (5/09) 4/09 epileptinen kohtaus aivometastasointi, kokoaivojen sh potilas 2 lähete Terhokotiin omasta toivomuksesta muutama solunsalpaajahoitoinfuusio infektio ongelmaa, hengenahdistusta, kipujen lisääntymistä sairaalajakso eijaksessa menehtyy Terhokodissa 6/09 lopussa