Liite 1: KOSMEETTISTEN VALMISTEIDEN AIHEUTTAMIEN EI-TOIVOTTUJEN VAIKUTUSTEN SYY-YHTEYDEN ARVIOINTI

Liite 1: KOSMEETTISTEN VALMISTEIDEN AIHEUTTAMIEN EI-TOIVOTTUJEN VAIKUTUSTEN SYY-YHTEYDEN ARVIOINTI

TIIVISTELMÄ Kosmeettisten valmisteiden mahdollisesti aiheuttamien ei-toivottujen vaikutusten syyyhteyden arviointimenetelmä on asiantuntijaryhmän kehittämä. Tämän toistettavissa olevan, järkiperäisen, yhdenmukaistetun ja standardoidun menetelmän tarkoituksena on arvioida kosmeettisten valmisteiden ja tiettyjen kliinisten ja/tai parakliinisten vaikutusten välisiä syy-yhteyksiä. Menetelmä perustuu kahteen ryhmään jaettuun kuuteen kriteeriin, joita käytetään kronologisten tulosten ja semiologisten tulosten laskemiseen. Yleisenä sääntönä on, että menetelmää on käytettävä erikseen kullakin kosmeettisella valmisteella ottamatta huomioon niihin liittyvien valmisteiden syyyhteyden tasoa. Syy-yhteyden taso määritetään käyttämällä päätöstaulukkoa, jossa tulokset yhdistetään. Menetelmä tarjoaa viisi syy-yhteyden arvioinnin tasoa: erittäin todennäköinen, todennäköinen, ei selkeää, epätodennäköinen ja poissuljettu. 2

Terveysvalvontajärjestelmillä on kaksi keskeistä tavoitetta: kirjata ja yksilöidä ihmisiin kohdistuvat ei-toivotut vaikutukset, jotka johtuvat suoraan tai välillisesti tietystä tekniikasta, käsittelystä tai tuotteesta; analysoida kerätyt tiedot korjaavien tai ehkäisevien toimenpiteiden toteuttamiseksi. Valvontaprosessista voi olla hyötyä eri toiminnoissa eri aloilla: tietämyksen lisääminen, epidemiologia, seuranta, signaalien havaitseminen ja hälytykset. Ei-toivottuja vaikutuksia voi esiintyä sattumanvaraisesti tai ne voivat liittyä erityisiin olosuhteisiin, olosuhteiden yhdistelmiin tai yksilöiden erityisominaisuuksiin. Useista, erityisesti epidemiologisista syistä, voi olla hyödyllistä luetteloida jo tunnetut vaikutukset niiden yleisyyden määrittämiseksi ja niiden taustalla olevien määräävien tekijöiden analysoimiseksi perinpohjaisesti. Yhdistämällä vaikutusten yleisyys ja voimakkuus on mahdollista määrittää ei-toivottujen vaikutusten kriittisyys, joka on yksi riskinhallinnan keskeisistä tekijöistä. On kuitenkin olennaisen tärkeää kyetä yksilöimään ei-toivotut vaikutukset nykyisestä tieteellisestä tietämyksestä, etenkin ilmoittajan ja valvojan tieteellisestä tietämyksestä, riippumatta. Siksi on erittäin tärkeää olla hylkäämättä ilmoitettuja eitoivottuja vaikutuksia sillä perusteella, ettei syy- voida vahvistaa. Kaikki terveysalan ammattilaiset tiedostavat sen tosiasian, että terveystuotteiden eitoivottuja vaikutuksia ei voida arvioida täysin subjektiivisella tavalla. Tämän seuraukset terveydelle ja teollisuuden tekemille päätöksille ovat riittävän merkittävät, jotta ne oikeuttavat objektiivisen ja tietynlaisen diagnostisen menetelmän käyttämisen. Tällaisten syy-yhteyden arviointimenetelmien tarkoituksena on arvioida syy-seuraussuhde yhden (tai useamman) terveystuotteen ja ei-toivotun vaikutuksen ilmenemisen välillä. Koska kyseessä on standardoitu lähestymistapa, sen tärkein etu on, että se poistaa yksittäisten tarkkailijoiden mahdolliset näkemyserot [1 3]. Tällaisia menetelmiä sovelletaan laajasti useimpiin terveystuotteisiin Ranskassa, ja niitä suositellaan käytettäväksi kosmeettisiin valmisteisiin Euroopan tasolla (COLIPA [7], Euroopan neuvosto [8]). Ranskassa ensimmäinen käytetty ja julkaistu syy-yhteyden arviointimenetelmä oli lääketurvatoiminnan syy-yhteysmenetelmä [4, 5], mutta kosmeettisille valmisteille ei ole Ranskassa ollut yhdenmukaistettua menetelmää. Asiantuntijaryhmä laati AFSSAPS:n (Ranskan terveysalan tuotteiden turvallisuusvirasto) pyynnöstä syy-yhteyden arviointimenetelmän, joka soveltuu kosmeettisten valmisteiden käyttöön liittyvien ei-toivottujen vaikutusten erityispiirteisiin. Tämän välineen kehittämisessä sovelletussa lähestymistavassa vahvistettiin joukko periaatteita: Tavoite: kehittää yleinen menetelmä, jota voidaan soveltaa kaikkiin kosmeettisiin valmisteisiin ja kaikenlaisiin havaittuihin vaikutuksiin. 3

Menetelmän tavoitteet: mahdollistaa epäillyn kosmeettisen valmisteen ja havaitun ei-toivotun vaikutuksen välisen suhteen tason määrittely. Olennaisten kriteerien määrittäminen syy-seuraus-suhteen osoittamiseksi. Kriteerien analysointi odotettujen tulosten ja niihin sovellettujen painokertoimien perusteella. Kriteerien yhdistelmät päätöstaulukkoa käyttämällä. Menetelmän kaksinkertainen validointi: - teoreettinen, varmistetaan saatujen tulosten merkityksellisyys; - kokeellinen, käytetään menetelmää todellisissa tilanteissa. Samoin kuin kaikkien syy-yhteyden arviointimenetelmien tapauksessa [6], tämän menetelmän täytäntöönpano on mahdollista vasta, kun vähimmäismäärä tietoja on kerätty; on toteutettava erikseen kunkin käytetyn kosmeettisen valmisteen osalta ennen ei-toivottujen vaikutusten ilmenemistä; saattaa edellyttää erikoislääkärin arviointia tämä on suositeltavaa monimutkaisissa tapauksissa tai jos vaikutus käyttäjän terveyteen katsotaan vakavaksi. Tiedonhaun avulla olisi voitava tunnistaa kaikki mahdolliset muut syyt, jotka kosmeettista valmistetta todennäköisemmin ovat ei-toivotun vaikutuksen alkuperänä. Asiantuntijaryhmä vahvisti joukon sisäisiä kriteerejä, joita varten ei tarvita muita kuin kussakin yksittäistapauksessa kerättyjä tietoja, kahdentyyppisten tulosten määrittämiseksi: kronologinen tulos; ja semiologinen tulos. Kronologinen tulos Kronologinen tulos lasketaan kosmeettisten valmisteiden käytön ja oireiden ilmenemisen välisen ajanjakson tiedoista. Kosmeettisen valmisteen käytön ja väitetyn ei-toivotun vaikutuksen ilmenemisen välinen ajanjakso voi olla: johdonmukainen, eli ilmoitettujen oireiden tapauksessa tavanomainen; vain osittain johdonmukainen, eli ilmoitettujen oireiden tapauksessa epätavanomainen; ei tiedossa; epäjohdonmukainen aina, kun kliiniset tai parakliiniset vaikutukset ilmenevät ennen kosmeettisen valmisteen käyttämistä tai kun havaittuja oireita edeltävä ajanjakso on liian lyhyt. Jos ajanjakso on epäjohdonmukainen, ei-toivotun vaikutuksen ei voida katsoa johtuvan kosmeettisen valmisteen käytöstä. 4

Semiologinen tulos Semiologinen tulos lasketaan tiedoista, jotka koskevat ei-toivotun vaikutuksen luonnetta ja mahdollisesti suoritettujen erityisten lisätutkimusten tuloksia tai kosmeettiselle valmisteelle uudelleenaltistumisen tuloksia. a) Symptomatologia Symptomatologia määritellään joukoksi oireita, jotka on kirjattu mahdollisimman kattavasti tapaustutkimuksen aikana, jotta diagnoosin esittäminen on mahdollista. Diagnoosin puuttuminen ei estä tämän menetelmän käyttöä. Diagnoosissa viitataan kosmeettisen valmisteen käyttöön aina, kun havaitut oireet sopivat valmisteen luonteeseen tai sen käyttötapaan oireiden esiintymispaikan, vaikutuksen tai kehittymisen suhteen. Muutoin siinä viitataan käyttöön ainoastaan osittain tai ei lainkaan. Tietyissä tapauksissa, kun nämä tiedot on kerätty, voi paljastua tekijöitä, jotka ovat saattaneet osaltaan vaikuttaa ei-toivottuun vaikutukseen, eli lieventää tai pahentaa sen kliinistä ilmentymää. Vaikka nämä tekijät voivat olla merkityksellisiä, niitä ei ole yksinkertaisuuden vuoksi otettu huomioon tässä menetelmässä. b) Lisätutkimukset (AE) Mahdollisten lisätutkimusten on oltava luotettavia ja kohdistuttava havaittuun vaikutukseen. Lisäksi niiden on oltava erikoislääkäreiden suorittamia. Näiden tutkimusten tulokset arvioidaan seuraavasti: AE (+): positiivinen; AE (-): negatiivinen; AE (?): jos tutkimuksia ei ole suoritettu tai jos niiden tulokset eivät olleet yksiselitteisiä. c) Kosmeettiselle valmisteelle uudelleenaltistuminen (R) Kliinisten oireiden häviämisen jälkeen on olemassa kolme vaihtoehtoa, jos vaikutukset toistuvat kosmeettiselle valmisteelle uudelleenaltistumisen jälkeen, riippumatta siitä, onko uudelleenaltistuminen tahatonta vai ei: R (+, positiivinen): alkuperäiset oireet toistuvat yhtä voimakkaina tai voimakkaampina, kun käyttäjä altistuu valmisteelle uudelleen; R (?): käyttäjä ei altistu valmisteelle uudelleen tai uudelleenaltistumisen olosuhteet eivät ole täysin samanlaiset kuin alkuperäisen altistumisen; R (-, negatiivinen): vaikutukset eivät toistu, kun käyttäjä altistuu valmisteelle uudelleen. 5

Jotta uudelleenaltistuminen katsottaisiin negatiiviseksi, sen on tapahduttava samanlaisissa kosmeettisen valmisteen käyttöolosuhteissa (sama valmiste, menettely ja kesto jne.) ja oltava aiheuttamatta samanlaisia ei-toivottuja vaikutuksia (samat oireet ja esiintymispaikka, sama ajanjakso ennen oireiden ilmenemistä jne.). Kyseiset tulokset, jotka yhdistetään päätöstaulukossa (Taulukko 1) tai päätöspuussa (Taulukko 2), tuottavat viisi syy-yhteyden tasoa: erittäin todennäköinen, todennäköinen, ei selkeää, epätodennäköinen ja poissuljettu. Päätöstaulukossa syy-yhteys merkitään periaatteessa poissuljetuksi, jos ajanjakso ennen vaikutuksen ilmenemistä on epäjohdonmukainen. Jos jotkin muut syyt saattavat aiheuttaa havaitun ei-toivotun vaikutuksen, ne heikentävät kosmeettisen valmisteen ja ei-toivotun vaikutuksen väitettyä, ja tästä seuraa, että syy-yhteyden tasoa lasketaan yhden tason verran muttei koskaan tasoon poissuljettu asti. Jos jokin toinen, osoitettu, lääketieteellisesti validoitu ja dokumentoitu syy selittää havaitun ei-toivotun vaikutuksen, väitetty yhteys asianomaisen kosmeettisen valmisteen ja asianomaisen ei-toivotun vaikutuksen välillä on tässä tapauksessa poissuljettu. Kyseiseen elimeen erikoistuneen lääkärin on validoitava toinen syy lääketieteellisesti, ja, aina kun mahdollista, siitä on tehtävä kirjallinen raportti. Poissuljetut tapaukset arvioidaan tieteellisen tietämyksen kehittyessä säännöllisesti uudelleen. Taulukko 1: Päätöstaulukko Oireet VIITTAAVAT kosmeettisen valmisteen käyttöön VIITTAAVAT VAIN OSITTAIN TAI EIVÄT VIITTAA kosmeettisen valmisteen käyttöön Altistumisen ja oireiden ilmenemisen välinen ajanjakso +? - +? - Johdonmukainen Erittäin todennäköinen Todennäköinen Todennäköinen Epätodennäköinen Vain osittain johdonmukainen tai Ei tiedossa Todennäköinen Epätodennäköinen Epätodennäköinen Epätodennäköinen Epäjohdonmukainen Poissuljettu Poissuljettu Poissuljettu Poissuljettu Poissuljettu Poissuljettu 6

Taulukko 2: Päätöspuu Oireet Kronologisesti johdonmukaisia Kronologisesti vain osittain yhdenmukaisia tai ei tiedossa Lisätutkimukset ja/tai uudelleenaltistaminen negatiivisia Lisätutkimuksia ja/tai uudelleenaltistam ista ei ole suoritettu tai tulokset eivät ole yksiselitteisiä Lisätutkimukset ja/tai uudelleenaltistaminen positiivisia Lisätutkimukset ja/tai uudelleenaltistaminen positiivisia Lisätutkimuksia ja/tai uudelleenaltista mista ei ole suoritettu tai tulokset eivät ole yksiselitteisiä Lisätutkimukset ja/tai uudelleenaltistaminen negatiivisia Todennäköinen Erittäin todennäköinen Todennäköinen Epätodennäköinen Oireet: Jos oireet eivät viittaa valmisteen käyttöön (eli eivät viittaa siihen, että valmisteella on ei-toivottuja vaikutuksia), lopullista syy-yhteyden tasoa lasketaan yhdellä tasolla (erittäin todennäköisestä todennäköiseen tai todennäköisestä ei selkeään yhteyteen tai ei selkeästä yhteydestä epätodennäköiseen). Kronologinen johdonmukaisuus: Valmisteen käytön ja oireiden ilmenemisen välinen ajanjakso sekä valmisteen käytön lopettamisen ja oireiden häviämisen välinen ajanjakso, joka on lääketieteellisesti uskottava ja jota voidaan kohtuudella odottaa tämänkaltaisen valmisteen käytön ja ei-toivotun vaikutuksen osalta. Jos kronologia ei ole johdonmukainen, syy-yhteys on poissuljettu.

Tätä päätöstaulukkoa käytetään seuraavien määritelmien vahvistamisessa: Syy-yhteys ERITTÄIN TODENNÄKÖINE N - ja suoritetut erityiset lisätutkimukset ovat positiivisia ja merkityksellisiä( 1 ) tai uudelleenaltistuminen valmisteelle on positiivinen( 2 ). Syy-yhteys TODENNÄKÖINEN Syy-yhteys EI SELKEÄÄ YHTEYTTÄ - ja erityisiä merkityksellisiä lisätutkimuksia( 1 ) eikä uudelleenaltistumista( 2 ) ole, tai suoritettujen erityisten lisätutkimusten tulokset tai uudelleenaltistumisen tulokset eivät ole yksiselitteisiä. - valmisteen käytön ja oireiden ilmenemisen välinen ajanjakso on vain osittain johdonmukainen tai se ei ole tiedossa; - ja suoritetut erityiset lisätutkimukset ovat positiivisia ja merkityksellisiä( 1 ) tai uudelleenaltistuminen valmisteelle on positiivinen( 2 ). - kliiniset oireet viittaavat vain osittain tai eivät viittaa valmisteen käyttöön; - ja suoritetut erityiset lisätutkimukset ovat positiivisia ja merkityksellisiä( 1 ) tai uudelleenaltistuminen valmisteelle on positiivinen( 2 ). - ja merkitykselliset erityiset lisätutkimukset( 1 ) tai uudelleenaltistuminen( 2 ) ovat negatiivisia. - valmisteen käytön ja oireiden ilmenemisen välinen ajanjakso on vain osittain johdonmukainen tai se ei ole tiedossa; - ja erityisiä merkityksellisiä lisätutkimuksia( 1 ) eikä uudelleenaltistumista( 2 ) ei ole, tai suoritettujen erityisten lisätutkimusten tulokset tai uudelleenaltistumisen tulokset eivät ole yksiselitteisiä. - kliiniset oireet viittaavat vain osittain tai eivät viittaa valmisteen käyttöön; - ja erityisiä merkityksellisiä lisätutkimuksia( 1 ) eikä uudelleenaltistumista( 2 ) ei ole, tai suoritettujen erityisten lisätutkimusten tulokset tai uudelleenaltistumisen tulokset eivät ole yksiselitteisiä. - kliiniset oireet viittaavat vain osittain tai eivät viittaa valmisteen käyttöön; - valmisteen käytön ja oireiden ilmenemisen välinen 8 ajanjakso on vain osittain johdonmukainen tai se ei ole tiedossa; - ja suoritetut erityiset lisätutkimukset ovat positiivisia ja merkityksellisiä( 1 ) tai uudelleenaltistuminen valmisteelle on positiivinen( 2 ).

Syy-yhteys EPÄTODENNÄ KÖINEN Syy-yhteys POISSULJET TU - valmisteen käytön ja oireiden ilmenemisen välinen ajanjakso on vain osittain johdonmukainen tai se ei ole tiedossa; - ja erityiset lisätutkimukset( 1 ) tai uudelleenaltistuminen( 2 ) valmisteelle ovat negatiivisia. - kliiniset oireet viittaavat vain osittain tai eivät viittaa valmisteen käyttöön; - ja erityiset lisätutkimukset( 1 ) tai uudelleenaltistuminen( 2 ) valmisteelle ovat negatiivisia. - kliiniset oireet viittaavat vain osittain tai ne eivät viittaa valmisteen käyttöön; - valmisteen käytön ja oireiden ilmenemisen välinen ajanjakso on vain osittain johdonmukainen tai se ei ole tiedossa; - ja erityisiä merkityksellisiä lisätutkimuksia( 1 ) eikä uudelleenaltistumista( 2 ) ei ole, tai suoritettujen erityisten lisätutkimusten tulokset tai uudelleenaltistumisen tulokset eivät ole yksiselitteisiä. - kliiniset oireet viittaavat vain osittain tai eivät viittaa valmisteen käyttöön; - valmisteen käytön ja oireiden ilmenemisen välinen ajanjakso on vain osittain johdonmukainen tai se ei ole tiedossa; - ja erityiset lisätutkimukset( 1 ) tai uudelleenaltistuminen( 2 ) valmisteelle ovat negatiivisia. - valmisteen käytön ja oireiden ilmenemisen välinen ajanjakso on epäjohdonmukainen; - on olemassa toinen, osoitettu, lääketieteellisesti validoitu ja dokumentoitu syy. ( 1 ) Ei-toivottua vaikutusta koskevien suoritettujen lisätutkimusten on oltava kohdennettuja ja merkityksellisiä, ja niiden on noudatettava hyväksyttyä menettelyä ja mahdollistettava yhdenmukainen tulkinta. Kohdennetut ja merkitykselliset tutkimukset on määriteltävä selkeästi. ( 2 ) Uudelleenaltistuminen voi tapahtua valvotusti tai ilman valvontaa. Käyttäjä voi joko altistua itsestään uudelleen ei-toivotun vaikutuksen aiheuttaneelle valmisteelle tai hänet voidaan altistaa uudelleen valmisteelle erityistä menettelyä noudattaen. 9

Syy-yhteyden arviointimenetelmä on keskeinen väline sen takaamisessa, että terveystuotteiden ja ei-toivottujen vaikutusten ilmenemisen välisen yhteyden voimakkuuden arvioimisessa käytetään yhdenmukaista ja tiukkaa lähestymistapaa. Arviointivälineen käytön yhteydessä on välttämätöntä käyttää kliinistä asiantuntemusta ja asianomaisten tuotteiden tuntemusta. Tässä ehdotettu, nimenomaisesti kosmeettisia valmisteita koskeva menetelmä täydentää muita terveystuotteiden yhteydessä yleisesti käytettyjä menetelmiä. Tätä menetelmää ei tule pitää lopullisena, ja sitä on päivitettävä laajamittaisesta käytöstä saatujen kokemusten perusteella. Lähdeluettelo 1. B. Bégaud, A. Boisseau, H. Albin. Comparaison de quatre méthodes d imputabilité des effets indésirables des médicaments [Neljän lääkkeiden haittavaikutuksia koskevan syyyhteyden arviointimenetelmän vertailu]. Thérapie, 1981, 36, 65-70. 2. H. Albin, B. Bégaud, A. Boisseau, J. Dangoumeau. Validation des publications d effets indésirables par une méthode d imputabilité [Haittavaikutuksia koskevien julkaisujen validointi syy-yhteyden arviointimenetelmällä]. Thérapie, 1980, 35, 571-76. 3. J.C. Péré, B. Bégaud, F. Haramburu, H. Albin. Comparaison des méthodes d imputabilité: modélisation et méthodologie [Syy-yhteyden arviointimenetelmien vertailu: mallintaminen ja metodologia]. Thérapie, 1984, 39, 279-89. 4. J. Dangoumeau, J.C. Evreux, J. Jouglard. Méthode d imputabilité des effets indésirables des médicaments [Lääkkeiden haittavaikutusten syy-yhteyden arviointimenetelmä]. Thérapie, 1978, 33, 373-81. 5. B. Bégaud, J.C. Evreux, J. Jouglard, G. Lagier. Actualisation de la méthode utilisée en France [Ranskassa käytetyn menetelmän saattaminen ajan tasalle]. Thérapie, 1985, 40, 11-8. 6. G. Lagier, M. Vincens, B. Lefebure, J.H. Frêlon. Imputation médicament par médicament en pharmacovigilance [Syy-yhteys lääkkeittäisessä lääketurvatoiminnassa]. Thérapie, 1983, 38, 295-302. 7. COLIPA Ei-toivottuja vaikutuksia koskevien raporttien hallinnointia koskevat ohjeet. 23. elokuuta 2005 (online: http://www.colipa.eu/publications.html?itemid=0&catid=2&task=viewprod&id=62). 8. Euroopan neuvosto, Ministerikomitea, ministerivaltuutettujen 979. kokous: Päätöslauselma ResAP(2006)1E kosmeettisten valmisteiden ei-toivottujen vaikutusten valvontajärjestelmästä ( kosmetiikka-alan turvatoimet ) Euroopassa kansanterveyden suojelemiseksi (online: http://www.coe.int). 10