Migreenin hoito. Käypä hoito -suositus. Keskeinen viesti. Aikuisten migreenin hoito. Tavoite ja kohderyhmät. Määritelmä ja epidemiologia

Transkriptio

1 Käypä hoito -suositus Suomen Neurologinen Yhdistys ry Keskeinen viesti Lievän migreenikohtauksen hoidoksi sopivat tulehduskipulääkkeet joko yksinään tai metoklopramidiin yhdistettyinä. Vaikeissa tai invalidisoivissa kohtauksissa kannattaa käyttää triptaania heti eikä vasta kohtauksen alussa otetun tulehduskipulääkkeen osoittauduttua tehottomaksi. Eri triptaanien välillä ei ole osoitettu olevan kliinisesti merkitseviä tehoeroja käytettäessä suositeltuja annoksia. Lasten migreenikohtausten hoidossa parasetamoli ja ibuprofeeni ovat suositeltavimmat lääkkeet. Triptaanien tehosta lapsilla ei ole vielä riittävää näyttöä. Estohoidossa on parhaiten osoitettu ei-isavaikutteisten beetasalpaajien teho. Tavoite ja kohderyhmät Suosituksessa esitetään migreenin kohtaus- ja estohoidon näyttöön perustuvat vaihtoehdot aikuisilla ja lapsilla. Jatkotutkimukset on kuvattu lyhyesti, diagnostiikkaa ei lainkaan. Suositus on tarkoitettu migreenipotilaiden hoitoon sekä perusterveydenhuollossa että erikoissairaanhoidossa. Määritelmä ja epidemiologia Tässä suosituksessa migreeni on määritelty International Headache Societyn kriteerien (taulukko 1) mukaan [1]. Laajan yhdysvaltalaisen väestötutkimuksen mukaan 14,6 % naisista ja 4,8 % miehistä kärsii migreenistä [2]. Väestössä keskimäärin joka kymmenennellä on migreeni. Migreeni jaetaan kahteen muotoon; auralliseen (15 %), jossa särkyä voi edeltää näköhäiriö, puutuminen, lihasheikkous tai puheen vaikeus, ja aurattomaan (85 %), jossa migreenisärky alkaa suoraan ilman ennakko- eli auraoireita. Aikuisten migreenin hoito Migreenin hoidon kulmakivet ovat oikea diagnoosi ja siihen liittyvä luottamuksellinen potilas-lääkärisuhde. Ne edellyttävät huolellista anamneesia ja kohtausten kuvausta sekä poti- Taulukko 1. Migreenin diagnostiset kriteerit (International Headache Society). Auraton Potilaalla on ollut vähintään viisi päänsärkykohtausta, jotka ovat kestäneet 4 72 tuntia, ja kohtauksiin on liittynyt vähintään kaksi piirrettä ryhmästä A ja vähintään yksi piirre ryhmästä B A. särky on sykkivää särky on toispuolista särky on kohtalaista tai kovaa ja estää normaaleja toimintoja fyysinen aktiivisuus pahentaa särkyä B. pahoinvointi oksentelu valonarkuus ääniherkkyys Aurallinen Potilaalla on ollut vähintään kaksi kohtausta, joissa on esiintynyt kolme seuraavista piirteistä: auraoire auran kesto yli neljä minuuttia tai kaksi peräkkäistä auraa aura ei kestä yli 60 minuuttia auraa seuraa päänsärky alle 60 minuutissa päänsärky on samanlaista kuin aurattomassa migreenissä 1200 Duodecim 2002;118: Suomen Neurologinen Yhdistys ry

2 laan elämäntapojen ja elämänlaadun kartoitusta [3]. On tarpeen opettaa potilas erottamaan jännityspäänsärky migreenistä (taulukko 2). Migreenikohtaukseen hoito. Osa migreenipotilaista tulee toimeen päänsärkynsä kanssa sangen hyvin joko täysin ilman lääkkeitä tai vain vähäisen särkylääkityksen avulla. Ympäristöolosuhteillakin on oireilua helpottavaa vaikutusta: viileä, pimeä ja hiljainen ympäristö lievittää migreenikohtausta. Lepo helpottaa, nukkuminen auttaa. Kylmä kääre vähentää kipua. Tutkittua tietoa näistä hoitokeinoista on sangen vähän, mutta kylmän helpottavasta vaikutuksesta on joitakin tutkimustuloksia [4-6](C). Vaikeampien kohtauksien hoito vaatii kuitenkin lääkkeitä ja lääkeyhdistelmiä. Migreenikohtauksen lääkehoidosta ei ole olemassa yleisesti hyväksyttyä kansainvälistä ohjetta, ja käytäntö vaihtelee suuresti. Lisäksi hyvin harvojen lääkkeiden tehosta on aukotonta näyttöä [7]. Migreenikohtauksessa hoidon valintaan vaikuttavat kohtauksen vaikeusaste, pahoinvointi, oksentaminen, kohtauksen alkamisajankohta, muut olosuhteet, muut sairaudet ja hoidon odotettavissa olevat haittavaikutukset. Ärsyttävien tekijöiden välttäminen. Migreenipotilaat tunnistavat usein selvästi tekijöitä, jotka laukaisevat tai pahentavat kohtauksia. Näitä ärsykkeitä välttämällä saattaa osa kohtauksista helpottua tai estyä, mutta luotettavaa näyttöä tästä ei ole. Kirkas valo lienee tavallisin migreenin ärsyke. Muita tavallisia ärsykkeitä ovat lämpötilan huomattavat vaihtelut, kuumuus, hajut, eräät ruoka-aineet, alkoholi, vuorokausirytmin muutokset, valvominen ja hormonaaliset tekijät. Kipu- ja pahoinvointilääkkeet Suuri osa migreenikohtauksista on hoidettavissa tavallisella kipulääkkeellä tai kipu- ja pahoinvointilääkkeen yhdistelmällä. Perusohjeena on: tarpeeksi paljon ja tarpeeksi aikaisin. Usein on mielekästä valita muu antotapa kuin suun kautta. Migreenikohtauksen aikana suun kautta otetun lääkkeen imeytyminen saattaa olla heikentynyt mahalaukun huonon motiliteetin vuoksi, vaikkei oksentelua esiintyisikään [8,9]. Ennen Taulukko 2. Migreenin ja jännityspäänsäryn erot. Migreeni Ennakko-oireet Rasitus pahentaa Oksennuksia Valonarkuus Kova särky Alkoholi aiheuttaa Alkaa öisinkin Kohtauksittainen Jännityspäänsärky Ei ennakko-oireita Liikunta helpottaa Ei oksennuksia Ei valonarkuutta Kohtalainen särky Alkoholi voi auttaa Alkaa päiväsaikaan Jatkuva, tasainen särkylääkkeen ottoa tai samanaikaisesti sen kanssa (esim. yhdistelmävalmisteena) voidaan ottaa metoklopramidia, koska se nopeuttaa särkylääkkeen imeytymistä; selvä näyttö kipulääkkeen tehon parantumisesta kuitenkin puuttuu [10,11](C). Joskus on hyötyä myös rauhoittavan ja rentouttavan lääkkeen yhdistämisestä kohtauslääkkeeseen. Lähes kaikkia myynnissä olevia kipulääkkeitä on käytetty ja käytetään edelleen migreenikohtausten hoitoon, vaikka tutkimusnäyttö on niukkaa. Asetyylisalisyylihappo ja parasetamoli ovat käytetyimmät migreenikohtauslääkkeet [12]. Tutkimustietoa näiden lääkkeiden tehosta on kertynyt lähinnä vertailututkimuksista [13-15]. Molemmista särkylääkkeistä on kehitetty myös yhdistelmävalmisteita, joissa perussärkylääkkeeseen on yhdistetty kofeiini tai kodeiini tai molemmat. Näitä yhdistelmiä ei voida suositella migreenikohtausten hoitoon, koska niihin liittyy suurempi tottumisen ja särkylääkepäänsäryn riski [7](D). Tavallisin valmistemuoto on tabletti tai poretabletti. Asetyylisalisyylihappo (ASA) on käytännössä osoittautunut parasetamolia tehokkaammaksi, joskin se myös aiheuttaa enemmän maha-suolikanavaan kohdistuvia haittavaikutuksia. Näitä peruslääkkeitä on yhdistetty myös pahoinvointilääkkeisiin. Suomessakin on tullut myyntiin tehokkaaksi osoittautunut asetyylisalisyylihappolysinaatin ja metoklopramidin yhdistelmä veteen sekoitettavana jauheena [16-19](A). Muut tulehduskipulääkkeet. Muita käytettyjä ja teholtaan kohtalaisen hyvin dokumentoituja migreenikohtauksen hoitoon soveltuvia lääkkeitä ovat tolfenaamihappo [20-22](B), naproksee- 1201

3 ni [23,24](B), ibuprofeeni [25,26](B) ja ketoprofeeni [27,28](B). Myös diklofenaakkia [29,30] (B), diflunisaalia, sulindaakkia, mefenaamihappoa ja piroksikaamia käytetään migreenikohtausten hoitoon. Kaikkien kipulääkkeiden osalta on muistettava haittavaikutukset [31]. Tulehduskipulääkkeet eivät sovellu päivittäisten tai lähes päivittäisten kohtauksien eivätkä kohtauskierteen hoitoon [7,31]. Huumaavat kipulääkkeet eli euforisoivat analgeetit. Opiaattiryhmän analgeettien tehosta migreenikohtauksen hoidossa on vähän tutkimustuloksia [13,32-34]. Riskinä toistuvan kohtausoireiston hoidossa ovat riippuvuus ja väärinkäyttö eikä tehostakaan ole selkeää näyttöä. Huumaavat kipulääkkeet ovat vain harvoin jos koskaan tarpeen migreenikohtausten hoidossa. Pahoinvointilääkkeistä erityisesti metoklopramidia on käytetty migreenikohtausten hoidossa. Sen on arveltu pahoinvointia estävän vaikutuksensa lisäksi parantavan migreenikohtaukseen otettujen muiden lääkkeiden imeytymistä [11](C). Metoklopramidia on käytetty myös yhdistelmävalmisteessa yhdessä kipulääkkeen kanssa [16,17]. Muista pahoinvointilääkkeistä ainakin proklooriperatsiinia [10,35] on käytetty menestyksellisesti migreenikohtausten hoitoon. Ergotamiinijohdokset Ergotamiinijohdoksien käyttö migreenikohtausten hoidossa on vähentynyt nopeasti. Useimmat tutkimukset ergotamiinin tehosta migreenin hoidossa ovat vanhoja ja puutteellisia [13,20,21,23, 27,36]; usein ne ovat olleet avoimia eikä vertailua lumelääkkeeseen ole tehty. Lumekontrolloidut tutkimuksetkaan eivät vakuuta suun kautta otettavien ergotamiinivalmisteiden tehosta [20,36, ](B). Ergotamiinijohdokset soveltuvat muuten terveelle migreenipotilaalle, joka ei ole raskaana ja jolla ei esiinny viikoittaisia (1 2/viikko) toistuvia kohtauksia. Harkitusti käytettyinä ne ovat turvallisia [37]. Ergotamiinia käytettäessä on muistettava tottumisriski [38-40]. Tämän lääkkeen käyttö rajautuu yhä pienempään potilasryhmään, ja markkinoilla on enää yksi ergotamiinijohdos. Monin paikoin muualla maailmassa käytössä oleva dihydroergotamiini [37] ei ole missään vaiheessa ollut Suomessa laajassa käytössä. Ruiskemuotoinen dihydroergotamiini on tehokas migreenikohtauksen hoidossa [41,42](B). Myös nenäsumutemuotoisella dihydroergotamiinilla on saatu lupaavia tuloksia [41,42](B). Näistä kumpikaan muoto ei ole myynnissä Suomessa, mutta ruiskeena annettava dihydroergotamiini on saatavissa erityisluvalla. Triptaanit Kaikki triptaanit ovat serotoniinin 5-HT 1B/1D -reseptorin agonisteja ja supistavat migreenikohtauksessa laajentuneita aivoverisuonia [43]. Migreenikohtauksessa suun kautta otettujen triptaanien teho on ollut prosenttinen (lumelääkkeellä %). Migreeni uusii %:lla potilaista ensimmäisen annoksen jälkeen triptaanin mukaan. Jos ensimmäinen annos tehoaa mutta särky palaa, voidaan kahden tunnin kuluttua ottaa toinen annos. Triptaaneja ei ole tarkoitettu hemiplegiseen, basilaariseen eikä oftalmoplegiseen migreeniin. Triptaanien vasta-aiheita ovat iskeeminen sydänsairaus, Prinzmetalin angiina, tuore TIA, lukinkalvonalainen verenvuoto ja aivoinfarkti. Triptaanien haittavaikutuksina esiintyy väsymystä, huimausta sekä kaulassa ja ylärintakehässä ilmenevää painon tai puristuksen tunnetta, joka ei ilmeisesti liity sepelsuoniin [43]. Sepelsuonten supistumisen riski on triptaaneja käytettäessä pienempi kuin ergotamiinilääkityksessä [44]. Taulukossa 3 [45] on esitetty triptaanien vertailua. Sumatriptaani, ensimmäinen triptaaniryhmän aine [46-49], on tehokas migreenilääke [48, ](A), [54]. Sen teho ei ole parantunut 200 tai 300 mg:n annoksilla, eli 100 mg:n kerta-annosta ei kannata ylittää [52]. Lääkkeen ottoajankohta ei vaikuttanut tutkimuksessa tehoon: vasteet olivat yhtä hyvät yli ja alle neljä tuntia kohtauksen alusta otettuna. Myöhemmissä vasteanalyyseissä on todettu, että teho on parempi, kun sumatriptaania otetaan varhemmin. Auran aikana otetulla sumatriptaanilla ei ole tehoa [56] Suomen Neurologinen Yhdistys ry

4 Taulukko 3. Eri triptaanien NNT-lukuja ja aikuisten oraaliset annokset [50]. Lääke Annos, mg NNT 1 Ritsatriptaani 10 3,1 Tsolmitriptaani 5 3,1 Tsolmitriptaani 2,5 3,4 Sumatriptaani 50 3,7 Sumatriptaani 100 4,1 Naratriptaani 2,5 10,2 1 NNT=number needed to treat; luku ilmoittaa, kuinka monta potilasta on hoidettava, jotta yhdelle saataisiin hoitovaste. Vasteella tarkoitetaan päänsäryn lievittymistä kovasta tai kohtalaisesta lievään tai häviämistä kokonaan. NNT on absoluuttisen riskin vähenemän käänteisluku. Jos esim. hoitovaste saadaan aktiivisella lääkkeellä 75 %:lle ja lumelääkkeellä 50 %:lle, NNT = 1/(0,75 0,50) = 4. Sumatriptaani hajoaa monoamino-oksidaasin (MAO) avulla, joten se ei sovellu käytettäväksi MAO:n estäjien kanssa. Serotoniinisyndrooman kehittyminen on runsaan käytön yhteydessä mahdollista. Tsolmitriptaani. Rasvaliukoinen tsolmitriptaani, kuten kaikki seuraavatkin triptaanit, läpäisee veri-aivoesteen. Se metaboloituu sytokromi P-450:n kautta maksassa. Sytokromi P-450 1A2 -entsyymiä estävät lääkeaineet, kuten fluorokinolonit, fluvoksamiini ja simetidiini suurentavat tsolmitriptaanin pitoisuutta veressä, joten tsolmitriptaaniannosta tulee pienentää. Tsolmitriptaanilla on aktiivinen metaboliitti, joka hajoaa MAO-entsyymin kautta ja rajoittaa MAO:n estäjien samanaikaista käyttöä [43,44, 57-59]. Moklobemidihoidon aikana suositellaan käytettäväksi enintään 5 mg tsolmitriptaania vuorokaudessa. Dihydroergotamiinilla, pitsotifeenillä ja tsolmitriptaanilla ei ole havaittu olevan kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia. Naratriptaani sopii pitkän puoliintumisaikansa takia herkästi relapseja saaville potilaille. Se erittyy munuaisten kautta ja metaboloituu maksassa sytokromi P-450:n kautta, eikä sillä ole interaktioita MAO:n estäjien kanssa [60-62]. Naratriptaanin haittavaikutukset eivät eroa lumelääkkeen aiheuttamista. Ritsatriptaani [63] metaboloituu MAO-Aentsyymin kautta, mikä selittää plasman ritsatriptaanipitoisuuksien kasvun yhteiskäytössä moklobemidin kanssa. Myös suuret annokset propranololia suurentavat ritsatriptaanin pitoisuuksia, ja yhteiskäytössä propranololin kanssa suositellaan enintään 5 mg:n kerta-annosta. Muiden beetasalpaajien, ehkäisytablettien, ergotalkaloidien tai serotoniinin takaisinotonestäjien kanssa ei ole havaittu esiintyvän kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia [64]. Almotriptaani imeytyy hyvin ruoansulatuskanavasta, ja sen puoliintumisaika on 3 4 tuntia. Merkittäviä interaktioita propranololin, verapamiilin ja fluoksetiinin kanssa ei ole todettu. Relapseja on todettu vähemmän kuin sumatriptaanilääkityksessä [65]. Eletriptaani on akuutin migreenikohtauksen hoidossa teholtaan vähintään sumatriptaanin veroinen [49](B). Se on naratriptaanin ohella pidemmän puoliintumisajan triptaani, jolloin relapseja ilmenee vähemmän. Lisäksi eletriptaani kuuluu nopeavaikutteisiin triptaaneihin suma-, tsolmi-, ja ritsatriptaanin ohella. Eletriptaanilla on selvä annos-vastesuhde. Lääkkeen valinta aikuisten migreenikohtauksen hoitoon Taulukossa 4 on esitetty migreenikohtauksen lääkehoito. Lievän migreenin ensimmäisiin kohtauksiin sopii asetyylisalisyylihappo tai parasetamoli, joko metoklopramidin kanssa tai ilman sitä [66,67]. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää muita tulehduskipulääkkeitä. Näitä lääkkeitä ei ole mahdollista asettaa paremmuusjärjestykseen: yksi tuo avun yhdelle potilaalle, toinen toiselle. Lääke voidaan antaa suun kautta tai peräsuoleen. Riittävän suuret kerta-annokset ovat tehokkaampia kuin useat pienet [7](D). Kipulääkkeiden osoittauduttua tehottomiksi ovat triptaanit seuraava vaihtoehto. Ne ovat ensisijaisia lääkkeitä vaikeissa tai invalidisoivissa migreenikohtauksissa, joissa niitä on syytä käyttää ensimmäisenä lääkkeenä eikä vasta sitten, kun kohtauksen alussa otettu tulehduskipulääke ei auta [67](B). Niihin voi joskus kehittyä lääkeriippuvuus, mutta ne eivät menetä tehoaan pitkäaikaiskäytössä [43]. Triptaanien jatkuvaa päivittäistä käyttöä ei suositella (D). Triptaaneja ei tule ottaa auran aikana. 1203

5 Taulukko 4. Aikuisen migreenikohtauksen lääkehoito ja suositeltu annos. Lievä tai kohtalainen päänsärky Tulehduskipulääkkeet asetyylisalisyylihappo mg p.o./p.r. parasetamoli mg p.o./p.r. tolfenaamihappo 200 mg p.o./p.r. naprokseeni mg p.o./p.r. ketoprofeeni mg p.o./p.r. ibuprofeeni mg p.o./p.r. Invalidisoiva, kova päänsärky Triptaanit sumatriptaani mg p.o., 20 mg i.n., 25 mg p.r., 6 mg s.c. tsolmitriptaani 2,5 5 mg p.o. naratriptaani 2,5 5 mg p.o. ritsatriptaani 5 10 mg p.o. almotriptaani 12,5 mg p.o. eletriptaani mg p.o. Ergotamiinijohdokset ergotamiini enintään 2 mg/kohtaus p.o./p.r., enintään 6 mg/ viikko dihydroergotamiini 1 mg i.m. tai 0,5 mg i.v. (Suomessa vain erityisluvalla) Pahoinvointilääkkeet (voidaan yhdistää tarvittaessa kaikkiin yllä mainittuihin metoklopramidi mg p.o./p.r. proklooriperatsiini 25 mg p.o./p.r. Tableteista vaikutus alkaa nopeimmin ritsatriptaanilla, eletriptaanilla, tsolmitriptaanilla ja sumatriptaanilla ja hitaimmin almotriptaanilla ja naratriptaanilla [43]. Nopein vaikutus saadaan kuitenkin ihonalaisella sumatriptaaniruiskeella. Migreenin hoidossa triptaaneja ei voida asettaa paremmuusjärjestykseen [3,68]. Jos jokin triptaani ei sovi potilaalle, kannattaa kokeilla toista. Taulukossa 3 [45] on esitetty eri triptaanien NNT-lukuja (number needed to treat). Ergotamiinivalmisteita ei pidä käyttää yhtäaikaisesti triptaanien kanssa, koska vasokonstriktion voimistuminen yhteisvaikutuksen seurauksena saattaa altistaa mm. sepelvaltimospasmille. Pitkittyneissä kohtauksissa, jotka uusivat triptaanin käytön jälkeen, potilas voi ottaa ergotamiinia aikaisintaan kuuden tunnin kuluttua sumatriptaanin jälkeen. Ergotamiinin käytön jälkeen triptaania ei pidä ottaa ennen kuin 24 tunnin kuluttua. Migreenin estohoito aikuisilla Hoitomuodon valinta. Migreenin estohoito voidaan toteuttaa sekä lääkkeettömänä että lääkkeellisenä tai niiden yhdistelmänä. Hoitomuoto pitää valita yhdessä potilaan kanssa huolellisen perusselvittelyn jälkeen huomioiden potilaan yksilölliset oireet, muut sairaudet ja mahdolliset oireita laukaisevat tekijät [69]. Estohoito voidaan aloittaa, jos potilaalla esiintyy muutamia kohtauksia kuukaudessa, mutta se ei ole tarpeen tiheissäkään kohtauksissa, jos potilas on tyytyväinen kohtauslääkitykseensä. Migreenin lääkkeettömästä estohoidosta julkaistut tutkimukset ovat pieniä, ja niille on tyypillistä vertailuryhmän puute tai historiallisten verrokkien käyttö [70]. Käytetyt hoidot voidaan jakaa neljään ryhmään taulukon 5 mukaisesti (D) [70,71]. Psykologisista ja psykobiologisista hoidoista parhaat tulokset on saavutettu ihon pintalämpötilaan perustuvalla biopalaute- (biofeedback) ja rentoutushoidoilla, joilla on saavutettu noin %:n (keskimäärin 45 %:n) vähenemä päänsärkyjen esiintyvyydessä ja intensiteetissä ja joiden teho on säilynyt noin 1 5 vuoden ajan kahdella kolmasosalla potilaista [70,72]. Vaste on ollut samanveroinen kuin lääkkeiden, mutta nämä hoidot ovat aikaavieviä ja vaativat potilaan sitoutumista [73]. Fysikaalisten hoitojen teho on vaihteleva [70]. Transkutaanisesta hermostimulaatiosta ja akupunktuurista [74](C) on kaksoissokkotutkimuksissa todettu olevan jonkin verran (20 %) apua, mutta tutkimustulokset ovat osin ristiriitaisia [70,75]. Lääkehoito. Migreenin ehkäisevään lääkehoitoon siirtyminen on esitetty taulukossa 6 [76]. Hoidon tehon seuraamiseksi on suotavaa pitää jonkinlaista päänsärkypäiväkirjaa, mieluiten jo kuukauden verran ennen hoidon aloitusta. Hyvänä hoitovasteena voidaan pitää 50 %:n vähenemää kohtausten esiintyvyydessä tai voimakkuudessa [71]. Ennen estolääkityksen aloitusta hoidetaan mahdolliset muut päänsäryn syyt, kuten tensio- ja särkylääkepäänsärky [76]. Estolääkitys annetaan riittävän pitkäksi ajanjaksoksi, jotta sen teho nähtäisiin, vähintään 2 3 kuukauden ajaksi. Hoidon aloituksen jälkeen 1204 Suomen Neurologinen Yhdistys ry

6 potilaita seurataan 2 3 kuukauden välein. Hoidon pituus pitää arvioida yksilöllisesti. Onnistuneenkin hoidon aikana pidetään taukoa 6 12 kuukauden välein ja arvioidaan jatkamisen tarpeellisuus sen perusteella [76]. Nykyisin käytössä olevat migreenin estolääkkeet on lueteltu taulukossa 7. Beetasalpaajat. Osa beetasalpaajista tehoaa estohoidossa: ISA-vaikutuksen omaavat ovat yleensä tehottomia (taulukko 7), [77](B). Beetasalpaajien vasta-aiheita ovat astma, keuhkoahtaumatauti, diabetes, sydämen toiminnan häiriöt ja perifeeriset verenkiertohäiriöt [71,78]. Hoito kannattaa aloittaa mahdollisimman pienellä annoksella ja sovittaa yksilöllisesti [71]. Niin sanotun superselektiivisen salpaajan esimerkiksi bisoprololin käyttö aiheuttaa vähemmän haittavaikutuksia [79](B). Beetasalpaajan kyky kulkeutua keskushermostoon ei vaikuta sen tehoon migreenissä [71,78]. Jos jonkin beetasalpaajan käytöstä ei ole toivottua hyötyä, kannattaa kokeilla toista [71]. Kalsiuminsalpaajista vain flunaritsiinilla on voitu osoittaa olevan kiistatonta tehoa migreenin profylaksiassa [71,77,80]. Sen erityisongelmina ovat depressiotaipumus ja ekstrapyramidaaliset haittavaikutukset. Havainnot nifedipiinin ja verapamiilin tehosta ovat ristiriitaisia. Nimodipiinilla tehty suuri kaksoissokkotutkimus osoitti sen tehon kyseenalaiseksi migreenin estohoidossa, vaikka päinvastaisia tuloksiakin on saatu [80]. Serotoniiniantagonistit ovat kaikki vanhemman polven lääkeaineita, ja sen vuoksi näyttö niiden tehosta on vähäisempää verrattuna muihin lääkkeisiin. Metysergidiä (saatavana vain erityisluvalla), joka on serotoniini 2 -reseptoriantagonisti, on pidetty tehokkaimpana migreenin estolääkkeenä, mutta kliinisissä kokeissa se on ollut teholtaan flunaritsiinin ja propranololin veroinen, noin 40-prosenttinen [71,77,81]. Sen käyttöä pidetään aiheellisena vaikeissa hoitoresistenteissä migreeneissä [82], mutta sen erityisongelmana ovat harvinaiset korjaantumattomat fibroottiset haittavaikutukset kuten retroperitoneaali-, keuhko- ja sydänfibroosi. Muita haittavaikutuksia ovat pahoinvointi, dyspepsia, väsymys ja huimaus [71,81]. Pitsotifeeni on niin Taulukko 5. Lääkkeettömän migreenin estohoidot [77,78]. Potilaiden opettaminen erottamaan päänsärkynsä migreeniin viittaavat piirteet esimerkiksi lihasjännityspäänsäryn piirteistä (ks. taulukko 2) Laukaisevien tekijöiden kartoitus ja välttäminen Psykologiset ja psykobiologiset hoidot Fysikaaliset hoidot Taulukko 6. Migreenin ehkäisevän lääkehoidon aiheet [8]. Migreenikohtauksia esiintyy vähintään kaksi tai kolme kuukaudessa. Migreenikohtaukset hankaloittavat jokapäiväistä elämää. Migreenikohtaukset ovat vaikeita ja potilaan on vaikea tottua niihin. Migreenikohtausten akuuttihoito on hankalaa joko tehon vähäisyyden tai sivuvaikutuksien takia. Taulukko 7. Migreenin estohoitolääkkeet ja aikuisten annostukset. Lääkeryhmä Annos, mg/vrk Teho 1 Beetasalpaajat propranololi metoprololi 47, atenololi bisoprololi timololi Kalsiuminsalpaajat verapamiili nifedipiini nimodipiini /- flunaritsiini Serotoniiniantagonistit dihydroergotamiini metysergidi pitsotifeeni Trisykliset masennuslääkkeet amitriptyliini nortriptyliini Epilepsialääkkeet natriumvalproaatti gabapentiini Tulehduskipulääkkeet naprokseeni tolfenaamihappo mefenaamihappo ketoprofeeni = hyvä teho, + = tehoa, +/- = teho vaihteleva 2 Erityisluvalla saatava 1205

7 ikään erityisluvalla saatavissa oleva lääkeaine, joka on ollut teholtaan lumelääkettä parempi osassa tutkimuksista [71,81](C). Sen haittavaikutuksia ovat väsymys, ruokahalun lisääntyminen ja painon nousu. Dihydroergotamiinin tehoa migreenin hoidossa on pidetty pitkään hyvänä. Siitä tehdyt tutkimukset ovat kuitenkin hyvin vanhoja, ja lääkkeen ongelmana on varsin huono ja vaihteleva imeytyvyys suun kautta otettaessa [81]. Trisyklisten depressiolääkkeiden (amitriptyliini, nortriptyliini) teho migreenissä on osoitettu kohtalaiseksi [76,88]. Tehokas annos vaihtelee välillä mg, ja sitä suurempia annoksia tarvitaan yleensä vain samanaikaisen depression hoidossa [76]. Näiden lääkkeiden teho on parhaimmillaan silloin, kun päänsäryssä on mukana jännityspäänsärkykomponentti [80,87]. Haittavaikutuksia ovat suun kuivuminen, väsymys ja virtsan kulun vaikeutuminen [76,88]. Nortriptyliini aiheuttaa jonkin verran vähemmän haittavaikutuksia [76]. Epilepsialääkkeet. Natriumvalproaatin teho migreenin hoidossa on dokumentoitu. Se on vähintään yhtä hyvä kuin beetasalpaajien teho, mutta ongelmana ovat maksaan kohdistuvat haittavaikutukset, pahoinvointi, väsymys, hiustenlähtö ja painon nousu [76,82]. Lisäksi erityisesti naisilla on kuvattu munasarjojen monirakkulatautia ja epäedullisia vaikutuksia lipidiprofiiliin [89]. Gabapentiinin osalta tutkimukset ovat vasta alussa [90]. Topiramaatista on ollut alustavissa tutkimuksissa hyötyä migreenin estolääkkeenä. Steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden tärkein osuus migreenin hoidossa on akuuttihoito. Naprokseenin käyttö migreeniprofylaksiassa on kohtalaisen hyvin dokumentoitu, ja tämä lääke on teholtaan ainakin lyhytaikaisessa käytössä on propranololin veroinen [76,91]. Samansuuntaisia tuloksia on kuvattu saadun tolfenaami- ja mefenaamihapolla sekä ketoprofeenilla [91]. Pitkäaikaiskäyttö saattaa kuitenkin provosoida särkylääkepäänsärkyä, joten käyttöä on syytä rajoittaa tiettyjen hankalien lyhyiden jaksojen kuten kuukautisten ajaksi [87]. Estolääkeyhdistelmät. Edellä mainittujen lääkeaineiden tehoa on testattu yksittäiskäytössä tai verrattu toisen lääkeaineen tehoon, useimmiten propranololiin. Kyseisiä lääkeaineita voidaan yhdistellä kulloisenkin tilanteen mukaan [76], mutta yhdistelmien tehoa monoterapiaan verrattuna ei ole osoitettu tieteellisesti. Lääkeyhdistelmien käyttöön kannattaa turvautua erityisesti silloin, kun potilaalla on jokin muu komplisoiva sairaus, johon lääkeaineella on suotuisa vaikutus. Tällaisia ovat jännityssärky, verenpainetauti ja epilepsia [87]. Yleensä kannattaa aloittaa lievemmästä ja siedetymmästä lääkkeestä, kuten beetasalpaajasta tai trisyklisestä depressiolääkkeestä [76]. Serotoniiniantagonistit ja flunaritsiini kannattaa jättää migreenin hoitoon perehtyneiden keskusten valikoimaan. Hoidon porrastus Yleensä migreeni- ja päänsärkypotilaat voidaan tutkia ja hoitaa avohoidossa. Toisinaan tarvitaan kuitenkin pään kuvantamista tai erikoislääkärin konsultaatiota. Taulukossa 8 on esitetty suuntaviivoja päänsärky- tai migreenipotilaan jatkotutkimuksiin ohjaamiseksi. Jos epäillään lukinkalvonalaista verenvuotoa tai keskushermoston infektiota, tulee potilas lähettää päivystystapauksena erikoissairaanhoitoon. raskauden ja imetyksen aikana Raskauden aikana migreenin hoito muodostaa helposti ongelman, koska turvallisten lääkkeiden valikoima on sangen pieni [92,93]. Auraton migreeni rauhoittuu usein raskauden aikana. Aurallinen migreeni sen sijaan saattaa vaikeutua, jopa vyyhteytyä [92]. Migreeniä tulee raskauden aikana hoitaa ensisijaisesti ilman lääkkeitä [94,95]. Parasetamolia voidaan käyttää koko raskauden ajan [96](D). Tulehduskipulääkkeistä ketoprofeenia, ibuprofeenia ja naprokseenia voidaan käyttää harkiten ja tilapäisesti raskauden ensimmäisen ja toisen kolmanneksen aikana [96]. Sumatriptaani erittyy maitoon, mutta lapsen saama lääkeannos jää kertaannoksen jälkeen pieneksi. Jos äiti pitää kahdeksan tunnin imetystauon ja tämän jälkeen vielä lypsää maidon pois, on lapsen maidosta 1206 Suomen Neurologinen Yhdistys ry

8 Taulukko 8. Päänsärkypotilaan jatkotutkimuksiin lähettämisen aiheet. Aikuiset ja vanhemmat lapset Päänsäryn aikana tai kohtausten välillä esiintyy neurologisia oireita Särky on jatkuvaa ja pahenevaa, vaikka muita löydöksiä ei ole Päänsärky esiintyy ponnistelun tai yskimisen yhteydessä Epäillään lukinkalvon alaista verenvuotoa tai keskushermostoinfektiota Päänsärkyyn liittyy tajuttomuuskohtaus Päänsärkyyn liittyy endokriininen häiriö Potilaalla tai suvussa esiintyy neurofibromatoosia Särkyyn liittyy toistuva tai jatkuva oksentelu Tarvitaan ergotamiinin tai särkylääkkeiden vieroitushoitoa Päänsärky ei reagoi lääkehoitoon Päänsärky aiheuttaa työkykyongelman. Alle viisivuotiaat Päänsärkyä esiintyy öisin tai aamuisin ja siihen liittyy oksentelua Päänsäryn yhteydessä esiintyy tajunnanhäiriöitä Fyysinen ponnistus tai yskiminen pahentaa päänsärkyä Paheneva tai hoitoresistentti päänsärky Lapsen luonne tai käytös muuttuu Normaali kehitys tai kasvu hidastuu Pään kasvu kiihtyy Lapsella todetaan pysyviä poikkeavia kliinisiä löydöksiä. saama lääkemäärä merkityksetön. Muut triptaanit sitoutuvat plasmaproteiineihin vain vähän, joten ne todennäköisesti kulkeutuvat maitoon, eikä imetystä suositella. Lasten migreenin diagnoosi Lasten migreeniin diagnoosi perustuu pääosin huolelliseen anamneesiin, koska lapsella on harvoin migreenikohtausta vastaanotolla. Lasten migreenin tunnistamisessa käytetään samoja kriteereitä kuin aikuisillakin, paitsi että alle 15- vuotiaiden migreenikohtaukset saattavat olla kestoltaan lyhyempiä (2 48 tuntia) ja niihin lasketaan mukaan uni [97], johon migreenikohtaus usein päättyy, etenkin pienillä lapsilla. Lasten migreenin diagnoosi on poissulkudiagnoosi ja vaatii riittävän pitkän seuranta-ajan [98]. Migreenikohtausten välillä yleis- ja neurologisen statuksen täytyy olla normaali. Lasten migreenin diagnostiikkaa selvitellään tarkemmin lasten päänsärkyä koskevassa suosituksessa, joka julkaistaan myöhemmin. Lasten migreenin hoito Lasten migreenin lääkkeettömät hoidot ovat soveltuvin osin samantapaisia kuin aikuisilla. Lasten migreeni on yleinen: sen esiintyvyys alle kouluikäisillä on 1 7 % [98,99] ja murrosikäisillä keskimäärin 10 %, suurimmillaan jopa 25 % [99-101]. Migreeniin liittyvä kipu on voimakasta [102,103], joten lasten migreenikohtauksen lääkehoito on usein tarpeen. Kohtaushoito (akuuttihoito). Parasetamoli (15 mg/kg) tai ibuprofeeni (10 mg/kg) suun kautta annettuina ovat tehokkaita lasten migreenikohtausten hoidossa. Parasetamolin vaikutus alkaa nopeammin kuin ibuprofeenin, mutta ibuprofeeni lopettaa migreenikohtauksen kaksi kertaa todennäköisemmin kuin parasetamoli [104](B). Parasetamolia voidaan antaa kaikenikäisille lapsille, ibuprofeenia yli yksivuotiaille. Liuoksena ja poretabletteina annettu lääke imeytyy jonkin verran nopeammin kuin tavalliset tabletit. Peräpuikoista lääke imeytyy yleensä hitaasti. Metoklopramidia tulee lapsilla käyttää varoen tai välttää kokonaan, koska ekstrapyramidaaliset haittavaikutukset ovat heillä tavallisia [105]. Sumatriptaanitablettien teho lasten vaikeahoitoisiin migreenikohtauksiin on selvästi vähäisempi kuin aikuistutkimuksissa havaittu, eikä eroa lumelääkkeeseen ole saatu [ ](B). Sumatriptaaninenäsuihkeella on saatu lupaavia tuloksia 14:llä 6 9-vuotiaalla lapsella [ ](B). Sumatriptaania (0,06 mg/kg) on kokeiltu ihonalaisina ruiskeina 6 18-vuotiaiden migreenin hoitoon [106]. Riittävää näyttöä sumatriptaanin tehosta lapsilla ei kuitenkaan vielä ole, joten tämän lääkkeen käyttöä alle 12-vuotiaille ei suositella. Sumatriptaani on todettu turvalliseksi vuotiailla, mutta sen tehoa ei ole vielä osoitettu riittävän hyvin. Uudempien triptaanien käytöstä lapsilla on erittäin vähän julkaistua tutkimustietoa. Estohoito. Mikään lääke ei ole osoittautunut kiistattoman tehokkaaksi lasten migreenin estohoidossa [110], kun otetaan huomioon päivittäisen lääkehoidon haittavaikutukset. Propranololi [111,112](B), klonidiniini [113], papaveriini [114](C), pitsotifeeni [115], flunaritsiini [ ], nimodipiini [119] ja tratsodoni [120] 1207

9 ovat olleet kliinisissä lääketutkimuksissa. Propranololi (1 2 mg/kg/vrk) on toistaiseksi suositeltavin lääke profylaksiaan, vaikka sillä saadut tulokset ovat ristiriitaisia. Valproaatin vaikutusta lasten migreenissä ei ole selvitetty. Amitriptyliiniä käytetään lasten migreenin estohoidossa lähinnä Yhdysvalloissa. Sen vaikutus tunnetaan kroonisen kivun hoidossa ainakin aikuisilla, mutta tehoa lasten migreenin estohoidossa ei ole kunnolla tutkittu [121,122](C). Kun lapselle harkitaan migreenin estohoidon aloittamista, on syytä verrata tarkkaan lääkehoidolla mahdollisesti saavutettavaa hyötyä haittavaikutusten todennäköisyyteen. Sekä vanhemmille että lapselle, joka pystyy ymmärtämään asian, tulisi kertoa tarjolla olevien lääkkeiden tehosta ja sen jälkeen tehdä valinta yhdessä. Lasten osalta kannattaisi keskittyä tehokkaaseen migreenikohtausten hoitoon. Kouluikäisille voinee kokeilla ehkäisyyn lääkkeettömiä menetelmiä, kuten rentoutusta ja biopalautehoitoa [110,123](B) sekä elintapoihin puuttumista (huono syöminen, valvominen, ylettömät harrastekuormitukset). Kirjallisuutta 1. Headache Classification Committee of the International Headache Society. Classification and Diagnostic criteria for Headache disorders, cranial neuralgias and facial pain. Cephalalgia 1988;8 (Suppl 7): Stewart WF, ym. JAMA 1992;267: Ferrari M. The Lancet 1998;351: Lance JW. Headache 1988;28: Diamond S, ym. Postgrad Med 1986;79: Sheftell F, ym. Headache 1989;29: Ferrari MD, ym. Drug treatment of migraine attacks. Kirjassa: Goadsby PJ, ym. toim. Headache. Butterworth Heineman, 1997; Tfelt-Hansen P, ym. General principles of pharmacological treatment. Kirjassa: Olesen J, ym. toim. The Headaches. New York: Raven 1993; Tfelt-Hansen P, ym. Antiemetic and Prokinetic Drugs. Kirjassa: Olesen J, ym. toim. The Headaches. New York: Raven 1993; Tokola RA. Cephalalgia 1988;8: Tokola RA, ym. Br J Clin Pharmacol 1984;17: MacGregor EA, ym. Headache 1990;30: Hakkarainen H, ym. Headache 1978;18: Nebe J, ym. Cephalalgia 1995;15: Boureau F, ym. Cephalalgia 1994;14: Chabriat H, ym. Cephalalgia 1994;14: Tfelt-Hansen P, ym. Lancet 1995;346: Chabriat H, ym. Headache Quarterly, Current Treatment and Research 1997;8: The Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (University of York), Database no: DARE In: The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: Update Software. 20. Hakkarainen H, ym. Lancet 1979;1: Ala-Hurula V, ym. Headache 1981;21: Myllylä VV, ym. Headache 1998;38: Pradalier A, ym. Cephalalgia 1985;5: Nestvold K. Cephalalgia 1986;6 (Suppl 4): Havanka- Kanniainen H. Headache 1989:8: Kloster P, ym. Cephalalgia 1992;12: Kangasniemi P, ym. J Intern Med 1992;231: Karabetsos A, ym. Headache 1997;37: Massiou H, ym. Cephalalgia 1991;11: Dahlöf C, ym. Cephalalgia; 13: Tfelt-Hansen P, ym. Miscellaneous drugs. Kirjassa: Olesen J, ym. toim. The Headaches. New York: Raven 1993: Callagher R. Headache 1986;26: Nicolodi M. Cephalalgia 1996;16: Coppola M, ym. Annals of Emergency Medicine 1995;26: Dahlöf C. Cephalalgia 1993;13: Waters WE. Br Med J 1970;2: Kinnunen E, ym. Cephalalgia 1988;8: Friedman AP, ym. Clinn Ther 1989;11: Ryan RE. Headache 1970;9: Ostfeld AM. Am J Med Sci 1961;241: Sargent JD, ym. Headache 1988:28: Young WB. Headache 1997;37 (Suppl 1): Andersson PG. Headache 1975;13: Hokkanen E, ym. Headache 1978;18: Tfelt-Hansen P, ym. Cephalalgia 1981;1: Callaham M, ym. Headache 1986;26: Rapoport A, ym. Headache 1995;35; Schoenen J. Acute migraine therapy: the newer drugs. Kirjassa: Current opinion in Neurology. 1997;10: Goadsby PJ. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;64: Tepper SJ. The new triptans for acute treatment of migraine. A clinical review using NNT. The 3rd European Federation of Neurological Sciences, September Fowler PA, ym. Eur Neurol 1991;31: Perrin VL, ym. Cephalgia 1989;9 (Suppl 9): The sumatriptan auto-injector study group. Self-treatment of acute migraine with subcutaneous sumatriptan using an auto-injector device. Eur Neurol 1991;31: Goadsby PJ, ym. Neurology 2000;54: The oral sumatriptan dose-defining study group. Sumatriptan an oral dosedefining study. Eur Neurol 1991;31: Harrison DL, ym. J Pharm Technol 1998;12: The Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (University of York), Database no: DARE In: The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: Update Software. 58. The oral sumatriptan international multiple dose study group. Evaluation of a multiple dose regimen of oral sumatriptan for the acute treatment of migraine. Eur Neurol 1991;31: The Finnish Sumatriptan group and the cardiovascular clinical research group. A placebo-controlled study of intranasal sumatriptan for the acute treatment of migraine. Eur Neurol 1991;31: The multinational oral sumatriptan and Cafergot comparative study group. A randomized, double-blind comparison of sumatriptan and Cafergot in the acute treatment of migraine. Eur Neurol 1991;31: Bates D, ym. Neurology 1994;44: Dixon R, ym. Cephalgia 1997;17 (Suppl 18): Rolan P. Cephalgia 1997;17 (Suppl 18): Schoenen J, ym. Cephalgia 1997;17 (Suppl 18): Connor HE, ym. Cephalgia 1997;17: Kempsford R. Cephalgia 1997;17: Göbel H, ym. Cephalgia 1997;17: Gijsman H, ym. Cephalgia 1997;17: Visser WH. Pharmacologic profile and Clinical efficacy of rizatriptan. 8th Congress of the International Headache Society. Satellite Symposium, June 11th, 1997 Amsterdam, Netherlads. 70. Dahlöf C. Efficacy of oral almotriptan in the acute treatment of migraine: results of four placebo-controlled studies. Cephalgia 2000, in press. 71. Haanpää M, ym. Suom Lääkäril 1999;54: Lipton RB, ym. JAMA 2000;284: Goadsby PJ. CNS Drugs 1998;10: Kangasniemi P, ym. General approach to treatment. Olesen J, ym. toim. kirjassa: The Headaches. Raven Press, New York, 1993: Pryse- Phillips WEM, ym. Can Med Assoc J 1998: Pryse-Phillips WEM, ym. Can Med Assoc J 1997;156: Edmeads J. Unconventional Techniques. Olesen J, ym. toim. kirjassa: The Headaches. New York: Raven Press 1993: Tfelt-Hansen P, ym. General principles of pharmacological treatment. Olesen J, ym. toim. kirjassa: The Headaches. New York: Raven Press 1993: McGrath PJ, ym. Psychological treatments. Olesen J, ym. toim. kirjassa: The Headaches. New York: Raven Press 1993: Lance JW. Mechanisms and management of headache. 5. Painos Butterworth Heineman, Oxford, UK Melchart D, Linde K, Fischer P, ym. Acupuncture for idiopathic headache. Cochrane Library number: &CD The Cochrane Database of Systematic Reviews, Cochrane Library no: CD In: The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: Update Software. 82. Ramadan NM, ym. Cephalalgia 1997: Tfelt-Hansen P, ym. Beta-adrenoceptor blocking drugs. Olesen J, ym. toim. kirjassa: The Headaches. New York: Raven Press 1993: Van de Ven LLM. Cephalalgia 1997: Toda N, ym. Calcium antagonists. Olesen J, ym. toim. kirjassa: The Headaches. New York: Raven Press 1993: Tfelt-Hansen P, ym. Antiserotonin drugs. Olesen J, ym. toim. kirjassa: New York: Raven Press 1993: Salonen R. Päänsäryn lääkehoito. Kirjassa: Päänsärky ja sen hoito. Toimittanut Partinen M, ym. Recallmed 1992: Mylecharane EJ, ym. Miscellaneous drugs. Olesen J, ym. toim. kirjassa: The Headaches. New York: Raven Press 1993: Isojärvi JIT, ym. Ann Neurol 1998: Mathew N, ym. Neurology 1996:46:A Johnson ES, Tfelt-Hansen P. Nonsteroidal antiinflammatory drugs. Olesen J, ym. toim. kirjassa: The Headaches. New York: Raven Press 1993: Maggioni F, ym. Cephalalgia 1997;17; Aube M. Neurology 1999;53 (Suppl 1): Hickling EJ, ym. Headache 1990;30: Uknis A, ym. Headache 1991;31: Silberstein SD. Headache 1993;33: Hockaday JM. Arch Dis Child 1990;65: Mortimer MJ, ym. Dev Med Child Neurol 1992;34: Abu-Arefeh I, ym. BMJ 1994;309: Sillanpää M. Headache 1983;23: Sillanpää M, ym. Headache 1208 Suomen Neurologinen Yhdistys ry

10 1996;36: Mortimer MJ, ym. Cephalalgia 1992;12: Hämäläinen ML, ym. European Journal of Neurology 1996;3: Hämäläinen ML, ym. Neurology 1997;48: Leary PM. Drug Saf 1991;6: Linder SL. Headache 1996;36: Hämäläinen ML, ym. Neurology 1997;48: Ueberall MA, ym. Neurology 1999;52: Winner P, ym. Pediatrics 2000;106: Hermann C, ym. Pain 1995;60: Ludvigsson J. Acta Neurol Scand 1974;50: Forsythe WI, ym. Dev Med Child Neurol 1984;26: Sillanpää M. Headache 1977;17: Sillanpää M, ym. Acta Paediatr Scand 1978;67: Gillies D, ym. Eur Neurol 1986;25: Sorge F, ym. Cephalalgia 1988;8: Pothmann R. Monatsschr Kinderheilkd 1987;135: Lütschg J, ym. Schweiz Med Wochensch 1990;120: Battistella PA, ym. Headache 1990;30: Battistella PA, ym. Headache 1993;33: Sorge F, ym. Acta Neurologica 1982;4: Hershey AD, ym. Headache 2000;40: The Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (University of York), Database no: DARE In: The Cochrane Library, Issue 4, Oxford: Update Software. TYÖRYHMÄ MARKUS FÄRKKILÄ, LKT, dosentti, osastonylilääkäri HYKS neurologian klinikka HANNELE HAVANKA, LKT, johtajaylilääkäri Länsi-Pohjan sairaanhoitopiiri MIRJA HÄMÄLÄINEN, LT, erikoislääkäri HYKS:n lasten ja nuorten sairaala ERKKI SÄKÖ, erikoislääkäri Turun Päänsärkykeskus TARJA LOHIOJA, erikoislääkäri (Käypä hoito -toimittaja) Kuopion yliopisto 1209