VALMISTEYHTEENVETO. Zolmitriptan ratiopharm 5 mg suussa hajoava tabletti on valkoinen tai luonnonvalkoinen, pyöreä,

Transkriptio

1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI VALMISTEYHTEENVETO Zolmitriptan ratiopharm 2,5 mg tabletti, suussa hajoava Zolmitriptan ratiopharm 5 mg tabletti, suussa hajoava 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi 2,5 mg:n suussa hajoava tabletti sisältää 2,5 mg tsolmitriptaania. Yksi 5 mg:n suussa hajoava tabletti sisältää 5 mg tsolmitriptaania. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Yksi 2,5 mg:n suussa hajoava tabletti sisältää 17,00 mg laktoosimonohydraattia, 2,00 mg aspartaamia, 0,50 1,00 mg sakkaroosia ja alle 0,02 mg soijalesitiiniä. Yksi 5 mg:n suussa hajoava tabletti sisältää 34,00 mg laktoosimonohydraattia, 4,00 mg aspartaamia, 1,00 2,00 mg sakkaroosia ja alle 0,04 mg soijalesitiiniä. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, suussa hajoava. Zolmitriptan ratiopharm 2,5 mg suussa hajoava tabletti on valkoinen tai luonnonvalkoinen, pyöreä, tasapintainen, viistoreunainen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu 93 ja vastakkaiselle puolelle Zolmitriptan ratiopharm 5 mg suussa hajoava tabletti on valkoinen tai luonnonvalkoinen, pyöreä, tasapintainen, viistoreunainen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu 93 ja vastakkaiselle puolelle KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Auran kanssa tai ilman auraa esiintyvän migreenipäänsäryn akuutti hoito. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Suositeltu annos Zolmitriptan ratiopharm -valmistetta migreenikohtauksen hoitoon on 2,5 mg. Zolmitriptan ratiopharm kannattaa ottaa mahdollisimman aikaisin migreenipäänsäryn alettua, mutta se on tehokas myös myöhemmässä vaiheessa otettuna. Jos migreenin oireet uusiutuvat 24 tunnin aikana alkuvasteen jälkeen, voidaan ottaa toinen annos. Jos toinen annos on tarpeen, se tulee ottaa vasta, kun edellisestä annoksesta on kulunut kaksi tuntia. Jos potilas ei saa vastetta ensimmäisestä annoksesta, on epätodennäköistä, että toisesta annoksesta olisi hyötyä samaan kohtaukseen. 1

2 Jos potilas ei saa riittävää lievitystä 2,5 mg:n annoksilla, seuraaviin kohtauksiin voidaan harkita 5 mg:n Zolmitriptan ratiopharm -annoksia. Tällöin on noudatettava varovaisuutta, koska haittavaikutusten esiintyvyys on suurempi. Kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa 5 mg:n annoksen ei osoitettu olevan parempi kuin 2,5 mg:n annoksen. Tästä huolimatta 5 mg:n annoksesta saattaa olla hyötyä joillekin potilaille. Kokonaisvuorokausiannos ei saa ylittää 10 mg:aa. 24 tunnin aikana ei tule ottaa enempää kuin kaksi Zolmitriptan ratiopharm -annosta. Zolmitriptan ratiopharm -valmiste ei ole tarkoitettu migreenin ennaltaehkäisyyn. Iäkkäät Tsolmitriptaanin turvallisuutta ja tehoa yli 65-vuotiaille ei ole tutkittu. Zolmitriptan ratiopharm-valmisteen käyttöä ei siksi suositella iäkkäille. Maksan vajaatoiminta Potilaat, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta, eivät tarvitse annoksen sovittamista. Potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, suositellaan enimmäisannoksena 5 mg vuorokaudessa. Munuaisten vajaatoiminta Annoksen sovittamista ei tarvita potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on suurempi kuin 15 ml/min (ks. kohdat 4.3 ja 5.2). Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa, jotka vaativat annoksen sovittamista (ks. kohta 4.5) MAO-A:n estäjiä käyttävien potilaiden suositeltu enimmäisvuorokausiannos on 5 mg. Simetidiiniä käyttävien potilaiden suositeltu enimmäisvuorokausiannos on 5 mg tsolmitriptaania. CYP 1A2:n estäjiä, kuten fluvoksamiinia ja kinoloneja (esim. siprofloksasiinia), käyttävien potilaiden suositeltu enimmäisvuorokausiannos on 5 mg tsolmitriptaania. Pediatriset potilaat Turvallisuutta ja tehoa ei ole arvioitu, sillä tietoja ei ole saatavilla. Zolmitriptan ratiopharm-valmisteen käyttöä lapsille ja nuorille ei siksi suositella. Antotapa Tablettia ei tarvitse ottaa nesteen kera. Tabletti liukenee kielen päällä nopeasti ja se niellään syljen mukana. Tätä lääkemuotoa voidaan käyttää tilanteissa, joissa nesteitä ei ole saatavilla tai halutaan välttää pahoinvointia ja oksentamista, jotka saattavat olla seurauksena otettaessa tabletit nesteen kera. Kuitenkin tsolmitriptaanin imeytymisessä suussa hajoavista tableteista voi esiintyä viive, mikä saattaa viivästyttää vaikutuksen alkua. Tablettiliuskan suojakalvo poistetaan (tabletteja ei saa painaa suojakalvon läpi). Zolmitriptan ratiopharm -tabletti asetetaan kielelle, jossa se liukenee ja niellään syljen mukana. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, maapähkinöille, soijalle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Keskivaikea tai vaikea hypertonia ja lievä, kontrolloimaton hypertonia. Tämän ryhmän yhdisteiden (5HT 1B/1D -reseptoriagonistit) käyttöön saattaa liittyä sepelvaltimospasmeja, minkä vuoksi potilaat, joilla on ollut iskeeminen sydänsairaus, on jätetty tutkimusten ulkopuolelle. 2

3 Zolmitriptan ratiopharm -valmistetta ei siksi tule antaa potilaille, joilla on ollut sydäninfarkti tai joilla on iskeeminen sydänsairaus, sepelvaltimospasmi (Prinzmetalin angina), perifeerinen verisuonisairaus tai potilaille, joilla on iskeemiseen sydänsairauteen viittaavia oireita tai löydöksiä. Ergotamiinin, ergotamiinin johdannaisten (metysergidi mukaan lukien), sumatriptaanin, naratriptaanin ja muiden 5HT 1B/1D -reseptoriagonistien samanaikainen käyttö (ks. kohta 4.5). Tsolmitriptaania ei tule käyttää potilaille, joilla on aiemmin ollut aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen aivoverenkiertohäiriö (TIA). Tsolmitriptaanihoito on vasta-aiheista potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 15 ml/min. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Tsolmitriptaania tulisi käyttää vain, kun migreenin diagnoosi on selvä. Ennen kuin mikä tahansa akuutti migreenihoito aloitetaan päänsärkypotilaille, joilla ei ole aiemmin todettu migreeniä, ja migreenipotilaille, joilla esiintyy epätyypillisiä oireita, on muut mahdollisesti vakavat neurologiset tilat huolella suljettava pois. Tsolmitriptaania ei ole tarkoitettu käytettäväksi hemiplegisessä, basilaarisessa tai oftalmoplegisessä migreenissä. 5HT 1B/1D -reseptoriagonisteja käyttäville potilaille on raportoitu ilmenneen aivohalvauksia ja muita aivoverisuoniperäisiä häiriöitä. On huomattava, että migreenipotilailla on riski saada tiettyjä aivoverisuoniperäisiä häiriöitä. Kuten muidenkin 5HT 1B/1D -reseptoriagonistien käytön yhteydessä, hyvin harvoissa tapauksissa on raportoitu sepelvaltimospasmeja, angina pectorista ja sydäninfarktia. Zolmitriptan ratiopharm - valmistetta ei tule antaa ennen kardiovaskulaarista arviointia potilaille, joilla on iskeemisen sydänsairauden riskitekijöitä (kuten tupakointi, kohonnut verenpaine, hyperlipidemia, sokeritauti, perinnöllisyys) (ks. kohta 4.3). Erityistä huomiota tulee kiinnittää postmenopausaalisiin naisiin ja yli 40- vuotiaisiin miehiin, joilla on näitä riskitekijöitä. Kardiovaskulaaririskin arviointi ei kuitenkaan välttämättä tunnista kaikkia potilaita, joilla on sydänsairaus, ja hyvin harvoin on kardiovaskulaarisesti terveille potilaille ilmaantunut vakava sydäntapahtuma. Tsolmitriptaania ei saa antaa potilaille, joilla on oireinen Wolff-Parkinson-Whiten oireyhtymä tai sydämen rytmihäiriöitä, jotka liittyvät muihin sydämen ylimääräisen johtoradan häiriöihin. Kuten muidenkin 5HT 1B/1D -reseptoriagonistien käytön yhteydessä, tsolmitriptaanin annon jälkeen on raportoitu ilmenneen painon, puristuksen tai kiristyksen tunnetta rintakehässä (ks. kohta 4.8). Jos rintakipua tai iskeemisen sydänsairauden oireita ilmenee, tsolmitriptaanin antoa ei tule jatkaa ennen kuin tarkoituksenmukainen lääketieteellinen arviointi on suoritettu. Kuten muillakin 5HT 1B/1D -reseptoriagonisteilla, ohimenevää verenpaineen nousua on todettu potilailla, joilla on ollut tiedossa verenpainetauti sekä potilailla, joilla ei ole ollut hypertensioanamneesia. Nämä verenpaineen nousut ovat vain hyvin harvoin liittyneet mihinkään kliinisesti merkitsevään tapahtumaan. Suositeltua tsolmitriptaaniannosta ei tule ylittää. Haittavaikutuksia saattaa esiintyä yleisemmin, jos triptaaneja käytetään samanaikaisesti mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien rohdosvalmisteiden kanssa. Serotoniinioireyhtymää (kuten mielentilan muutoksia, autonomisia häiriöitä ja neuromuskulaarisia poikkeavuuksia) on raportoitu triptaanien ja selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI:t) tai serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjien (SNRI:t) samanaikaisen käytön yhteydessä. Serotoniinioireyhtymä saattaa olla hengenvaarallinen tila. Sen oireita ja löydöksiä saattavat olla mm. mielentilan muutokset (esim. kiihtyneisyys, aistiharhat, kooma), autonomisen hermoston epävakaus (esim. takykardia, epävakaa verenpaine, hypertermia), neuromuskulaariset poikkeavuudet (esim. 3

4 hyperrefleksia, koordinaatiokyvyn häiriöt) ja/tai ruoansulatuselimistön oireet (esim. pahoinvointi, oksentelu, ripuli). Jos tsolmitriptaanin ja SSRI- tai SNRI-lääkkeen samanaikainen käyttö on kliinisesti tarpeen, potilasta on seurattava asianmukaisesti, etenkin hoidon aloittamisen, annosten suurentamisen tai muun serotonergisen lääkkeen hoitoon liittämisen yhteydessä (ks. kohta 4.5). Minkä tahansa kipulääkkeen pitkäkestoinen käyttö päänsäryn hoitoon saattaa pahentaa päänsärkyä. Jos tällaista ilmenee tai epäillään, on syytä kysyä neuvoa lääkäriltä ja lopettaa hoito. Lääkkeiden liikakäyttöä on syytä epäillä, jos potilaalla on usein toistuvaa tai päivittäistä päänsärkyä säännöllisestä päänsärkylääkkeiden käytöstä huolimatta (tai sen vuoksi). Kun tsolmitriptaania on käytetty tavanomaisina tabletteina suun kautta ja jos ne on otettu auraoireiden aikana, sen ei ole osoitettu estävän migreenipäänsärkyä, joten Zolmitriptan ratiopharm- suussa hajoavat tabletit on otettava migreenin päänsärkyvaiheen aikana. Apuaineita koskevat varoitukset Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia ja sakkaroosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, fruktoosi-intoleranssi, sakkaroosi-isomaltaasin vajaatoimintaa, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä. Tämä valmiste sisältää aspartaamia, joka on fenyylialaniinin lähde. Voi olla haitallinen henkilöille, joilla on fenyyliketonuria. Zolmitriptan ratiopharm valmiste sisältää myös soijalesitiiniä. Maapähkinöille tai soijalle yliherkät potilaat eivät saa käyttää tätä lääkettä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty kofeiinilla, ergotamiinilla, dihydroergotamiinilla, parasetamolilla, metoklopramidilla, pitsotifeenilla, fluoksetiinilla, rifampisiinilla sekä propranololilla eikä niiden havaittu aiheuttavan kliinisesti merkitseviä eroja tsolmitriptaanin tai sen aktiivisen metaboliitin farmakokinetiikkaan. Terveille koehenkilöille tehtyjen tutkimusten mukaan tsolmitriptaanin ja ergotamiinin välillä ei ole farmakokineettisesti tai kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia. Lisääntynyt sepelvaltimospasmin riski on kuitenkin teoreettisesti mahdollinen, joten näiden aineiden samanaikainen käyttö on vasta-aiheista. Ergotamiinia sisältävien valmisteiden käytön jälkeen kehotetaan odottamaan vähintään 24 tuntia ennen tsolmitriptaanin käyttöä. Sitä vastoin tsolmitriptaanin käytön jälkeen kehotetaan odottamaan ainakin kuusi tuntia ennen ergotamiinia sisältävän valmisteen käyttöä (ks. kohta 4.3). Spesifisen MAO-A:n estäjän, moklobemidin, käytön jälkeen tsolmitriptaanin AUC-arvo suureni hieman (26 %) ja aktiivisen metaboliitin AUC-arvo kolminkertaistui. Tämän vuoksi MAO-A:n estäjiä käyttäville potilaille suositellaan korkeintaan 5 mg tsolmitriptaania vuorokaudessa. Tsolmitriptaania ja moklobemidiä ei tulisi käyttää yhdessä, jos moklobemidia annetaan enemmän kuin 150 mg kaksi kertaa vuorokaudessa. Yleisen P450-inhibiittorin, simetidiinin, käytön jälkeen tsolmitriptaanin puoliintumisaika piteni 44 % ja AUC-arvo suureni 48 %. Lisäksi aktiivisen N-desmetyylimetaboliitin (183C91) puoliintumisaika ja AUC-arvo kaksinkertaistuivat. Simetidiiniä käyttäville potilaille suositellaan enimmäisannokseksi 5 mg tsolmitriptaania 24 tunnin aikana. Yleiseen yhteisvaikutusprofiiliin perustuen ei yhteisvaikutuksia spesifisten CYP 1A2:n estäjien kanssa voida sulkea pois. Siksi samaa annosten pienentämistä 4

5 suositellaan tämäntyyppisten yhdisteiden, kuten fluvoksamiinin ja kinolonien (esim. siprofloksasiinin), kanssa. Selegiliinillä (MAO-B:n estäjällä) ja fluoksetiinilla (selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä, SSRI) ei ollut farmakokineettistä yhteisvaikutusta tsolmitriptaanin kanssa. Esille on kuitenkin tullut raportteja siitä, että potilailla on esiintynyt serotoniinioireyhtymän kaltaisia oireita (mielialan muutoksia, autonomisia häiriöitä ja neuromuskulaarisia poikkeavuuksia) käyttäessään samanaikaisesti tsolmitriptaania ja selektiivistä serotoniinin takaisinoton estäjää (SSRI) tai serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjää (SNRI) (ks. kohta 4.4). Kuten muutkin 5HT 1B/1D -reseptoriagonistit, tsolmitriptaani voi hidastaa muiden lääkeaineiden imeytymistä. Muiden 5HT 1B/1D -reseptoriagonistien samanaikaista käyttöä tulisi välttää 24 tunnin ajan tsolmitriptaanin oton jälkeen. Yhtälailla tsolmitriptaanin samanaikaista käyttöä tulisi välttää 24 tunnin ajan muiden 5HT 1B/1D -reseptoriagonistien oton jälkeen. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Tsolmitriptaanin turvallisuutta raskauden aikana ei ole varmistettu. Kokeelliset eläintutkimukset eivät viittaa suoriin teratogeenisiin vaikutuksiin. Eräät embryotoksisuustutkimusten tulokset viittaavat kuitenkin alkion heikentyneeseen elinkelpoisuuteen. Tsolmitriptaanin käyttöä tulisi harkita vain silloin, kun odotettavissa oleva hyöty äidille on suurempi kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuva riski. Imetys Tutkimukset ovat osoittaneet, että tsolmitriptaani erittyy imettävien eläinten maitoon. Tsolmitriptaanin erittymisestä ihmisen rintamaitoon ei ole tietoja. Tämän vuoksi on noudatettava varovaisuutta annettaessa tsolmitriptaania imettäville naisille. Lapsen altistusta tulisi vähentää välttämällä imetystä 24 tunnin ajan hoidon jälkeen. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Psykometrisissä testeissä ei ollut merkittävää suorituskyvyn heikkenemistä pienellä ryhmällä terveitä henkilöitä enintään 20 mg:n suuruisilla tsolmitriptaaniannoksilla. Varovaisuutta suositellaan potilaille, jotka suorittavat tarkkuutta vaativia tehtäviä (esim. autolla-ajo tai koneiden käyttö), koska uneliaisuutta ja muita oireita voi esiintyä migreenikohtauksen aikana. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutukset ovat tyypillisesti ohimeneviä. Ne ilmenevät yleensä neljän tunnin kuluessa annoksen ottamisesta, ne eivät ole tavallisempia lääkettä säännöllisesti käytettäessä ja häviävät itsestään ilman lisähoitoa. Haittavaikutusten esiintyvyys on ilmoitettu seuraavan esitystavan mukaisesti: Hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, < 1/10); melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100); harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu tsolmitriptaanin annon jälkeen: 5

6 Immuunijärjestelmä: Harvinainen: yliherkkyysreaktiot kuten nokkosihottuma, angioedeema ja anafylaktiset reaktiot Hermosto: Yleinen: aistien poikkeavuudet tai häiriöt, huimaus, päänsärky, hyperestesia, parestesiat, uneliaisuus, lämmön tunne Sydän: Yleinen: sydämentykytys Melko harvinainen: takykardia Hyvin harvinainen: sydäninfarkti, angina pectoris, sepelvaltimospasmit Verisuonisto: Melko harvinainen: verenpaineen vähäinen kohoaminen, systeemisen verenpaineen ohimenevä kohoaminen Ruoansulatuselimistö: Yleinen: vatsakipu, pahoinvointi, oksentelu, suun kuivuminen, nielemisvaikeudet Hyvin harvinainen: iskemia tai infarkti (esim. suoliston iskemia, suoli-infarkti, pernainfarkti), joka saattaa esiintyä verisenä ripulina tai vatsakipuna Luusto, lihakset ja sidekudos: Yleinen: lihasheikkous, lihaskipu Munuaiset ja virtsatiet: Melko harvinainen: polyuria, lisääntynyt virtsaamistiheys Hyvin harvinainen: virtsaamispakko Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat: Yleinen: yleinen voimattomuus, painon tai puristuksen tunne, kipu tai paine kurkussa, niskassa, raajoissa tai rinnassa Tietyt oireet saattavat olla osa itse migreenikohtausta. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta- tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea. 4.9 Yliannostus Vapaaehtoisilla koehenkilöillä, jotka saivat yhden 50 mg tabletin suun kautta, esiintyi yleisesti sedaatiota. 6

7 Tsolmitriptaanin eliminaation puoliintumisaika on 2,5 3 tuntia (ks. kohta 5.2), ja siksi potilaiden seurannan Zolmitriptan ratiopharm- suussa hajoavien tablettien yliannostuksen jälkeen tulee jatkua vähintään 15 tuntia tai niin kauan kuin oireita ja löydöksiä esiintyy. Tsolmitriptaanille ei ole spesifistä antidoottia. Vaikeissa myrkytyksissä suositellaan tehohoitoa, jossa potilaan hengitystiet pidetään vapaina, varmistetaan riittävä hapetus ja ventilaatio sekä seurataan ja tuetaan sydämen ja verenkierron toimintaa. Hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin vaikutuksesta seerumin tsolmitriptaanipitoisuuteen ei ole tietoa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Selektiiviset 5HT 1 -reseptoriagonistit. ATC-luokka: N02CC03 Vaikutusmekanismi Tsolmitriptaani on osoittautunut selektiiviseksi agonistiksi 5-HT 1B/1D -reseptoreille, jotka välittävät verisuonien supistumista. Tsolmitriptaanilla on voimakas affiniteetti ihmisen rekombinantti 5-HT 1B - ja 5- HT 1D -reseptoreihin ja hyvin vähäinen affiniteetti 5-HT 1A -reseptoreihin. Tsolmitriptaanilla ei ole merkittävää affiniteettia tai farmakologista aktiivisuutta muihin 5-HT-reseptorien alatyyppeihin (5-HT 2, 5-HT 3, 5-HT 4 ) tai adrenergisiin, histamiini-, muskariini- tai dopamiinireseptoreihin. Eläinmalleissa tsolmitriptaanin anto aiheuttaa vasokonstriktion karotissuonen verenkiertoon. Lisäksi kokeelliset tutkimukset eläimillä osoittavat, että tsolmitriptaani estää sentraalista ja perifeeristä kolmoishermon aktiivisuutta estämällä neuropeptidien vapautumista (kalsitoniinigeeniin liittyvä peptidi (CGRP), vasoaktiivinen suolipeptidi (VIP) ja substanssi-p). Kliininen teho ja turvallisuus Tavanomaisilla tsolmitriptaanitableteilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa vaikutuksen alku on ilmeinen ensimmäisestä tunnista eteenpäin ja teho päänsärkyyn sekä muihin migreenin oireisiin, kuten pahoinvointiin, valo- ja ääniherkkyyteen, havaitaan lisääntyvästi 2 ja 4 tunnin välillä. Tavanomaisena tablettina annettu tsolmitriptaani on yhtä tehokas auralliseen ja aurattomaan migreeniin sekä kuukautiskiertoon liittyvään migreeniin. Yhdessä kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa 696 nuorella migreenipotilaalla 2,5 mg, 5 mg ja 10 mg tsolmitriptaanitablettien ei osoitettu olevan parempia lumelääkkeeseen verrattuna. Tehoa ei osoitettu. 5.2 Farmakokinetiikka Tsolmitriptaani imeytyy ihmisen verenkiertoon nopeasti ja tehokkaasti (vähintään 64 %) tavanomaisen tsolmitriptaanitabletin annon jälkeen. Kantayhdisteen keskimääräinen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 40 %. Tsolmitriptaanilla on aktiivinen metaboliitti (N-desmetyylimetaboliitti), joka on myös 5HT 1B/1D -reseptoriagonisti ja eläinmalleissa teholtaan 2 6-kertainen tsolmitriptaaniin nähden. Yksittäiset annokset tsolmitriptaania ja sen aktiivista metaboliittia, N-desmetyylimetaboliittia, tuottavat terveiden ihmisen verenkiertoon annoksesta riippuvaiset AUC- ja huippupitoisuusarvot annosalueella 2,5 50 mg. Tsolmitriptaanin imeytyminen on nopeaa. Tsolmitriptaanipitoisuus suurenee terveiden vapaaehtoisten plasmassa tunnin kuluessa 75 %:iin huippupitoisuudesta ja pysyy sen jälkeen suunnilleen tällä tasolla 4 5 tuntia annon jälkeen. 7

8 Ruoka ei vaikuta tsolmitriptaanin imeytymiseen. Tsolmitriptaanin ei osoitettu kumuloituvan toistetuilla annoksilla. Tsolmitriptaanin ja sen metaboliittien pitoisuudet plasmassa ovat alhaisempia migreenikohtauksen aikana ensimmäiset neljä tuntia lääkkeen ottamisesta verrattuna migreenittömään jaksoon. Tämä viittaa imeytymisen hidastumiseen, mikä vastaa migreenikohtauksen aikana havaittua mahan tyhjenemisen hidastumista. Suussa hajoavien tsolmitriptaanitablettien osoitettiin olevan biologisesti samanarvoisia tavanomaisen tabletin kanssa arvioituna tsolmitriptaanin ja sen aktiivisen metaboliitin, 183C91:n AUC- ja C max -arvojen perusteella. Alkuperäisvalmisteeseen perustuva kliininen farmakologinen aineisto osoittaa, että suussa hajoavan tabletin tsolmitriptaanin t max (vaihteluväli 0,6 5 tuntia, mediaani 3 tuntia) saavuttamisaika saattaa olla pidempi verrattuna tavanomaiseen tablettiin (vaihteluväli 0,5 3 tuntia, mediaani 1,5 tuntia). Aktiivisen metaboliitin t max oli molemmissa lääkemuodoissa sama (mediaani 3 tuntia). Tsolmitriptaani eliminoituu valtaosin maksassa tapahtuvan biotransformaation kautta metaboliittien erittyessä virtsaan. Kolme päämetaboliittia ovat indolietikkahappo (plasman ja virtsan päämetaboliitti), N-oksidi- ja N-desmetyylianalogit. N-desmetyloitunut metaboliitti on aktiivinen päinvastoin kuin muut. N-desmetyloituneen metaboliitin pitoisuudet plasmassa ovat noin puolet kantayhdisteen arvoista, ja siksi sen oletetaan osaltaan lisäävän Zolmitriptan ratiopharm -valmisteen terapeuttista vaikutusta. Yli 60 % yksittäisestä oraalisesta annoksesta erittyy virtsaan (pääasiassa indolietikkahappometaboliittina) ja noin 30 % ulosteisiin pääasiassa muuttumattomana kantayhdisteenä. Maksasairauden vaikutusta tsolmitriptaanin farmakokinetiikkaan selvittävä tutkimus osoitti, että keskivaikeaa maksasairautta sairastavien potilaiden AUC-arvo oli suurentunut 94 % ja C max -arvo 50 %, ja vaikeaa maksasairautta sairastavien AUC-arvo oli suurentunut 226 % ja C max -arvo 47 % terveisiin vapaaehtoisiin verrattuna. Altistus metaboliiteille, aktiivinen metaboliitti mukaan lukien, pieneni 183C91- metaboliitin osalta siten, että keskivaikeaa maksasairautta sairastavien potilaiden AUC-arvo pieneni 33 % ja C max -arvo 44 % ja vaikeaa maksasairautta sairastavien potilaiden AUC-arvo pieneni 82 % ja C max -arvo 90 %. Tsolmitriptaanin puoliintumisaika (t½) plasmassa oli terveillä vapaaehtoisilla 4,7 tuntia, keskivaikeaa maksasairautta sairastavilla 7,3 tuntia ja vaikeaa maksasairautta sairastavilla 12 tuntia. 183C91- metaboliitin vastaavat puoliintumisajat olivat 5,7 tuntia, 7,5 tuntia ja 7,8 tuntia. Laskimoon annon jälkeen keskimääräinen kokonaispuhdistuma plasmasta on noin 10 ml/min/kg, josta neljännes on munuaispuhdistumaa. Munuaispuhdistuma on suurempi kuin glomerulaarifiltraation nopeus, mikä viittaa renaaliseen tubulaariseen erittymiseen. Jakaantumistilavuus laskimoon annon jälkeen on 2,4 l/kg. Tsolmitriptaanin ja N-desmetyylimetaboliitin sitoutuminen plasman proteiineihin on vähäistä (noin 25 %). Tsolmitriptaanin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on 2,5 3 tuntia. Se metaboliittien puoliintumisajat ovat samankaltaiset, mikä viittaa siihen, että niiden eliminaatio on muodostumisnopeudesta riippuvainen. Tsolmitriptaanin ja sen kaikkien metaboliittien munuaispuhdistuma vähenee (7 8-kertaisesti) potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta verrattuna terveisiin koehenkilöihin, vaikka kantayhdisteen ja aktiivisen metaboliitin AUC-arvot olivat vain hieman suurempia (16 % ja 35 %) ja puoliintumisajat pitenivät yhdestä tunnista 3 3,5 tuntiin. Nämä arvot ovat samat kuin terveiltä vapaaehtoisilta mitatut arvot. Terveiden iäkkäiden henkilöiden tsolmitriptaanin farmakokinetiikka oli samanlainen kuin terveiden nuorten vapaaehtoisten. 8

9 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Kerta-annoksilla ja toistetuilla annoksilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa havaittiin toksisia vaikutuksia vain annoksilla, jotka olivat paljon suurempia kuin ihmisen suurimmat altistukset. In vitro- ja in vivo -geneettisten toksisuustutkimusten tulokset osoittavat, ettei tsolmitriptaanin kliinisessä käytössä ole odotettavissa genotoksisia vaikutuksia. Hiirillä ja rotilla tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa ei löydetty kasvaimia, joilla olisi oleellisesti merkitystä tsolmitriptaanin kliinisen käytön kannalta. Muiden 5HT 1B/1D -reseptoriagonistien tavoin tsolmitriptaani sitoutuu melaniiniin. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Piidioksidi, kolloidinen, vedetön Laktoosimonohydraatti Maissitärkkelys Mannitoli (E 421) Kroskarmelloosinatrium Sitruunahappo, vedetön Natriumvetykarbonaatti Aspartaami (E 951) Magnesiumstearaatti Appelsiiniaromi (sakkaroosi, maltodekstriini, luontaiset aromit, soijalesitiini, vedetön kolloidinen piidioksidi) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) 2, 3, 6, 12 tai 18 tablettia alumiini/alumiiniläpipainopakkauksissa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 9

10 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Teva Sweden AB Box Helsingborg Ruotsi 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 2,5 mg: mg: MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ