Nivelreuman lääkehoidot ovat kehittyneet, paraneeko pitkäaikaisennuste?

Katsaus tieteessä Vappu Rantalaiho LT, erikoislääkäri TAYS, sisätaudit, reumakeskus vappu.rantalaiho@pshp.fi Susanna Sihvonen LT, erikoislääkäri TAYS, sisätaudit, reumakeskus Nivelreuman lääkehoidot ovat kehittyneet, paraneeko pitkäaikaisennuste? Nivelreuman hoitoon on tullut uusia lääkkeitä, ja vanhojakin on opittu käyttämään yhä useammin yhdistelmissä. Samalla on oivallettu mahdollisimman varhaisen hoidon aloituksen ja oireettomuuteen pyrkimisen tärkeys. Taudin tarkka seuranta ja numeerinen mittaaminen sekä löydösten perusteella tehtävät lääkemuutokset vähentävät tautiaktiivisuutta. Tehostunut hoito on parantanut nivelreuman ennustetta lyhyellä ja pitkällä aikavälillä. Parantunut ennuste tarkoittaa parempaa toiminta- ja työkykyä, vähentynyttä oheissairastavuutta sekä kuolleisuutta. Vertaisarvioitu VV Nivelreuma on etiologialtaan edelleen epäselvä, systeeminen, elinikäinen autoimmuunisairaus, jota sairastaa noin 0,8 % Suomen aikuisista. Taudin ilmaantuvuus ei vaikuta olevan vähenemässä (1,2). Nivelreuman aktiivisuudessa voi olla suuriakin spontaaneja vaihteluita eri aikoina. Lisäksi nivelreumalla on erilaisia ilmenemismuotoja (3). Yleensä sairaus iskee symmetrisesti raajojen pikkuniveliin, mutta voi tulehduttaa myös isoja niveliä ja ilmentyä nivelten ulkopuolella. Todennäköisesti taustalla onkin useita, etiologialtaan ja ennusteeltaan vaihtelevia sairauksia. Hoitamattomana nivelreuma johtaa lisääntyvien niveltulehdusten kautta eteneviin, pysyviin nivelvaurioihin, heikentyneeseen toiminta- (4) ja työkykyyn (5) sekä lisääntyneeseen oheissairastavuuteen ja kuolleisuuteen (6,7). Kuitenkin 1980-luvun jälkeen nivelreuma näyttää muuttuneen aikaisempaa lievemmäksi taudiksi lääkehoidon kehityksen ansiosta (8). Sairauden monimuotoisuuden vuoksi ei nivelreuman ennusteen arvioiminen ole yksiselitteistä. Taudin aktiivisuutta kuvaavat yhdistelmämittarit, kuten 28 nivelen tilaa arvioiva DAS28 (disease activity score), yrittävät ottaa huomioon turvonneiden ja arkojen nivelten lukumääriä, potilaan ja lääkärin arvioita taudin aktiivisuudesta sekä tulehdusarvoja. Remission, oireettomuuden, saavuttamista pidetään nykyisen hoidon tavoitteena (9), silti senkään määritelmästä ei ole yksimielisyyttä (10). Potilaan kannalta oleellisin haitta kohdistuu toimintakykyyn, jonka mittaamiseen käytetään potilaan täyttämää kyselylomaketta (HAQ, health assessment questionnaire). Röntgenkuvissa näkyvien pysyvien vaurioiden ilmaantumista käytetään lahjomattomana mittarina, joka kuvaa taudin aiheuttamaa, jatkuvasti kertyvää kuormaa. Sairauslomien tarvetta, pysyvää työkyvyn menetystä (11), oheissairauksien esiintyvyyttä sekä kuolleisuutta (7) voidaan myös käyttää päätetapahtumina nivelreuman ennustetta tutkittaessa. Hoito Suomessa nivelreumaa on jo 1970-luvulta asti hoidettu aktiivisesti kulloinkin käytössä olleilla reumalääkkeillä (12). Vasta 1980-luvun lopulla alettiin kansainvälisesti ymmärtää, että siihen asti käytössä ollut ns. pyramidistrategia (perushoitolinjana lepo ja tulehduskipulääkkeet, reumalääkkeitä vain lyhyinä jaksoina pidemmälle edenneessä taudissa) oli tehoton. Reumalääkkeitä alettiin käyttää taudin varhaisemmassa vaiheessa (13). Tuossa vaiheessa käytössä olivat lähinnä pistosmuotoinen kulta (aurotiomalaatti), hydroksiklorokiini ja sulfasalatsiini, sekä D- penisillinaami, joka sittemmin on jäänyt pois käytöstä. Metotreksaatti tuli laajempaan käyttöön 1990-luvun alussa, ja onkin hyvän tehonsa ja siedettävyytensä ansiosta muodostunut nivelreuman peruslääkkeeksi (14). Pyramidimallista luopumisen jälkeen reumalääkkeitä käytettiin sahanterämallin mukaisesti aloittamalla vuorotellen yksi lääke kerrallaan, ja vaihtaen se haittavaikutusten tai puutteellisen 1417

katsaus Kirjallisuutta 1 Kaipiainen-Seppänen O. Krooninen niveltulehdus Suomessa. Duodecim 2000;116:1445 51. 2 Puolakka K, Kautiainen H, Pohjolainen T, Virta L. Rheumatoid arthritis (RA) remains a threat to work productivity: a nationwide register-based incidence study from Finland. Scand J Rheumatol 2010;39:436 8. 4 Kirwan JR. Links between radiological change, disability, and pathology in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2001;28:881 6. 5 Sokka T, Kautiainen H, Pincus T ym. Work disability remains a major problem in rheumatoid arthritis in the 2000s: data from 32 countries in the QUEST-RA study. Arthritis Res Ther 2010;12:R42. 6 Myllykangas-Luosujärvi R, Aho K, Kautiainen H, Isomaki H. Shortening of life span and causes of excess mortality in a population-based series of subjects with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 1995;13:149 53. 7 Sihvonen S, Korpela M, Laippala P, Mustonen J, Pasternack A. Death rates and causes of death in patients with rheumatoid arthritis: a population-based study. Scand J Rheumatol 2004;33:221 7. 8 Finckh A, Choi HK, Wolfe F. Progression of radiographic joint damage in different eras: trends towards milder disease in rheumatoid arthritis are attributable to improved treatment. Ann Rheum Dis 2006;65:1192 7. 9 Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JW ym. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2010;69:631 7. 10 Mäkinen H, Kautiainen H, Hannonen P, Sokka T. Frequency of remissions in early rheumatoid arthritis defined by 3 sets of criteria. A 5-year followup study. J Rheumatol 2005;32:796 800. 11 Sokka T, Kautiainen H, Mottonen T, Hannonen P. Work disability in rheumatoid arthritis 10 years after the diagnosis. J Rheumatol 1999;26:1681 5. 15 Möttönen T, Paimela L, Ahonen J, Helve T, Hannonen P, Leirisalo- Repo M. Outcome in patients with early rheumatoid arthritis treated according to the sawtooth strategy. Arthritis Rheum 1996;39:996 1005. 16 Möttönen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M ym. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. FIN-RACo trial group. Lancet 1999;353:1568 73. 17 Goekoop-Ruiterman YP, de Vries- Bouwstra JK, Allaart CF ym. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2005;52:3381 90. tehon niin vaatiessa toiseen (15). Sittemmin on useissa tutkimuksissa osoitettu, että mahdollisimman varhain aloitetulla eri reumalääkkeiden yhdistelmähoidolla sekä pyrkimällä remissioon voidaan saavuttaa parempi hoitovaste kuin konservatiivisella, sahanterämallisella ja kaavamaisella hoitostrategialla (16,17). Lisäksi glukokortikoidien, sekä pienellä annoksella systeemisesti annettuna että paikallisesti niveliin pistettynä, on todettu merkittävästi vähentävän taudin aktiivisuutta ja suojaavan niveliä pysyviltä vaurioilta (18,19). Viime vuosituhannen lopulta alkaen nivelreuman hoitomahdollisuudet ovat entisestään parantuneet, kun käyttöön ovat tulleet niin sanotut biologiset valmisteet: tuumorinekroositekijä (TNF) alfan estäjät, kuten infliksimabi, etanersepti, adalimumabi, sertolitsumabi ja golimumabi, interleukiini-1 reseptoriantagonisti anakinra, B-solut hävittävä rituksimabi, T-solun oheisaktivaation estäjä abatasepti ja interleukiini-6 antagonisti tosilitsumabi (20). Biologiset lääkkeet estävät tehokkaasti uusien nivelvaurioiden syntyä, ja niitä annetaan potilaille, joille perinteisistä reumalääkkeistä ei ole ollut hyötyä. Lisäksi ne vaikuttavat varsin turvallisilta, joskin niiden käyttöön liittyy lisääntynyt infektioriski (21). Lääkkeen kallis hinta kuitenkin rajoittaa niiden laajamittaista käyttöä. Hoitosuositukset Nivelreuman hoidosta on annettu useita kansallisia ja kansainvälisiä hoitosuosituksia. Varsin laaja yhteisymmärrys reumalääkärien keskuudessa vallitsee siitä, että nivelreuma tulisi diagnosoida ja hoito käynnistää mahdollisimman varhain. Lisäksi hoidon kuluessa tulisi mitata sairauden aktiivisuutta ja pyrkiä tarvittaessa lääkityksiä muokkaamalla vaimentamaan sitä sekä ihannetapauksessa päästä remissioon (9). Sen sijaan suositukset erilaisten lääkkeellisten keinojen käyttämisestä tämän tavoitteen saavuttamiseksi vaihtelevat jonkin verran. Suomalaisessa Käypä hoito -suosituksessa painotetaan reumalääkkeiden yhdistelmäkäyttöä ensisijaisena lääkityksenä tuoreen, aktiivisen nivelreuman hoidossa (22). Tässä suosituksessa otetaan huomioon jo vuonna 1993 alkaneen suomalaisen monikeskustutkimuksen, REKO-tutkimuksen, tulokset. Siinä 195 vastikään aktiiviseen nivelreumaan sairastunutta potilasta satunnaistettiin kahden vuoden ajaksi joko perinteiseen sahanterämalliseen tai yhdistelmälääkehoitoon. Perinteinen hoito aloitettiin sulfasalatsiinilla, ja se sisälsi kliinikon arvion mukaan myös prednisolonia. Yhdistelmähoitoon kuului kolme reumalääkettä (sulfasalatsiini, metotreksaatti ja hydroksiklorokiini) sekä prednisoloni. Kahden vuoden kohdalla tulokset puolsivat yhdistelmähoidon käyttöä (16), ja vaikka tämän jälkeen ryhmiä saatiin hoitaa kliinikoiden parhaaksi katsomalla tavalla, myös viiden vuoden tulokset tukivat varhaista yhdistelmähoitoa (23). Erityisesti varhain saavutettu remissio osoittautui tärkeäksi kustannuksiakin säästäväksi tekijäksi (24). Sittemmin, vuonna 2003 alkaneessa ns. NEO-REKO-tutkimuksessa annettiin kahden vuoden ajan vastaavaa kolmen reumalääkkeen yhdistelmähoitoa, mutta suuremmilla annoksilla, sekä prednisolonia kaikille 99:lle varhaista nivelreumaa sairastaneelle potilaalle. Tämän lisäksi potilaat satunnaistettiin saamaan ensimmäisen kuuden kuukauden aikana joko biologista hoitoa, infliksimabia tai lumelääkettä. Kahden vuoden hoidon jälkeen saavutetut kliiniset tulokset olivat parempia kuin missään aikaisemmassa tutkimuksessa, yli puolet potilaista saavutti tiukan remission ja pysyviä nivelvaurioita ilmaantui minimaalisesti (25). Alkuvaiheessa annettu biologinen hoito nopeutti remission saavuttamista, vähensi nivelensisäisten glukokortikoidipistosten tarvetta ja esti nivelvaurioiden synnyn. Erot ryhmien välillä olivat kuitenkin hyvin pienet, eikä tämän tutkimuksen perusteella nivelreuman varhainen hoito rutiinimaisesti biologisella lääkkeellä ole perusteltua. Monet suomalaiset reumalääkärit ovat olleet mukana REKO- ja NEO-REKO-tutkimuksissa ja voineet todeta, että yhdistelmähoitojen käyttö nivelreuman ensimmäisenä hoitona on tehokasta, turvallista ja käytännössäkin täysin toteutettavissa. Tämä on varmasti vaikuttanut suomalaiseen tapaan hoitaa nivelreumaa. Mitä ilmeisimmin muuallakin kansalliset hoitoperinteet sekä suositusten tekijöiden henkilökohtaiset kokemukset ovat osittain ohjanneet näkemyksiä siitä, minkälaisilla tutkimuksilla on riittävä näyttö kunkin suosituksen pohjaksi. Niinpä esimerkiksi Euroopan reumatologiyhdistyksen tuoreessa hoitosuosituksessa reumalääkkeiden yhdistelmähoitoa ei suositella käytettäväksi kuin poikkeustapauksissa, ja aktii- 1418

tieteessä 18 Hetland ML, Stengaard-Pedersen K, Junker P ym. Radiographic pro gression and remission rates in early rheumatoid arthritis MRI bone oedema and anti-ccp predicted radiographic progression in the 5-year extension of the doubleblind randomised CIMESTRA trial. Ann Rheum Dis. 2010;69:1789 95. 20 Hannonen P, Korpela M. Biologiset lääkkeet nivelreuman hoidossa: milloin, mahdollisuudet, vaarat? Duodecim 2010;126:1451 3. 21 Repo H, Salonen J, Leirisalo- Repo M. Nivelreuman biologisten lääkkeiden varjopuolena infektiot lisääntyvät. Suom Lääkäril 2009;64:697 705. 22 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Reumatologisen yhdistyksen asettama työryhmä. Nivelreuma. Käypä hoito -suositus 2003 (päivitetty 13.8.2009). www. kaypahoito.fi 23 Korpela M, Laasonen L, Hannonen P ym. Retardation of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis by initial aggressive treatment with disease-modifying antirheumatic drugs: five-year experience from the FIN-RACo study. Arthritis Rheum 2004;50:2072 81. 24 Puolakka K, Kautiainen H, Möttönen T ym. Early suppression of disease activity is essential for maintenance of work capacity in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: five-year experience from the FIN-RACo trial. Arthritis Rheum 2005;52:36 41. 25 Leirisalo-Repo M, Kautiainen H, Laasonen L ym. Infliximab for 6 months added on combination therapy in early rheumatoid arthritis: 2-year results from an investigator-initiated, randomised, double-blind, placebo-controlled study (the NEO-RACo Study). Ann Rheum Dis 2012. doi:10.1136/annrheumdis-2012-201365 26 Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC ym. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2010;69:964 75. 27 Rantalaiho V, Kautiainen H, Virta L, Korpela M, Mottonen T, Puolakka K. Trends in treatment strategies and the usage of different diseasemodifying anti-rheumatic drugs in early rheumatoid arthritis in Finland. Results from a nationwide register in 2000-2007. Scand J Rheumatol 2011;40:16 21. 30 Neovius M, Simard JF, Askling J. Nationwide prevalence of rheumatoid arthritis and penetration of disease-modifying drugs in Sweden. Ann Rheum Dis 2011;70:624 9. 33 Lindqvist E, Saxne T, Geborek P, Eberhardt K. Ten year outcome in a cohort of patients with early rheumatoid arthritis: health status, disease process, and damage. Ann Rheum Dis 2002;61:1055 9. visen nivelreuman ensisijaisena hoitona pidetään metotreksaattia yksittäishoitona. Jos riittävää vastetta ei saavuteta, suositellaan aktiivisen taudin hoidossa biologisen lääkkeen aloitusta ja tarvittaessa myöhemmin vaihtoa toiseen (26). Hoitojen toteutuminen Hiljattain analysoitiin kaikkien vuosina 2000 2007 Kelan erityiskorvauspäätöksen saaneiden 14 878 nivelreumapotilaan reumalääkkeiden apteekkiostot. Tutkimuksessa todettiin, että vuosina 2000 2001 sairastuneilla potilailla ensimmäisen kolmen kuukauden aikana reumalääkkeen yksittäishoito oli yleisin hoitostrategia (56 %), ja sulfasalatsiini yleisimmin käytetty reumalääke ensimmäisen vuoden aikana (63 %). Vuosina 2006 2007 sairastuneiden vastaavat hoidot olivat reumalääkkeiden yhdistelmähoito (55 %) ja metotreksaatti (69 %), ja näistä potilaista vain vajaalla viidellä prosentilla ei ollut reumalääkettä käytössään kolmen kuukauden sisällä diagnoosista (27). Aikaisempien kansainvälisten tutkimusten antama kuva nivelreuman hoidon toteutumisesta on sen sijaan ollut hyvin nihilistinen. Parhaimmillaankin vain puolella potilaista on ollut reumalääkitys käytössä (28). Tämän vuosituhannen puolella hoidot ovat kuitenkin toteutuneet paremmin. Saksalaisessa poikkileikkaustutkimuksessa todettiin, että usean reumalääkkeen yhdistelmähoitojen osuus lisääntyi vuosina 1997 2007. Seurannan alussa yhdistelmälääkitystä käytti 8 % ja lopussa 23 % potilaista, vastaavasti yksittäishoitojen osuus pieneni 74 %:sta 62 %:iin. Koko seuranta-aikana noin 15 % nivelreumapotilaista ei käyttänyt mitään reumalääkitystä (29). Vuonna 2008 tehdyssä laajassa ruotsalaisessa poikkileikkaustutkimuksessa 61 % nivelreumapotilaista käytti ei-biologista reumalääkitystä. Lääkitystä käyttävien potilaiden osuus kasvoi 76 %:iin, kun otettiin huomioon myös biologiset lääkkeet ja glukokortikoidit. Silti neljäsosalla nivelreumapotilaista ei siis ollut mitään reumalääkitystä käytössä (30). Voidaan siis sanoa, että kansainvälisenkin mittapuun mukaan Suomessa varhaisen nivelreuman lääkehoito on hyvin aktiivista. Nykyinen ennuste Jatkuvasti kehittyvien hoitojen maailmassa on elämänikäisen sairauden lopullista ennustetta vaikea arvioida. Suuri osa nivelreuman pitkän aikavälin ennustetta arvioivista tutkimuksista on tehty aikana, jolloin nivelreuman hoito ei ollut niin aktiivista kuin nykyään (31). Joitakin oletuksia sairauden nykyennusteesta voitaneen kuitenkin tehdä lyhyempien seurantatutkimusten ja kohorttitutkimusten perusteella. Seuraavassa tarkastellaan näitä erityisesti suomalaistutkimusten valossa. Toimintakyky ja tautiaktiivisuus Aikaisemmissa pitkäaikaisseurannoissa potilaiden toimintakyky yleensä huononi taudin edetessä hoidon aloituksesta huolimatta niin, että 10 vuoden sairastamisen jälkeen noin puolella potilaista oli sairaudestaan vähintään keskivaikea-asteista haittaa (32,33). Nykyisillä hoidoilla on kuitenkin lyhytaikaisseurannoissa todettu toimintakyvyn paranevan (34,35), ja samaa osoittavat kohorttitutkimukset (36,37). REKOtutkimuksessa kaikkien potilaiden toimintakyky oli parantunut heti hoidon aloituksen myötä, ja säilyi 11 vuoden seurannan aikana suurimmalla osalla hyvänä (38). Tuossa vaiheessa noin puolella potilaista HAQ-tulos oli 0, joka kuvastaa täysin normaalia toimintakykyä. Kun otetaan huomioon, että normaaliväestönkin toimintakyky huononee ikääntymisen seurauksena, voi tulosta pitää erittäin hyvänä. Nivelreuman tautiaktiivisuus vaihtelee lääkityksenkin aikana. Aiemmissa tutkimuksissa on todettu, että alle 20 %:lla potilaista tauti on ollut remissiossa 10 vuoden sairastamisen jälkeen (32,33), pysyvän remission ollessa vielä harvinaisempaa (39). REKO-tutkimuksessa 11 vuoden sairastamisen jälkeen nivelreumapotilaiden tautiaktiivisuus oli varsin vähäistä. Alkuvaiheessa yhdistelmä- tai yksittäishoitoa saaneilla potilailla oli keskimäärin vain 0 2 turvonnutta niveltä, ja yhdistelmämittari DAS28:lla mitattuna keskimääräinen tautiaktiivisuus oli molemmissa ryhmissä lähellä tuolle menetelmälle sovittua remission rajaa (< 2,6), eli 2,48 2,73 (38). Kuitenkin täydellinen remissio, oireettomuus, oli 37 %:lla alun perin yhdistelmähoitoa saaneista potilaista, ja 19 %:lla yksittäishoitoryhmän potilaista. Lisäksi yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla alkuvaiheessa saavutettu remissio ennusti oireettomuuden saavuttamista myös pitkällä aikavälillä (40). Tutkimuksiin valikoituu usein kaikkein sairain, mutta toisaalta tehokkaimmin seurattu osa potilaista. Silti vastaava vähäinen tautiaktiivisuus on havaittavissa nykyään myös 1419

katsaus 35 Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF ym. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006;54:26 37. 36 Krishnan E, Fries JF. Reduction in long-term functional disability in rheumatoid arthritis from 1977 to 1998: a longitudinal study of 3035 patients. Am J Med 2003;115:371 6. 38 Rantalaiho V, Korpela M, Hannonen P ym. The good initial response to therapy with a combination of traditional disease-modifying antirheumatic drugs is sustained over time: the eleven-year results of the Finnish rheumatoid arthritis combination therapy trial. Arthritis Rheum 2009;60:1222 31. 39 Mäkinen H, Kautiainen H, Hannonen P ym. Sustained remission and reduced radiographic progression with combination disease modifying antirheumatic drugs in early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2007;34:316 21. Työkyky Jatkuva tulehdusaktiivisuus, etenevät nivelvauriot ja huononeva toimintakyky ovat luonnollikuvio 1. reumalääkärien jokapäiväisillä vastaanotoilla (41). Nivelvauriot Aikaisemmissa tutkimuksissa on ollut jonkin verran näkemyseroa siitä, syntyvätkö nivelvauriot nopeammin taudin alussa tasoittuen sitten (42), vai lineaarisesti koko taudin keston ajan (31). Joka tapauksessa vauriot syntyvät erityisesti kliinisen tulehdusaktiivisuuden vaiheessa, tosin on esitetty myös, että vauriot voivat edetä, vaikka tautiaktiivisuus on vähäistä (43). Yksittäisten potilaiden välillä voi olla suuriakin eroja radiologisten muutosten ilmaantuvuudessa, riippuen mm. reumatekijäpositiivisuudesta (44). Viime vuosituhannen puolella seuratuissa nivelreumapotilaiden kohorteissa vaurioita syntyi keskimäärin siten, että 20 vuoden sairastamisen jälkeen 40 %:lla potilaista oli todettavissa maksimaaliset nivelvauriot käsien ja jalkojen pikkunivelissä (45). REKO-tutkimuksessa todettiin, että röntgenkuvissa näkyviä vaurioita ilmaantui vielä 11 REKO-tutkimuksessa 11 vuoden seurannan aikana tapahtunut nivelvaurioiden keskimääräinen eteneminen käsien ja jalkojen pikkunivelissä. Vaurioiden eteneminen on määritetty röntgenkuvista käyttäen Larsenin menetelmää (48). Maksimaalista vauriota kuvaa luku 200. REKO-tutkimuksen alkuperäisten yhdistelmä- ja yksittäislääkehoitoryhmien lisäksi kuvassa on vertailun vuoksi esitetty Heinolan reumarekisteristä julkaistujen lukujen perusteella esitetty progressiokäyrä (33). Alkuperäinen kuvio: Hannu Kautiainen. Radiologisesti todettu eteneminen (Larsen) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Yksittäishoito Yhdistelmähoito Heinola 1973 75 vuoden seurannankin aikana vähemmän alun perin yhdistelmähoitoa kuin yksittäishoitoa saaneille potilaille (46). Kaiken kaikkiaan vaurioiden ilmaantuminen oli kuitenkin suhteellisen vähäistä molemmissa hoitoryhmissä, varsinkin jos REKO-potilaita verrataan aikaisempaan suomalaiskohorttiin, jossa toki kaikki potilaat olivat reumatekijäpositiivisia (kuvio 1) (31). Myös isojen nivelten vauriot olivat harvinaisia, niitä esiintyi vain noin 20 %:lla potilaista, mikä on selvästi vähemmän kuin aikaisemmissa tutkimuksissa todettu yli 50 % kymmenen vuoden sairastamisen jälkeen (47). Lisäksi REKO-tutkimuksessa tekonivelleikkausten tarve oli vähäistä. Tämä on linjassa hiljattain tehdyn sosiaali- ja terveysministeriön selvityksen kanssa, missä todettiin reumaan liittyvien tekonivelleikkausten vähentyneen Suomessa 16 viime vuoden kuluessa 38 % (48). Biologisilla lääkkeillä, varsinkin yhdistettynä metotreksaattiin, on keskipitkässä seurannassa voitu pysyvien nivelvaurioiden ilmaantuminen estää jokseenkin kokonaan (49). Kuitenkin käytännössä vastaavanlaiseen minimaaliseen vaurioiden etenemiseen päästiin aktiivisella perinteisten lääkkeiden ja glukokortikoidin yhdistelmähoidolla kahden vuoden seurannassa myös NEO-REKO-tutkimuksessa (25). Tulevaisuus näyttänee, millaiset hoidolliset ja samalla taloudelliset panostukset ovat tarpeen kliinisesti merkittävien pysyvien nivelvaurioiden estossa. Lääkityksen tarve Aktiivisen yhdistelmähoidon tarkoituksena on, että taudin rauhoituttua lääkitystä voidaan keventää. Erityisesti alkuvaiheessa käytetyn glukokortikoidin poispurku onkin tavoite, jossa usein onnistutaan. Myös muuta reumalääkitystä voidaan vähentää, ja noin 30 %:lta potilaista voidaan purkaa lääkitys oireettomuuden vuoksi kokonaan, mutta riskinä noin puolella näistä potilaista on sairauden aktivoituminen, joten seuranta on tarpeen (50). Tuoreessa tanskalaisessa tutkimuksessa 17 %:lla alkuun hyvin aktiivisesti hoidetuista potilaista tauti oli lääkkeettömässä remissiossa viisi vuotta sen alusta, mutta näiden potilaiden pidempiaikainen taudinkulku ei ole tiedossa (18). 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Seuranta-aika, v 1420

tieteessä 40 Rantalaiho. The initial treatment strategy and the long-term outcome of early rheumatoid arthritis with special interest in the FIN-RACo trial and the current Finnish practice. Väitöskirja. Acta Universitas Tamperensis 2012. 41 Sokka T, Kautiainen H, Toloza S ym. QUEST-RA: quantitative clinical assessment of patients with rheumatoid arthritis seen in standard rheumatology care in 15 countries. Ann Rheum Dis 2007;66:1491 6. 46 Rantalaiho V, Korpela M, Laasonen L ym. Early combination disease-modifying antirheumatic drug therapy and tight disease control improve long-term radiologic outcome in patients with early rheumatoid arthritis: the 11-year results of the Finnish Rheumatoid Arthritis Combination Therapy trial. Arthritis Res Ther 2010;12:R122. 49 Singh JA, Christensen R, Wells GA ym. Biologics for rheumatoid arthritis: an overview of Cochrane reviews. Cochrane database of systematic reviews 2009:CD007848. 50 Tiippana-Kinnunen T, Paimela L, Kautiainen H, Laasonen L, Leirisalo- Repo M. Can disease-modifying anti-rheumatic drugs be discontinued in long-standing rheumatoid arthritis? A 15-year follow-up. Scand J Rheumatol 2010;39:12 8. sesti heikentäneet nivelreumapotilaiden työkykyä. Siihen vaikuttavat kuitenkin myös lukuisat muut potilaasta riippuvat tekijät sekä ympäröivän yhteiskunnan tarjoamat etuisuudet ja lainsäädäntö. Aikaisemmissa suomalaisissa tutkimuksissa on todettu, että noin 20 % nivelreumapotilaista on ollut pysyvästi työkyvyttömiä kahden, 40 50 % kymmenen, ja 80 % 20 vuoden sairastamisen jälkeen (11,51). REKO-tutkimuksen viiden vuoden seurannassa kuitenkin todettiin, että potilaista, joiden tauti saatiin puolen vuoden hoidon aikana remissioon, ei kukaan jäänyt pysyvästi työkyvyttömyyseläkkeelle, kun taas niistä potilaista, joilla ei kuudessa kuukaudessa saatu edes 20 %:n paranemista, jopa 50 % oli jäänyt eläkkeelle viiteen vuoteen mennessä (24). Tuoreessa tutkimuksessa analysoitiin nivelreuman diagnosointivaiheessa työkykyisten ja -ikäisten potilaiden pitkäaikaisen työkyvyttömyyden ilmaantumista vuoteen 2008 asti. Potilaille oli vuosina 2000 2007 myönnetty Kelan erityiskorvaus nivelreumalääkkeille (52). Kahdeksan vuoden seurannan kuluessa 15 % potilaista oli työkyvyttömiä nivelreuman takia, miehillä riski oli noin puolitoistakertainen naisiin verrattuna. Erityisen merkittävästi työkyvyttömyyden riskiä vähensi sairauden alkamisajankohta: kahden vuoden kuluessa taudin alusta 9 % niistä potilaista, joiden sairaus oli diagnosoitu 2000 2001, oli työkyvyttömiä nivelreuman vuoksi, kun vain 4,8 % vuosina 2006 2007 sairastuneista potilaista koki saman kohtalon (kuvio 2). Verrattuna aikaisempaan 20 %:n työkyvyttömyyteen nykyisen kohortin työkyvyttömyysriski oli siis merkittävästi pienempi. Biologisten lääkkeiden käyttö oli 2000-luvun alussa tuoreen nivelreuman hoidossa hyvin harvinaista, ja varattu kaikkein sairaimmille potilaille. Siitä huolimatta biologisen lääkkeen käyttö vaikutti estävän työkyvyttömyyttä. Lisäksi, vaikka seurannan aikana lainsäädäntö muuttui siten, että ammatillinen kuntoutus asetettiin pysyvän työkyvyttömyyseläkkeen edelle, luettiin tutkimuksessa työkyvyttömyyteen myös kuntoutustukipäivät, joten tulos on luotettava. Näyttää siis siltä, että nivelreuman ennuste on paranemassa myös työkyvyn säilymisen osalta. Kuolleisuus ja liitännäissairaudet Aikaisemmissa tutkimuksissa nivelreumapotilaiden kuolleisuus on ollut 1,5 2-kertainen väestöön verrattuna, johtuen ennen kaikkea sydän- ja verisuonisairauksista, infektioista, sekä historiallisissa aineistoissa myös munuaissairauksista, erityisesti amyloidoosista (53). Kuolleisuutta ennustavia tekijöitä ovat iän ja sukupuolen lisäksi reumatekijäpositiivisuus, aktiivinen niveltulehdus, huono toimintakyky sekä todetut liitännäissairaudet (53). Suurin osa kuolleisuustutkimuksista on kuitenkin tehty aikana, jolloin reumalääkitys ei ole ollut tehokasta ja metotreksaatin käyttö oli vähäistä. Silti melko tuoreessa meta-analyysissa nivelreumapotilaiden sydänkuolemien riski vuosina 1930 2000 oli edelleen 60 % suurempi kuin väestön, ja säilyi muuttumattomana lähes 50 vuotta (54). Sekundaarinen amyloidoosi on pitkään jatkuneen reumatulehduksen pelätyin komplikaatio. Tehostuneen hoidon ansiosta sitä nähdään yhä harvemmin, ja 2000-luvun alkuvuosiin verrattuna amyloidoosista johtuva dialyysihoidon tarve on nykyään puolittunut (55). Sen sijaan sydän- ja verisuonisairaudet ovat nivelreumapotilailla hyvin yleisiä ja eliniänennusteen kannalta tärkein liitännäissairaukkuvio 2. Kaplan-Meierin käyrillä ilmaistu nivelreuman aiheuttaman pitkäaikaisen työkyvyttömyyden ilmaantuvuus Suomessa 2000-luvulla. Käyrien lopussa olevat vuosiluvut kuvaavat kunkin kohortin sairastumisvuotta. Pitkäaikainen työkyvyttömyys sisältää pysyvän työkyvyttömyyseläkkeen lisäksi tutkimuksen päättymishetkellä edelleen jatkuvan kuntoutustuen. Pitkäaikaisesti työkyvyttömät, % 25 20 15 10 5 0 2006 07 2004 05 2002 03 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Aika sairastumisesta, v 2000 01 1421

katsaus 52 Rantalaiho VM, Kautiainen H, Jarvenpaa S ym. Decline in work disability caused by early rheumatoid arthritis: results from a nationwide Finnish register, 2000-8. Ann Rheum Dis, julkaistu verkossa 7.7.2012. 53 Sokka T, Abelson B, Pincus T. Mortality in rheumatoid arthritis: 2008 update. Clin Exp Rheumatol 2008;26:S35 61. 54 Meune C, Touze E, Trinquart L, Allanore Y. Trends in cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis over 50 years: a systematic review and metaanalysis of cohort studies. Rheumatol (Oxford) 2009;48:1309 13. 55 Immonen K. Amyloidosis associated with inflammatory rheumatic diseases in Finland. Declining incidence and better outcome. Väitöskirja. Acta Universitas Tamperensis 2011. 58 Kerola AM, Kauppi MJ, Kerola T, Nieminen TV. How early in the course of rheumatoid arthritis does the excess cardiovascular risk appear? Ann Rheum Dis 2012;71:1606 15. 59 Choi HK, Hernan MA, Seeger JD, Robins JM, Wolfe F. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet. 2002;359:1173 7. 61 Jacobsson LT, Turesson C, Nilsson JA ym. Treatment with TNF blockers and mortality risk in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66:670 5. 62 Nakajima A, Saito K, Kojima T ym. No increased mortality in patients with rheumatoid arthritis treated with biologics: results from the biologics register of six rheumatology institutes in Japan. Mod Rheumatol, julkaistu verkossa 17.10.2012. 63 Dixon WG, Bansback N. Understanding the side effects of glucocorticoid therapy: shining a light on a drug everyone thinks they know. Ann Rheum Dis 2012;71:1761 4. sien ryhmä. Tuoreessa tutkimuksessa nivelreumapotilaiden sydäninfarktiriski on arvioitu kaksinkertaiseksi väestöön verrattuna (54), ja nivelreumapotilaat sairastuvat sydän- ja verisuonitauteihin kymmenen vuotta aiemmin kuin muu väestö (56). Suurentunut riski ei selity pelkästään perinteisten riskitekijöiden avulla, vaan nivelreumaan liittyvä tulehdus on keskeinen tekijä kiihtyneessä ateroskleroosissa (57), joka kehittyy jo hyvin varhaisessa vaiheessa, jopa ennen reumadiagnoosia (58). Ateroskleroosin ehkäisyn kannalta oleellisinta on riskitekijöiden huolellisen hoidon lisäksi tulehduksen hillitseminen tehokkaalla reumalääkehoidolla heti reumataudin puhjettua. Viime aikoina onkin enenevästi raportoitu lääkkeiden, erityisesti metotreksaatin, pienentävän kuolleisuutta jopa 40 60 %, johtuen pääasiassa sepelvaltimotautikuolleisuuden vähenemisestä (59). REKO-tutkimuksen 11 vuoden seurannassa (38) tai 2000-luvulla nivelreumaan sairastuneiden suomalaisten väestöpohjaisessa tutkimuksessa (60) ei nivelreumapotilaiden kuolleisuus eronnut muun väestön kuolleisuudesta. Uusien biologisten lääkkeiden vaikutuksesta kuolleisuuteen on vielä vähän tutkimuksia, mutta vaikuttaisi, että TNF-alfan estäjiä saaneiden kuolleisuusriski on pienempi kuin tavanomaisia reumalääkkeitä saaneiden (61). Tuoreessa japanilaisessa tutkimuksessa TNF-alfan estäjiä saaneiden nivelreumapotilaiden kuollei- suus ei eronnut muun väestön kuolleisuudesta (62). Toisaalta TNF-alfan estäjiä käyttävillä vakavien infektioiden esiintyvyys on noin kaksinkertainen tavanomaisesti hoidettuihin nivelreumapotilaisiin verrattuna, ja esimerkiksi tuberkuloosin reaktivoitumisen riski kasvaa (21). Muutoin nivelreumapotilaiden infektioherkkyyttä lisäävät sekä perussairauden aiheuttamat muutokset immuunipuolustuksessa että hoidossa käytetyt lääkkeet, erityisesti glukokortikoidit yli 10 mg:n vuorokausiannoksina (63). Kaiken kaikkiaan on siis viitteitä siitä, ettei modernin hoitokäytännön aikana nivelreumaan sairastuneiden kokonaiskuolleisuus enää eroasi väestön kuolleisuudesta. Tämän varmistamiseksi tehokkaan reumahoidon lisäksi tulee kiinnittää huomiota liitännäissairauksiin ja huolehtia ateroskeroosin riskitekijöiden huolellisesta hoidosta. Lopuksi Parantavaa hoitoa nivelreumaan ei vieläkään ole keksitty, vaan kyseessä on elinikäinen sairaus. Aikaisempi runteleva ja hivuttamalla tappava tauti on kuitenkin nykyään parempien hoito mahdollisuuksien ansiosta lievempi, mahdollistaen lähes normaalin toiminta- ja työ kyvyn sekä ikätoverien kaltaisen eliniän odotteen merkittävälle osalle potilaista. n sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Vappu Rantalaiho: Henkilökohtainen apuraha (Orionin tutkimussäätiö), luentopalkkio (UCB), matka-, majoitus- tai kokouskulut (Abbott, Pfizer, BMS). Susanna Sihvonen: Ei sidonnaisuuksia. English summary www.laakarilehti.fi > in english Treatments for rheumatoid arthritis are evolving, what about the long-term prognosis? 1422

tieteessä english summary Vappu Rantalaiho M.D., Ph,D., Specialist in Rheumatology Tampere University Central Hospital, Department of Internal Medicine vappu.rantalaiho@pshp.fi Susanna Sihvonen M.D., Ph,D., Specialist in Rheumatology Tampere University Central Hospital, Department of Internal Medicine Treatments for rheumatoid arthritis are evolving, what about the long-term prognosis? The natural course of rheumatoid arthritis (RA) leads through joint inflammation to progressive joint damage and loss of functional ability, increasing work disability and even mortality. Effective treatment with traditional disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs), especially in combinations, has been shown to prevent or delay this progression, and in recent years new, biological drugs have become available for the treatment of RA. Also, measuring disease activity and targeting the lowest possible activity has been shown to be essential in improving outcomes. Thus, an early and aggressive treatment strategy aiming at early and sustained remission of RA is recommended internationally. However, opinions on how to reach this target vary. The European guidelines recommend the use of initial methotrexate (MTX) and, if that fails, adding a biologic. Others have, however, included combination DMARDs in the first and second line treatment recommendations, and the Finns, thanks to the encouraging long-term results and comprehensive national participation in the Finnish Rheumatoid Arthritis Combination Therapy Trial (FIN-RACo), even propose triple DMARD combination as the initial treatment in active early RA. Still, despite the shown benefit of active DMARD treatment, and the formulation of different recommendations, studies have shown that the treatment of RA is not always optimal. In Finland, however, the modern therapies of early RA appear to have become well established. Thus far, most published long-term follow-up studies on RA are from a different era, with a more conservative treatment approach. They demonstrate the progressing and disabling course of the disease with increased work disability and mortality. Modern short-term trials, however, show that with active treatment at least the early course of the disease may be ameliorated leading to diminished disease activity and joint damage, as well as to better preserved function and work ability. Further, recent cohort studies confirm that RA has become a more benign disease compared to earlier decades, and that this is most likely attributable to better treatment modalities. Even mortality appears to be approaching that of the normal population. The 11-year results of the FIN-RACo trial confirm these findings. In this trial, targeting remission with tight clinical monitoring resulted in good functional, clinical and radiographic outcomes in most RA patients, as well as life expectancy no different from that of the general population. However, compared to initial single-dmard therapy, initial combination DMARDs resulted in higher rates of patients achieving strict ACR remission and in lower radiographic progression in the long term, too. Also, a study analysing the incidence of work disability in all Finnish patients with a new diagnosis of RA during this millennium showed that work disability has markedly declined. Thus the long-term prognosis of RA appears to be improving as more and more active treatment strategies are introduced. In conclusion, today we have better means of and knowledge on treating RA so as to achieve remission or low disease activity. With this, today s early RA patients can expect to lead a life not much different from that of their peers. 1422a