Miksi tupakoinnin lopettaminen on niin vaikeaa?

Lääke- ja korvaushoito tupakasta vieroituksen tukena Alueellinen terveyden edistämisen seminaari 27.4.2012 Juha Mäntymaa Yleislääketieteen el Miksi tupakoinnin lopettaminen on niin vaikeaa? Riippuvuus - fyysinen - psyykkinen - sosiaalinen Tuottaa rentoutusta ja nautintoa Helpottaa nälän tunnetta Mielialan hoitoa 2

Riippuvuuden kuilu Varhaiset kokemukset Vanhempien tupakointi Murkkuikä, jengit, kokeilut Nuorisotrendit, armeija jne. Aikuistuminen tupakka parhaana kaverina Opittu tunteiden purku tupakkaan, stressilääke jne. Työpaikkojen tupakkaporukat, saunaillat jne. Tupakka murheisiin,kriisiin, yksinäisyyteen Kymmenien tuhansien toistojen tapa VIEROI TUS- OIREET Y l e e n s ä v u o s i e n k e h i t y s, jo n k a n i k o t i i n i r i i p p u v u u s s e m e n t ö i 3 Riippuvuuden vahvuus Kaikki tupakoitsijat ~70% haluaa lopettaa 1 ~40% yrittää vuosittain 2 ~2 3% vain onnistuu vuosittain 3 1. Bridgwood et al, General Household Survey 1998. 2. West, Getting serious about stopping smoking 1997. 3. Arnsten, Prim Psychiatry 1996. 4

Hoidossa huomioitava Lääke on vain osa vieroitushoitoa Ketkä hyötyvät lääkkeellisestä hoidosta? Hoidon turvallisuus Hoidon teho hinta 5 Lääke on vain osa vieroitushoitoa Tarvitaan koko terveydenhoitokenttä etsimään ne tupakoijat, jotka haluavat lopettaa ja motivoimaan kaikkia muita tupakoijia Valtakunnallinen /sairaanhoitopiirin/ kunnallinen strategia on oleellista 6

Lääkäriäkin tarvitaan Tutkimusten mukaan lääkärin antama motivointi ja ohjanta on vieroituksessa tuloksellisempaa kuin muun terveydenhuoltohenkilökunnan antama Vieroituslääkkeet vaikuttavat keskushermostoon Tupakoinnin lopettaminen voi vaikuttaa muiden lääkkeiden pitoisuuksiin Muiden sairauksien huomioiminen (esim. masennus,epilepsia ) Yhteistyö tässäkin on valttia! 7 Ketkä hyötyvät lääkkeellisestä hoidosta? Nikotiiniriippuvaiset Pitkään tupakoineet Ei ole muuten onnistuttu 8

Nikotiiniriippuvuuden sykli Tupakoinnista saatu nikotiini tuottaa mielihyvää, parantaa suorituskykyä ja mielialaa Tupakoinnista saatavalla nikotiinilla itselääkitään vieroitusoireita 1 Toleranssi ja fyysinen riippuvuus 1,2 Abstinenssi johtaa vieroitusoireisiin ja tupakanhimoon 1 Nikotiinin puoliintumisaika on vain 2 tuntia. Nopea eliminaatio johtaa vieroitusoireisiin tuntien kuluessa viimeisestä tupakasta 1 Vieroitusoireet yhdistettyinä tupakanhimoon johtavat relapseihin, jotka vahvistavat nikotiinin tuomaa tyydytystä ja palkitsevuutta riippuvuuden sykli käynnistyy yhä uudelleen 9 1. Jarvis MJ. BMJ 2004; 328:277-279. 2. Pidoplichko VI. Nature 1997; 390:401-404. Nikotiinin vaikutusmekanismi keskushermostossa α4β2 nikotiinireseptori Nikotiini sitoutuu etupäässä nikotiinin asetyylikoliini (nach) reseptoreihin keskushermostossa; ensisijaisesti α4β2 nikotiinireseptoreihin ventraalisella tegmentaali alueella (VTA) 1-3 Sitouduttuaan VTA:n α4β2 nikotiinireseptoreihin, aiheutuu dopamiinin vapautumista Nucleus Accumbensista (nacc), mikä liittyy koettuun tupakan himoon 1-3 10 1. Jarvis MJ. BMJ 2004; 328:277-279. 2. Dani JA, Harris RA. Nature Neuroscience 2005; 8:1465-1470. 3. Coe JW. J Med Chem 2005; 48:3474-3477.

Vieroitusoireet: fyysisen ja psyykkisen tilan yhdistelmä, joka tekee vieroituksesta vaikean Ärtyneisyys, turhautuneisuus tai vihaisuus (<4 viikkoa) 2 Levottomuus (voi kasvaa tai vähentyä lopettamisen myötä) 1,2 Levottomuus tai kärsimättömyys (<4 viikkoa) 2 Unettomuus/ unihäiriöt (<4 viikkoa) 2 Kasvanut ruokahalu tai painon nousu (>10 viikkoa) 2 Huonovointisuus, masentuneisuus (<4 viikkoa) 2 Keskittymisvaikeudet (<4 viikkoa) 2 11 NIKOTIINIRIIPPUVUUDEN ARVIOINTI (Kahden kysymyksen Fagerströmin testi) 1. Kuinka pian herättyäsi poltat ensimmäisen savukkeen? alle 6 min 6-30 min 31-60 min yli 60 min 3 2 1 0 2. Kuinka paljon poltat päivittäin? alle 10 savuketta 10-20 savuketta 21-30 savuketta yli 30 savuketta 0 1 2 3 Tulokset: 0-1 pistettä = vähäinen riippuvuus; 2 pistettä = kohtalainen riippuvuus; 3 pistettä = vahva riippuvuus; 4-6 pistettä = hyvin vahva riippuvuus 12

Tehokkain hoito yhdistää lääkityksen ja vieroitusterapian Tyypillisiä pitkän aikavälin tupakoimattomuustuloksia Ei hoitoa Lyhyt keskustelu Ohjattu vieroitusterapia Lääkitys 10 % 20 % 30 % Ei lääkitystä tai lumelääke 5 % 10 % 15 % Pitkäkestoisinta tupakoimattomuutta saavutetaan parhaiten lääkityksen ja vieroitusterapian yhdistelmällä. 1 13 1. Hughes JR. CA Cancer J Clin 2000; 50:143-151. Farmakologiset hoitomuodot Nikotiinikorvaushoito (NRT) Pitkävaikutteiset Laastari Lyhytvaikutteiset Purukumi Inhalaattori Nenäsuihke Sublinguaalitabletit / resoribletti/ imeskeltävät tabletit Antidepressantit Bupropioni Nikotiinin asetyylikoliinireseptorin osittainen agonisti Varenikliini 14

Nikotiinin vaikutus elimistössä Nikotiini on keskushermostostimulantti Nostaa pulssia ja verenpainetta Huonontaa kapillaaritasolla verenkiertoa -keuhkojen kaasujenvaihdunta -ihon verenkierto (esim. haavojen paraneminen, leikkauksesta toipuminen) -sepelvaltimoiden verenkierto Diabetogeeninen vaikutus Esim vaikutusta apoptoosiin alkavissa maligniteeteissa 15 NRT: Yleinen siedettävyysprofiili Vasta-aiheet tai varoitukset: Potilaat, joilla on ollut äskettäinen sydäninfarkti tai potilaat, joilla on vaikea rytmihäiriö tai epästabiili angiina Potilaat, joilla on yleensä sydän- ja verisuonisairaus, munuaisten tai maksan vajaatoiminta, diabetes, feokromosytooma, hypertyreoosi, periferinen valtimotauti, peptinen ulkustauti Haittavaikutukset: Mm. huimaus, päänsärky, ruuansulatuskanavan oireet, vilunväreet, sydämen tykytykset, unettomuus, vilkkaat unet, lihaskivut, rintakivut, verenpaineen vaihtelu, ahdistuneisuus, ärtyneisyys, uneliaisuus, dysmenorrea - Laastari voi aiheuttaa ihon ärsytystä. Nenäsuihke voi aiheuttaa nenäverenvuotoa, tuntemuksia korvassa ja kyynelehtimistä. Raskaus: - Ei ehdotonta kieltoa parempi kuin tupakointi 16 1.Sweetman SC (Ed). Martindale: The Complete Drug Reference. 34 th Edition. London: Pharmaceutical Press. 2005.

Nikotiinikorvaushoitojen tehokkuus NRT -hoitojen tehokkuus valmistemuodon mukaan 1, 2 Valmiste Tutkimukset N= Potilaat N= Yhdistetty OR 95% CI Purukumi 52 17 783 1,66 1,52 1,81 Laastari 37 16 691 1,81 1,63 2,02 Nenäsuihke 4 887 2,35 1,63 3,38 Inhalaattori 4 976 2,14 1,44 3,18 Tabletit Kombinoitu vs. 1 valmistemuoto Yhdistetty NRT vs. kontrolli 4 7 103 2 739 3 202 39 503 2,05 1,42 1,77 1,62 2,59 1,14 1,76 1,66 1,88 1. Stead L, Lancaster T. Int J Epidemiol 2005; 34:1001-1003. 2.Silagy C et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 3. Art. No.:CD000146. 17 Nikotiinikorvaushoito käytännössä Yleensä käyttöä ei osata ohjata oikein Saatavissa elintarvikeliikkeissä, joissa ohjanta on kiellettyä. Suosittelisin hankkimaan apteekeista. Käytetään liian pieniä annoksia esim lastarin ja purukumin yhteiskäyttö parantaa tuloksia Hoidon kesto 3 kk 18

Bupropioni Selektiivinen katekoliamiininen (noradrenaliini ja dopamiini) neuronaalisen takaisinoton estäjä, jolla on vain vähäinen vaikutus serotoniinin takaisinottoon Ei tiedetä millä mekanismilla bupropioni lisää kykyä pidättäytyä tupakoinnista Vaikutuksen oletetaan perustuvan sen vaikutuksiin noradrenaliinin ja/tai dopamiinin aineenvaihduntaan 1 19 1. Zyban valmisteyhteenveto Bupropioni Kehitetty alun perin masennuslääkkeeksi Tehnyt come back n masennuslääkkeeksi 150mgx1 viikko, sitten 150mgx2 7-9 viikon ajan Unettomuutta, suun kuivumista Kouristelutaipumus ja syömishäiriöt vasta-aihe Munuaisten ja maksan vaikea vajaatoiminta vastaaiheita

Bupropionin siedettävyysprofiili Vasta-aiheet: Potilaat, joilla on tai on ollut sairaus, johon liittyy kouristuksia Potilaat, joilla tiedetään olevan keskushermoston kasvain Potilaat, joilla on tai on ollut bulimia tai anorexia nervosa Potilaat, jotka missä hoidon vaiheessa tahansa äkillisesti lopettavat alkoholin käytön tai sellaisen lääkkeen käytön, jonka lopettamiseen tiedetään liittyvän kouristusten mahdollisuus (erityisesti bentsodiatsepiinit tai niiden kaltaiset aineet) Nykyinen monoamine oxidaasi (MAO) inhibittoreiden käyttö Yliherkkyys bupropionille tai sen apuaineille Vaikea maksakirroosi Potilaat, joilla on tai on ollut kaksisuuntainen mielialahäiriö Raskaus ja imetys: Bupropionia ei tule käyttää raskauden aikana. Imettävien äitien ei pidä imettää lapsiaan silloin kun bupropioni on käytössä. 21 1. Zyban valmisteyhteenveto. Bupropionin siedettävyysprofiili Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet: Yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa -esim lääkkeet, jotka alentavat kouristuskynnystä -lääkkeet, joiden terapeuttinen ikkuna on kapea pääasiassa CYP2D6 isoentsyymin metaboloimia esim desipramiini, imipramiini, paroksetiini, risperidoni, tioridatsiini, metoprololi, propafenoni, flekainidi Metaboloituu pääasiassa hydroksipupropioniksi sytokrimi P450 CYP2B6:n välityksellä -esim. syklofosfamidin, orfenadriinin, klopidogreelin pitoisuudet voivat muuttua Haittavaikutukset: -hyvin yleinen: unettomuus -yleinen:depressio, keskittymishäiriö, päänsärky, huimaus, kutina, hikoilu, kuume -melko harvinainen: verenpaineen nousu 22 1. Zyban valmisteyhteenveto

Bupropionin vaikutus tupakasta vieroituksessa Vertailu Tutkimukset N= Potilaat N= Yhdistetty OR 95% CI Bupropioni vs lume 31 9 940 1,94 1,72 2,19 Bupropioni plus NRT vs NRT yksin Bupropioni vs nikotiinilaastari 4 990 1,37 0,65 2,91 3 657 1,34 0,71 2,56 Bupropioni vs varenikliini 3 1 622 0,60 0,46 0,78 23 1. Hughes JR et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art. No.: CD000031. Varenikliini: Selektiivinen α4β2 reseptorin osittainen agonisti Osittainen agonisti Sitoutuu voimakkaasti ja selektiivisesti α4β2 reseptoriin sallien vain osittaisen dopamiinin vapautumisen 1 Tuo helpotusta tupakan himoon ja vieroitusoireisiin 1-3 24 Antagonisti Estää nikotiinia stimuloimasta reseptoria 1,4 Tämä vähentää tupakoinnin tuomaa mielihyvää ja siten estää relapsia tilapäisen retkahduksen jälkeen 1-4 1. Coe JW. J Med Chem 2005; 48:3474-3477. 2. Gonzales D et al. JAMA 2006;296:47-55. 3. Jorenby DE et al. JAMA 2006; 296:56-63. 4. Foulds J. Int J Clin Pract 2006; 60:571-576.

Varenikliini farmakokineettiset ominaisuudet Imeytyminen Enimmäispitoisuus plasmassa saavutetaan (Cmax) 3-4 tunnissa Hoitopitoisuus saavutetaan 4 päivässä Ruoka tai annosteluajankohta eivät vaikuta biologiseen hyötyosuuteen Jakautuminen Sitoutuminen plasman proteiineihin on vähäistä ( 20 %) ja riippumatonta iästä ja munuaisten toiminnasta Metabolia 92 % erittyy muuttumattomana virtsaan Ei sytokromi P450 inhibitiota in vitro Ei havaittu kliinisesti merkitseviä farmakokineettisiä lääkeyhteisvaikutuksia 1. CHAMPIX valmisteyhteenveto 25 Varenikliini Aloitetaan asteittain Hoitoaika 3kk Vahvasti nikotiiniriippuvaisilla hoitoa voidaan jatkaa ad 6kk Munuaisten vaikea vajaatoiminta vasta-aihe

Haittavaikutukset Kliinisten tutkimusten aikana noin 4 000 potilasta käytti CHAMPIXia (varenikliini) Lume-kontrolloiduissa tutkimuksissa tutkimuksen keskeyttäneiden osuus haittavaikutusten vuoksi oli: 11,4 % CHAMPIX-ryhmässä 9,7 % lume-ryhmässä CHAMPIXilla hoidetuilla potilailla yleisimmät haittavaikutukset ( 10 %) olivat: Pahoinvointi Päänsärky Unettomuus Poikkeavat unet 27 Reference: 1. CHAMPIX prescribing information. Pfizer Labs, a division of Pfizer 1. Inc., CHAMPIX New York, valmisteyhteenveto NY, USA. Varenikliini (CHAMPIX): Faasi III vertailevat tutkimukset, yhdistetyt tulokset: 12 viikon lopettamisosuudet Ensisijainen päätetapahtuma Yhdistetyt tulokset vertailevissa tutkimuksissa (n=2 045) 1 50 Jatkuvasti tupakoimattomat viikot 9 12 (%) 40 30 20 10 0 44,2% 29,7% 17,7% (n=692) (n=669) (n=684) varenikliini 1mg x2 bupropioni 150mg x2 Lume Varenikliini vs. bupropioni OR = 1,87 (95% CI 1,50 2,34), p<0,0001 Vareniklilini vs. lume OR = 3,69 (95% CI 2,88 4,72), p<0,0001 28 1. Gonzales DH et al. Presented at 12th SRNT meeting, 15-18th Feb, 2006, Orlando, Florida. Abstract PA9-2.

Koko ajan tupakoimattomina pysyneiden osuus (%) 40 20 0 Varenikliini (CHAMPIX): Faasi III vertailevat tutkimukset: CO-varmistettu tupakoimattomuus viikot 9-52 Odds Ratio (95% CI) C vs L 3.09 (1,95-4.91) p<0,001 C vs B 1.46 (0,99-2.17) p=0,057 21,9 23,0 16,1 8,4 Odds Ratio (95% CI) C vs L 2,66 (1,72-4.11) p<0,001 C vs B 1,77 (1,19-2.63) p=0,004 14,6 10,3 n=352 n=329 n=344 n=344 n=342 n=341 Gonzales et al 1 Jorenby et al 2 Varenikliini Bupropioni SR Lume Tupakoimattomina pysyneiden osuus, viikot 9-52 määritellään niiden %-osuutena koehenkilöistä,,jotka pysyivät tupakoimattomina (ei henkäystäkään) viikot 9-52 oman ilmoituksen perusteella varmistettuna hiilimonoksidi (CO) mittaukset jokaisella tapaamiskerran yhteydessä. 29 1. Gonzales D et al. JAMA 2006; 296:47-55. 2. Jorenby DE et al. JAMA 2006; 296:56-63. Varenikliini (CHAMPIX) faasi III vertailevat tutkimukset: Haittavaikutukset Haittavaikutukset, joita esiintyi 10 % varenikliinilla ja yleisemmin kuin lumelääkkeell Gonzales et al 1 n=1 025 Jorenby et al 2 n=1 027 Pahoinvointi - lievä 3 - kohtalainen 3 - vaikea 3 varenikliini n=349 % 28,1 71,4 26,5 2,0 bupropioni n=329 % 12,5 65,9 29,3 4,9 lume n=344 % 8,4 75,9 17,2 6,9 varenikliini n=343 % 29,4 71,3 23,8 5,0 bupropioni n=340 % 7,4 56,0 40,0 4,0 lume n=340 % 9,7 90,9 9,1 0 Päänsärky 15,5 14,3 12,2 12,8 7,9 12,6 Poikkeavat unet 10,3 5,5 5,5 13,1 5,9 3,5 Unettomuus 14,0 21,9 12,8 14,3 21,2 12,4 Varenikliinilla yleisimmin esiintynyt haittavaikutus oli pahoinvointi; se oli yleensä lievää tai kohtalaista ja vähentyi ajan myötä 1,2 30 1. Gonzales D et al. JAMA 2006;296:47-55. 2. Jorenby DE et al. JAMA 2006;296:56-63. 3. Tonstad S et al. Presented at AHA meeting, 13-16th November 2005, Dallas, USA.

Tupakoinnin hinta 1 aski tupakkaa/pvä maksaa 1825 vuodessa 30 vuoden tupakointi maksaa 54750 - vrt. Volvo V 70 Jos tupakoi askin päivässä, rasittaa se sydäntä yhtä paljon kuin 40 kg:n ylipaino Yhden tupakan polttaminen lyhentää odotettavissa olevaa elinikää 17 min aski päivässä : - vrk:ssa 6t - vuodessa 86 vrk = 3kk 30 askivuotta vähintään 7 vuoden elinajan lyhenemä! 31 Kansanterveyslaitos: Kansanterveyslehti 8/2004 Vieroitushinta vuorokaudessa Tupakka noin 5 NRT ( esim purukumi ja laastari yhteiskäytössä) noin 5 Bupropioni -vieroituslääkezyban noin 3 -masennuslääke Voxra noin 1,50 ( ei sis kelakorvausta) Varenikliini noin3,6