AML hoitotutkimuksia AML-työryhmäkokous 27.09.2017
Tutkimuskysymyksiä Induktiohoito Remissioiden määrä Hoidon toksisuus Konsolidaatiohoito Relapsin esto (RFS, OS) Hoidon toksisuus AraC annos Antrasykliini (ida vs dauno) AraC + antrasykliini +/- lisälääke Solunsalpaaja Etoposidi, kladribiini, klofarabiini, fludarabiini FLT3-inhibiittori Midostaurin, lestaurtinib, sorafenib, Gemtuzumabozogamicin (GO) Kuurien määrä, ylläpitohoito AraC monoterapia/yhdistelmänä AraC annos
316 potilasta, 15-65 v, hoidettu v 2010-2014 AraC 200 mg/m 2 /vrk 7vrk Ida 12 mg/m 2 /vrk 3 perättäisenä päivänä vs Da 90 mg/m 2 /vrk 3 perättäisenä päivänä Konsolidaatio: Kemo 4 sykliä HDAraC tai HDAraC + ETO (high risk) AlloHCT: intermediate ja high risk AutoHCT: vaihtoehtona kemolle good risk CR sykli 1: 71.1% (AI) vs 66.7% (DA), p=0.403 CR sykli 2: 80.5% vs 74.5%, p=0.224
Ei merkittäviä eroja haitoissa FLT3-ITD pos alaryhmä 4 v OS 51% vs 54.7% 4 v CIR 35.2% vs 25.1% 4 v EFS 45.5% vs 50.8%
1.4 g/m 2 10 g/m 2 12 g/m 2 16 g/m 2 Double induction: ID-AraC versus HD-AraC 860 potilasta, 18-60 v Hoidettu v 2002-2006 2 kuurin jälk konsolidaatiohoito: 3. Sykli 27 % (id-arac) vs 26% Autologinen SCT 11% vs 10 % Allogeeninen SCT 29 % vs 27%
ID-AraC HD-AraC Favorable Intermediate Adverse Monosomal KT 5-year OS P value 5v EFS P value 64% vs 67% 45% vs 44% 31% vs 30 % 0% vs 16% 0.94 0.70 0.69 0.02 58 % vs 47% 37% vs 40% 24% vs 16% 0% vs 13 % 0.19 0.80 0.61 0.02 HDAraC toksisempi: ihoreaktiot, gi-ja silmähaitat, 2.kuurista alkaen luuytimen toipuminen hitaampaa
Standardi hoito Klofarabiini P 0.57 Standardi double induction 1. kuuri: Ida + AraC 2. kuuri: Amsakriini + AraC +/- klofarabiini 10 mg/m 2 D 1-5 795 potilasta, 18-65 v Hoidettu v 2010 2013 Clofarabiini-ryhmässä haitat Luuytimen toipuminen hitaampaa infektiot greater antileukemic effect of the clofarabine schedule and concurrent greater toxicity profile, resulting in an enhanced death rate in CR. 0.24 0.57 0.32 0.02 0.10
4v EFS 26 % vs 40 % There is an intermediate-risk group that is still susceptible to dose-level intensification with an active third drug.
652 potilasta, 17-60v DA vs DA + kladribiini/fludarabiini DNR 60 mg/m 2 D1-3, AraC 200 mg/m 2 D1-7 Kladribiini 5 mg/m 2 D 1-5 Fludarabiini 25 mg/m 2 D 1-5 1. kons. hoito HDAraC + mito, 2. kons. HDAraC +/- allo-/autologinen SCT/ylläpitohoito Hoidettu 2004-2008
3 v OS 45% vs 35% vs 33% DAC vs DA, P=0.02 Alaryhmäanalyysissä 3v OS etu DAC-hoidossa: >50 v (18% vs 40%) Leuk>50 x10 9 /L (18% vs 47%) Huonon ennusteen karyotyyppi (20% vs 36%) (Hyvän ennusteen karyotyyppi, 50% vs 83%, p=0.07) Huonon ennusteen karyotyyppi, CR vaste DA 37% vs DAC 57% 3 v LFS 45% vs 42% vs 37% P=ns Haittavaikutuksissa ei eroa hoitoryhmien välillä
3106 potilasta, 0-73v (87 lasta), hoidettu v 2002-2009 CR1 allosct keskiriskin ja korkean riskin potilaat (n 20% allosct) 9g/m 2 18g/m 2
OS RFS ADE=DA RR, death in CR, RFS, OS FLAG-Ida vs ADE (kuva) RR: 38% vs 55%, p<0.01 Death in CR: 17% vs 11%, p=0.02 RFS: 45% vs 34%, p=0.01 OS: FLAG-Ida 44% vs 37%, p=0.2 AraC 1.5mg/m 2 = 3.0mg/m 2 RR, death in CR, RFS, OS MRC konsolidaatio vs AraC OS in high risk patients 39% vs 0%, P=0.004% CIR Death in CR
Konsolidaatiohoito 4 kuuria saaneet potilaat: FLAG-Ida (n=230) vs ADE/DA (n=979) OS 70 % vs 54%, P=0.001 (Fig5C) FLAG-Ida x 2 + HDAraC x 2: (Fig5D) Favorable risk 8v OS 95% Intermediate risk 8 v OS 63%
276 potilasta, 18-60v FLT3-ITD mut 17%:lla, NPM1-mut 32%:lla DA + DA induktio + sorafenib/placebo (D10-19) HDAraC-konsolidaatio x 3 + sorafenib/placebo (D8 ) Sorafenib/placebo ylläpito 12 kk Allosiirtoon, jos 2 ind. kuurin jälkeen CR ja Keskiriski + sisarusluovuttaja Korkea riski + sisarus- tai rekisteriluovuttaja 31% sorafenib-ryhmässä vs 26% placebo-ryhmässä CR 60% (sorafenib) vs 59% (placebo) Induktio-kuolemat 3% (sorafenib) vs 2% 3v EFS 40 % (sorafenib) vs 22%, p=0.013 3v RFS 56% vs 38%, p=0.017 3 v relapse rate 34% vs 49%, p=0.033 3v OS 63% vs 56%, p=ns >> relapsin jälkeen survival pidempi placebo-ryhmässä (mediaani 26 kk vs 7 kk, p=0.039) Sorafenib-ryhmässä toksisuus : kuume, ripuli, ihottuma, vuodot, sydäntapahtumat
AML15 ja AML17 FLT3-ITD tai TKD (väh 5%) 500 potilasta, pääosin <60 v (range 5-68v) 50 potilaalla FLT3-itd alleelikuorma >0.5 54%:lla potilaista myös NPM1-mutaatio kemo +/- lestaurtinib 80 mg x 2, 4 kuuria CR/CRi 92% (lestaurtinib), 94% (kontrolli), p=0.4 CR1 allosiirto: 25% vs 24%, allosct 43%:lle jossain hoidon vaiheessa Ei merkittävää toksisuutta FLT3 mut tyyppi/alleelikuorma > ei vaikutusta tuloksiin 5v RFS 40% (lestaurtinib) vs 36% (kontrolli), p= 0.3 5v =OS 46% vs 45% Tulokset eivät muuttuneet, jos allosiirtopotilaat sensuroitiin PIA-mittaus (plasma inhibitory activity) 85 potilaalla: relapsit (43% vs 68%, p=0.02), jos PIA >85% kaikissa mittauspisteissä
717 potilasta, 18-59 v, FLT3-ITD tai TKD-mut + Induktio: DA + midostaurin/placebo (50 mg x 2 D 8-21) Konsolidaatio x 4: HDArac + midostaurin/placebo Ylläpitohoito 12 kk: Midostaurin/placebo Prim päätetapahtuma OS TKD 22.6%, ITD-low 47.6% (allele ratio 0.05-0.7), ITD-high 29.8% (allele ratio >0.7) NK 68.6% tutkituista, NPM1-mut status ei tiedossa CR1 allosiirto: mido 28.1%, placebo 22.7%, allosct jossain hoidon vaiheessa 57%:lle Ei merkittäviä eroja haittavaikutuksissa Mediaani midostaurin hoidon kesto 3 kk, 69/355 sai koko ylläpitohoidon 4v OS 51.4% (m) vs 44.3% 4v OS 63.6% vs 55.7%, (p= 0.08) jos allosiirtopotilaat sensuroitu 4v EFS 28.2% (m) vs 20.6%
1113 potilasta, pääosin < 60 v Randomisaatio 3 induktiokuurin välillä +/- GO (open-label) Randomisaatio 3 konsolidaatiokuurin välillä +/- GO GO 3 mg/m 2 D1 (riippumatta CD33-statuksesta) CR1 AlloSCT: keskiriski + sib luovuttaja, korkea riski + sib/mud GO-ryhmässä enemmän tromb-siirtoja Ei eroa luuytimen toipumisessa Ei-hematologisissa haitoissa ei eroa, paitsi ASAT 1. induktiokuurin jälkeen korkeampi GO-ryhmässä Ei lisääntynyttä riskiä allosiirrossa GO-ryhmässä GO Induktio + kons. hoidossa n=113 Vain induktiohoidossa n=113 Vain kons.hoidossa n=99
Koko aineistossa ei hyötyä GO:sta induktiossa ja/tai konsolidaatiohoidossa Tulokset samat, jos allosiirtopotilaat sensuroitu CBF-leukemioissa GO:sta merkitsevä hyöty: 5v OS 79% vs 51%, P= 0.0003
280 potilasta, 50-70 v, hoidettu v 2008-2010 Standardi induktio + 2 konsolidaatiohoitoa +/- GO 3 mg/m 2 iv (maksimi annos 5 mg) (1:1) Induktiokuurissa D 1, D4, D7 Konsolidaatiokuurissa D1 Prim päätetapahtuma: EFS CR 1 allosiirto 40 potilaalle (23 kontrolli ja 17 GO) Trombosytopenia merkittävin haitta GO-ryhmässä 3 VOD-tapausta GO-ryhmässä, joista 2 fataalia CR + CRp 81% (GO) vs 75% (kontrolli), p=ns Induktiofailure 12% (GO) vs 21% Induktiokuolema 6% (GO) vs 4 %
2v EFS 2 v OS 2v RFS 53.2% 50.3% 40.8% 17.1% 41.9% 22.7% EFS OS
High risk >> allosct induktion jälkeen 1179 potilasta, 16-60 v DA + DA ( 3+7 double induction) >> CR rate 65% Jos CR >> 3 konsolidaatiohoitoa, jossa randomisaatio: 1. HDAraC 3g/m 2 12 h välein D1, 3, 5 (18g/m 2 ) 2. MAC/MAMAC/MAC MAC= Arac 1g/m 2 12 h välein D1-6 (12g/m 2 ) + mito 10 mg/m 2 D 4-6 MAMAC= Arac 1g/m 2 12 h välein D1-5 (10g/m 2 ) + amsa 100 mg/m 2 D1-5 toksisuus CR1 allosct, jos keskiriski tai korkea riski ja luovuttaja Jos ei luovuttajaa 2. konsolidaationa kemo tai autosct
A + B: OS and DFS in intention-to-treat analysis, C + D: OS and DFS in per-protocol analysis 3 v OS 64% (MAC) vs 69 % (HDraC) 3 v DFS 48% (MAC) vs 46 % (HDraC) 7 vs 8 58 vs 51 20 vs 15 3 v OS 63% (MAC) vs 72 % (HDraC) NRM korkeampi MAC/MAMAC/MAC-haarassa 11% vs 4% (P<0.001) Relapseja vähemmän MAC/MAMAC/MAC-haarassa 38% vs 49% (p=0.17) >> EI EROA DFS:ssa
5-year OS 55% versus 39.8% 5-year RFS 43.8% versus 24.7% 3+7-induction Ida 12 mg/m 2 D1-3 AraC 100 mg/m 2 D1-7 CR 67.7% Age 17-74 years Cytogenetic risk Favorable 19% Intermed 69% Poor 11% 3-4 cycles in non-transplant pts 1-3 cycles in transplant pts AraC 18 g/m 2 AraC 6 g/m 2 AraC 3g/m 2 every 12h D1, 3, 5 AraC 1g/m 2 every 12h D1-3 + Ida 12 mg/m 2 / mito 12mg/m 2 D1-2