Sisällysluettelo. Käypä hoito -suositus 1 (69) Virtsankarkailu (naiset), näytönastekatsaukset, lausuntokierros

Transkriptio

1 Käypä hoito -suositus 1 (69) Sisällysluettelo [nak05513]=lantionpohjan lihasharjoittelu synnytyksen jälkeen ja virtsankarkailu... 2 [nak05514]=sähköstimulaatiohoito pakkovirtsankarkailun hoidossa... 5 [nak05516]=duloksetiini ponnistusvirtsankarkailun hoidossa... 8 [nak05518]=synnytyksenjälkeisen virtsankarkailun ehkäiseminen [nak05526]=virtsankarkailun perustutkimukset ja hoito perusterveydenhuollossa [nak05529]=pakkovirtsankarkailun botuliini A -hoito [nak05530]=paikallinen estrogeeni naisten virtsankarkailun hoidossa [nak05534]=pakkovirtsankarkailun hoito antikolinergisillä lääkkeillä ja mirabegronilla [nak05535]=nauha- ja laskeumaleikkauksen yhdistäminen ja ponnistuskarkailu [nak05538]=akupunktuuri naisten virtsankarkailun hoidossa [nak05543]=ponnistusvirtsankarkailun kirurginen hoito [nak07222]=lantionpohjan ohjattu lihasharjoittelu ja fysioterapia virtsankarkailun hoidossa [nak07667](e313)=säärihermon sähköstimulaatio pakkovirtsankarkailun hoitona [nak07668]=laihdutus virtsankarkailun hoidossa [nak07669]=fyysinen aktiivisuus virtsankarkailun ehkäisyssä iäkkäillä [nak07670]=lantionpohjan lihasten harjoittelu ja monipuolinen fyysinen harjoittelu virtsankarkailun hoidossa iäkkäillä itsenäisesti ja kotihoidon tuella asuvilla naisilla [nak07671]=virtsaamiskehotusohjelma ja aikataulutettu WC:ssä käyminen hoitokodeissa ja laitoksissa asuvilla [nak07672]=liikuntaharjoitteet, päivittäistoimintojen harjoittelu ja WC:ssä käynti -taitojen opettelu rakonhallinnan edistämisessä hoitokotien asukkailla [nak07673]=antikolinergien hoitoteho ja muut kuin kognitiohaitat 65 ja 75 vuotta täyttäneillä [nak07674]=pakkovirtsankarkailun sakraalinen neuromodulaatiohoito [E010]=Lantionpohjan harjoittelu vs. leikkaushoito keskivaikean ja vaikean ponnistuvirtsankarkailun hoidossa [E100]=Vaihdevuosi-iän ylittäneiden naisten systeeminen hormonihoito virtsankarkailun hoidossa [E300](nak07666)=Mininauhat ponnistusvirtsankarkailun leikkaushoidossa [E301](nak07665)=Ponnistusvirtsankarkailun injektiohoito [E400]=Antikolinergien hoitoteho ja kognitiiviset haitat 65 ja 75 vuotta täyttäneillä lievästi muistihäiriöisillä [E401]=Mirabegronin hoitoteho ja haitat 65 ja 75 vuotta täyttäneillä [E800]=Synnytystavan vaikutus virtsankarkailuun... 68

2 Käypä hoito -suositus 2 (69) [nak05513]=lantionpohjan lihasharjoittelu synnytyksen jälkeen ja virtsankarkailu Olavi Airaksinen ja Minna Törnävä Näytön aste = B Lantionpohjan lihasharjoittelu synnytyksen jälkeen ilmeisesti ehkäisee ja hoitaa virtsankarkailua. Systemaattisessa kirjallisuuskatsauksessa [R1] arvioitiin raskauden ajan ja synnytyksen jälkeisen lantionpohjan lihasharjoittelun ehkäisevää ja hoitavaa vaikutusta virtsan ja ulosteen karkailussa. Katsauksen valittiin 22 sisäänottokriteerit täyttävää tutkimusta, joissa oli naista. Tutkimuksissa ohjattu harjoittelu alkoi yleisimmin raskausaikana; vain 3 tutkimuksessa (n = 673) harjoittelu alkoi vasta synnytyksen jälkeen. Katsauksessa todettiin, että raskauden aikana virtsanpidätyskykyiset naiset raportoivat muita harvemmin karkailuoiretta aina puoleen vuoteen saakka synnytyksestä (RR 0,71, luottamusväli 0,54 0,95). Synnytyksenjälkeisen virtsankarkailun hoitona lantionpohjan lihasharjoittelun läpikäyneet naiset raportoivat 40 % epätodennäköisemmin virtsankarkailua verrattuna kontrolleihin (RR 0,60; 95 % luottamusväli 0,35 1,03) 1 vuoden kuluttua synnytyksestä. Katsauksen yhteenvetona todettiin lantionpohjan lihasharjoittelun ohjaamisen tärkeydestä synnytyksen jälkeen kaikille naisille, vaikka näyttö on vähäisempää kuin raskauden aikaisesta harjoittelusta. Pitkäaikaisvaikutuksista on toistaiseksi vain vähän näyttöä. Sovellettavuus Suomen terveydenhuoltojärjestelmässä on hyvä, sillä perusterveydenhoidon panos on merkittävä raskauden ja synnytyksen jälkeisessä seurannassa Kommentti: Katsaukseen valituissa muutamissa tutkimuksissa koehenkilöiden suuri keskeyttäneiden määrä vaikutti riskikertoimeen heikentävästi. Synnytyksen jälkeisestä harjoittelusta on toistaiseksi vähän tutkimuksia. Systemaattisessa kirjallisuuskatsauksessa [R2] tutkittiin raskauden aikaisen ja synnytyksen jälkeisen lantionpohjan lihasharjoittelun ehkäisevää ja hoitavaa vaikutusta virtsankarkailuun. Katsaukseen hyväksytyistä 22 satunnaistetusta ja kvasikokeellisesta tutkimuksesta (N = 8 089) yhdeksän (n = 4 120) tarkasteli synnytyksen jälkeisen lantionpohjan lihasharjoitteiden tehoa. 5 tutkimuksessa (n = 3 059) tarkasteltiin virtsankarkailun ehkäisyä synnytyksen jälkeisellä lantionpohjan harjoittelulla. Lantionpohjan lihasharjoittelun todettiin ehkäisevän virtsankarkailua tilastollisesti merkitsevästi lyhytaikaisessa seurannassa 3 ja

3 Käypä hoito -suositus 3 (69) pitkäaikaisseurannassa 1 tutkimuksessa. 2 tutkimuksessa ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa harjoittelu- ja verrokkiryhmien välillä. Katsauksen 4 tutkimuksessa (n = 1 061) tarkasteltiin synnytyksen jälkeisen lantionpohjan harjoittelun vaikutusta virtsankarkailun hoidossa. Kaikki tutkimukset raportoivat lantionpohjan harjoittelun vähentävän virtsankarkailua tilastollisesti ja kliinisesti merkitsevästi lyhytaikaisessa seurannassa, mutta pitkäaikaisseurannan tuloksista ei ole varmuutta. Katsauksen yhteenvetona todettiin lantionpohjan lihasharjoittelun olevan tehokasta, mikäli siihen sisältyy ohjaus. Ohjatun harjoitusohjelman tulee seurata yleisiä voimaharjoitteluperiaatteita, ja sen suositellaan kestävän vähintään 8 viikkoa. Lantionpohjan lihasharjoittelun ohjaus tulisi sisällyttää rutiinimaisesti sekä raskauden aikaiseen että synnytyksen jälkeiseen hoitoon. Sovellettavuus Suomen terveydenhuoltojärjestelmässä on hyvä, sillä perusterveydenhoidon panos on merkittävä raskauden ja synnytyksen jälkeisessä seurannassa. Yhteenveto: Näiden kirjallisuuskatsausten perusteella lantionpohjan lihasharjoittelu synnytyksen jälkeen on tehokkaampaa kuin vertailuhoito tai hoitamatta jättäminen. Kirjallisuuskatsausten tutkimukset eroavat toisistaan lopputulosmuuttujien, seuranta-ajan ja lihasharjoituksen annostelun suhteen. Korkeatasoisia satunnaistettuja tutkimuksia synnytyksen jälkeisestä harjoittelusta on niukasti. Morkved & Bon kirjallisuuskatsauksen [R2] perusteella ohjatut lantionpohjan harjoitteluohjelmat vaihtelivat suuresti sisältäen maksimivoiman lisäksi nopeus- ja kestävyysharjoitteita. Artikkelissa suositellaan lantionpohjan lihasharjoittelua seuraavasti: 8 12 kerran lihassupistus kestoltaan 6 8 sekuntia, supistuksen jälkeen lihasrentoutus hengitykseen keskittyen. Sarja toistetaan kolmesti päivässä. Hyvän tuloksen saavuttaminen ja ylläpito vaativat jatkuvaa harjoittelua. Yleisen lihasvoimaharjoittelun perusteella lihaksen suorituskyvyn ylläpito vaatii noin 2 3 kertaa viikossa tapahtuvaa lihasharjoittelua. Lisäksi lihaksen eri lihasvoimaominaisuuksia (maksimi-, kestävyys- ja nopeusvoimaa) tulee harjoittaa, sillä vain harjoitettava ominaisuus kehittyy [R3]. Kirjallisuutta: [R1]=Boyle R, Hay-Smith EJ, Cody JD, Mørkved S. Pelvic floor muscle training for prevention and treatment of urinary and fecal incontinence in antenatal and postnatal women: a short version Cochrane review. Neurourol Urodyn 2014;33: [R2]=Morkved S, Bo K. Effect of pelvic floor muscle training during pregnancy and after childbirth on prevention and treatment of urinary incontinence: a systematic review. Neurourol Urodyn 2014;48:

4 Käypä hoito -suositus 4 (69) [R3]=Dumoulin C, Glazener C, Jenkinson D. Determining the optimal pelvic floor muscle training regimen for women with stress urinary incontinence. Neurourol Urodyn 2011;30:746-53

5 Käypä hoito -suositus 5 (69) [nak05514]=sähköstimulaatiohoito pakkovirtsankarkailun hoidossa Olavi Airaksinen Näytön aste = B Emättimen kautta annetusta häpyhermon sähköstimulaatiohoidosta on ilmeisesti hyötyä pakkovirtsankarkailun hoidossa, mutta se ei liene vaikuttavaa hoitoa ponnistusvirtsankarkailun hoidossa. Laajan kirjallisuuskatsauksen [R1] mukaan pienehköillä aineistoilla toteutettujen tutkimusten perusteella on näyttöä siitä, että emättimen kautta toteutetusta sähköstimulaatiosta on hyötyä pakkovirtsankarkailun hoidossa, mutta se ei liene vaikuttavaa hoitoa ponnistusvirtsankarkailussa. Tutkimuksen laatu: tasokas Sovellettavuus: Hyvä. Tutkimusten tuloksia voidaan hyvin soveltaa suomalaiseen potilaspopulaatioon ja hoitojärjestelmään. Sähköstimulaatiohoidossa yleensä käytettävä alle 12 Hz:n taajuus stimuloi häpyhermoa, mikä puolestaan saattaa estää rakkolihaksen supistelua [R2], [R3]. Sähköstimulaatiota käytetään myös apuna opeteltaessa tunnistamaan lantionpohjan lihasten toimintaa [R4]. Iäkkäillä naisilla hoidosta ei ole ollut selkeää hyötyä [R5]. Tutkimuksen laatu: tasokas Sovellettavuus: Hyvä. Tutkimusten tuloksia voidaan hyvin soveltaa suomalaiseen potilaspopulaatioon ja hoitojärjestelmään. Verrattaessa yliaktiivisesta rakosta kärsivillä potilailla lantionpohjan lihasharjoitusta (n = 34), biofeedback-hoitoa (n = 34) ja transvaginaalista sähköstimulaatiota (n = 35) todettiin paranemistuloksissa merkittävä ero sähköstimulaatiolla verrattuna 2 muuhun hoitoon [R6]. Tutkimuksessa [R7], jossa oli sekä ponnistus- että pakkokarkailupotilaita, todettiin transvaginaalisen sähköstimulaatiohoidon (n = 24) olevan merkittävästi parempi kuin lumesähköhoidon (n = 12), mutta hoitotuloksen ylläpitämiseksi kolmasosa potilaista tarvitsi uuden hoitosarjan 6 kuukauden kuluttua. Vertailevassa tutkimuksessa [R8] (n = 200) lantionpohjan lihasharjoittelu yhdistettynä sähköstimulaation vähensi virtsankarkailua 72 %, mutta ei ollut merkittävästi parempi hoito kuin lantionpohjan lihasharjoittelu yhdistettynä biopalautehoitoon. Sähköstimulaatiohoidon yleisimmät haittavaikutukset olivat limakalvojen ärtyminen ja epämiellyttävät kiputuntemukset. Hankalien haittavaikutusten esiintyvyys oli 9 %, ja lieviä tuntemuksia esiintyi joka toisella [R9] julkaistussa systemoidussa kirjallisuuskatsauksessa [R10] havaittiin nuo yllä esitetyt 7 tutkimusta kelvollisiksi. Ne olivat kooltaan pieniä. 5 tutkimuksessa todettiin tibiahermon stimulaatiolla hyödyllisiä vaikutuksia erityisesti yliaktiivisen rakon hoidossa (karkailukerrat

6 Käypä hoito -suositus 6 (69) ja määrä alenivat %). Tutkimukset olivat kuitenkin pieniä, ja vaikka ne olivat samansuuntaisia, ei vielä voida tehdä varmaa johtopäätöstä tibiahermon stimulaatiohoidon hyödystä. Kommentti: Referoiduissa tutkimuksissa oli laadullisia, määrällisiä ja seuranta-aikoihin liittyviä puutteita. Tutkittavien määrä oli pieni, ja harvoissa tutkimuksissa oli kontrolliryhmä. Hoitolaitteet ja käytetyt sähkötaajuudet olivat vaihtelevia. Laitteista, joilla potilas voi myös itse antaa hoitoja kotona, on jonkin verran tutkimusnäyttöä (ks. sähköinen tausta-aineisto [nix01802]). Sovellettavuus: hyvä Kirjallisuutta: [R1]=Holroyd-Leduc JM, Straus SE. Management of urinary incontinence in women: scientific review. JAMA 2004;291: PubMed [R2]=Fall M, Lindstrom S. Functional electrical stimulation: physiological basis and clinical principles. Int Urogynecol J 1994;5: [R3]=Messelink EJ. The overactive bladder and the role of the pelvic floor muscles. BJU Int 1999;83(Suppl 2):31-5 PubMed [R4]=Amaro JL, Gameiro MO, Padovani CR. Effect of intravaginal electrical stimulation on pelvic floor muscle strength. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2005;16:355-8 PubMed [R5]=Spruijt J, Vierhout M, Verstraeten R ym. Vaginal electrical stimulation of the pelvic floor: a randomized feasibility study in urinary incontinent elderly women. Acta Obstet Gynecol Scand 2003;82: PubMed [R6]=Wang AC, Wang YY, Chen MC. Single-blind, randomized trial of pelvic floor muscle training, biofeedback-assisted pelvic floor muscle training, and electrical stimulation in the management of overactive bladder. Urology 2004;63:61-6 PubMed [R7]=Barroso JC, Ramos JG, Martins-Costa S ym. Transvaginal electrical stimulation in the treatment of urinary incontinence. BJU Int 2004;93: PubMed [R8]=Goode PS, Burgio KL, Locher JL ym. Effect of behavioral training with or without pelvic floor electrical stimulation on stress incontinence in women: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290: PubMed [R9]=Indrekvam S, Hunskaar S. Side effects, feasibility, and adherence to treatment during home-managed electrical stimulation for urinary incontinence: a Norwegian national cohort of 3,198 women. Neurourol Urodyn 2002;21: PubMed

7 Käypä hoito -suositus 7 (69) [R10]=Biemans JM, van Balken MR. Efficacy and effectiveness of percutaneous tibial nerve stimulation in the treatment of pelvic organ disorders: a systematic review. Neuromodulation 2013;16:25-33

8 Käypä hoito -suositus 8 (69) [nak05516]=duloksetiini ponnistusvirtsankarkailun hoidossa Seija Ala-Nissilä Näytön aste = B Duloksetiini ilmeisesti parantaa ponnistusvirtsankarkailusta kärsivien naisten elämänlaatua ainakin lyhytkestoisen hoidon aikana. Duloksetiini on serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinottoa hermosoluun estävä lääke, ja sitä voidaan käyttää ponnistusvirtsankarkailun hoitoon. Toinen duloksetiinin käyttöaihe, tosin erilaisella annostelulla, on masennuksen hoito. Eläinkokeissa on todettu pudendaalihermon stimulaation lisääntyvän duloksetiinin vaikutuksesta. Tämä puolestaan voimistaa virtsaputken sulkumekanismia, lähinnä poikkijuovaista sulkijalihasta. Vuonna 2007 päivitetyssä Cochrane-katsauksessa [R1] oli mukana 10 tutkimusta, joissa yhteensä pääosin ponnistusvirtsankarkailusta kärsivää, keskimäärin vuotiasta naista (ikä vuotta) satunnaistettiin saamaan joko duloksetiinia, lumelääkettä tai lantionpohjan lihasharjoittelua 3 12 viikon ajan. Kaikki mukaan otetut tutkimukset olivat hyvin suunniteltuja tutkimuksia, joista osa oli lääketehtaiden sponsoroimia. Vastemuuttujina olivat virtsankarkailuun liittyvä elämänlaatu (Incontinence Quality of Life questionnaire, I-QOL), yleinen terveydentilan paraneminen (Patient`s Global Impression of Improvement, PGI-I), virtsankarkailutapahtumien määrä viikossa (incontinence episode frequency, IEF) ja objektiivisena mittarina 24 tunnin vaippatesti. Duloksetiini paransi tilastollisesti merkitsevästi potilaiden yleistä ja virtsankarkailuun liittyvää elämänlaatua lumelääkkeeseen verrattuna (WMD 5,26, 95 %:n luottamusväli 3,84 6,68, p < 0,00001). Virtsankarkailuepisodit vähenivät tilastollisesti merkitsevästi enemmän duloksetiini- kuin lumeryhmässä (50 54 vs %, p < 0,05). Objektiivista näyttöä duloksetiinihoidon tehosta verrattuna lumelääkkeeseen ei saatu vaippatestien tuloksista tehdyssä meta-analyysissa. Kolmasosa duloksetiiniryhmän naisista raportoi haittavaikutuksia, joita olivat pahoinvointi, suun kuivuminen, ummetus, unettomuus ja väsymys. Haittavaikutusten takia tutkimuksen keskeytti 2 4 % lumeryhmän naisista verrattuna keskimäärin 17 % duloksetiiniryhmässä keskeyttäneistä (p < 0,001). Yleisin syy keskeyttämiseen oli pahoinvointi. Serotoniinioireyhtymän riski on olemassa käytettäessä duloksetiinia samanaikaisesti muiden serotonergisten lääkkeiden (SSRI- ja trisykliset masennuslääkkeet, triptaanit tai tramadoli) kanssa. Cochrane-katsaukseen [R1] otetuissa tutkimuksissa ei kuitenkaan tullut esiin lääkeinteraktioita. Tutkimuksen laatu: tasokas Sovellettavuus: hyvä

9 Käypä hoito -suositus 9 (69) Kommentti: Duloksetiinia käytetään eri annostuksella myös masennuslääkkeenä. Kirjoittajat arvelivatkin, että lääkkeen keskushermostovaikutukset saattavat selittää osan elämänlaadun paranemisesta inkontinenssitutkimuksissa. Yhdessä katsauksen tutkimuksista [R2] duloksetiinia verrattiin lumelääkkeeseen satunnaistetussa tutkimuksessa 109 inkontinenssileikkaukseen pääsyä odottavalla naisella. 8 viikon lääkehoidon jälkeen 20 % (10/49) duloksetiiniryhmän potilaista verrattuna 0 % (0/45) lumeryhmän potilaista ei enää ollut kiinnostunut leikkaushoidosta. Sovellettavuus: hyvä Kommentti: Katsauksen tutkimuksissa [R1] todettiin ponnistusvirtsankarkailun subjektiivista paranemista lumelääkettä enemmän duloksetiinilla, mutta erot olivat kliiniseltä kannalta pieniä. Lumelääkkeellä oli myös huomattava vaikutus oireiden lievittymiseen. Hoitoaika oli varsin lyhyt, ja seuranta loppui lääkehoitojakson päätyttyä. Haittavaikutuksia, jotka johtivat hoidon keskeyttämiseen 1:8 tutkittavista, esiintyi noin kolmasosalla duloksetiinia saaneista. Toisessa katsaukseen otetussa tutkimuksessa [R3] oli yhteensä 201 urodynaamisesti varmistettua ponnistusvirtsankarkailupotilasta, joilla oli vähintään 2 virtsankarkailukertaa päivässä. Tutkittavat satunnaistettiin 4 eri hoitoryhmään: 1) duloksetiini + lantionpohjan lihasharjoittelu (n = 52), 2) duloksetiini + lumeharjoittelu (n = 52), 3) lantionpohjan lihasharjoittelu + lumelääke (n = 50) tai 4) lumelääke + lumeharjoittelu (n = 47). Lumeharjoitteluna toimi jäljittelevä lantion lihasharjoittelu, jossa potilaat jännittivät lonkan loitontajia. Lantionpohjan lihasharjoitteluna (PFM) oli aluksi 30 minuutin neuvonta ja feed back ja 4 ja 8 viikon kuluttua 15 minuutin neuvonta ja manuaalinen palpaatio. Hoidon kesto oli 12 viikkoa. Keskimääräinen virtsankarkailukertojen väheneminen oli yhdistelmähoidolla 57,4 %, duloksetiinilla 56,5 %, lantionpohjan lihasharjoittelulla 34,7 % ja lumeella 34,7 % intention to treat -analyysissa, jossa pelkän PFM:n ja duloksetiinin (p = 0,004) sekä näiden yhdistelmän (p < 0,001) ero oli tilastollisesti merkitsevä verrattuna ei-aktiivisen hoidon ryhmään. Vastaavasti potilaan yleistä tyytyväisyyttä kuvaavalla asteikoilla paranemista tapahtui 70,6 %:lla, 54,0 %:lla, 65,3 %:lla ja 42,2 %:lla tutkittavista. Analyysissa, jossa verrattiin tutkimuksessa loppuun asti jatkaneita naisia (n = 151), ainoa tilastollisesti merkittävä ero saatiin PGI-I-kyselyssä (Patient Global Impression of Improvement scale, luokittelu paljon parempi paljon huonompi asteikolla 1 7), jossa 83,3 % 1. ryhmään kuuluneista oli tyytyväisiä verrattuna 57,6 % 2. ryhmään kuuluneista (p < 0,05). Sovellettavuus: hyvä Kommentti: Tutkimuksen lähtöasetelma oli tasokas, mutta potilasmäärä ei riittänyt lopullisen voimalaskentaan eikä pitkäaikaistuloksista ole tietoa. Joillekin valikoiduille potilaille yhdistelmähoito saattaa tuoda lisäarvoa. PFM-asetelma oli varsin kevyt. Kirjoittajat arvelivat, että intensiivisemmällä hoidolla saataisiin merkitsevämpiä tuloksia. Kirjallisuutta:

10 Käypä hoito -suositus 10 (69) [R1]=Mariappan P, Ballantyne Z, N'Dow JM ym. Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors (SNRI) for stress urinary incontinence in adults. Cochrane Database Syst Rev 2005;(3):CD PubMed [R2]=Cardozo L, Drutz HP, Baygani SK ym. Pharmacological treatment of women awaiting surgery for stress urinary incontinence. Obstet Gynecol 2004;104:511-9 PubMed [R3]=Ghoniem GM, Van Leeuwen JS, Elser DM ym. A randomized controlled trial of duloxetine alone, pelvic floor muscle training alone, combined treatment and no active treatment in women with stress urinary incontinence. J Urol 2005;173: PubMed

11 Käypä hoito -suositus 11 (69) [nak05518]=synnytyksenjälkeisen virtsankarkailun ehkäiseminen Pauliina Aukee Näytön aste = A Raskauden aikainen ohjattu lantionpohjan lihasharjoittelu estää virtsankarkailua synnytyksen jälkeen ja saattaa ensisynnyttäjillä lyhentää avautumisvaiheen kestoa. Cochrane-katsaukseen [R1] hyväksyttiin 22 vertailevaa tutkimusta, joissa oli yhteensä raskaana olevaa naista. Virtsankarkailun suhteen lähtötilanteessa kontinentit ohjattuun lantionpohjan lihasharjoitteluun osallistuneet ilmoittivat kontrolleja vähemmän virtsankarkailua synnytyksen jälkeen (noin 30 % vähemmän; riski suhde (RR) 0,71, 95 % luottamusväli 0,54 0,95). Vaikutus näytti säilyvän 6 kuukautta synnytyksen jälkeen. Harjoitteluohjelman intensiteetti vaikutti hoitotulokseen. Englantilaisessa tutkimuksessa [R2] raskaudenaikainen harjoittelu tapahtui 20. viikolta raskauden loppuun saakka. Loppuanalyysiin saatiin 230/268 naisesta. Synnytyksen jälkeen harjoitteluryhmässä 19,2 % ilmoitti ponnistusvirtsankarkailusta verrattuna kontrolliryhmän 32,7 %. Kuitenkaan 24 naisella 43:sta, jotka ilmoittivat virtsankarkailusta synnytyksen jälkeen, ei 1 tunnin vaippatestissä todettu lainkaan virtsankarkailua. Ryhmien välillä ei ollut eroja normaalien tai avustettujen synnytysten suhteen. Katsauksessa olevien tutkimusten pohjalta näyttö ei riitä pitkäaikaistulosten arviointiin. Tutkimuksen laatu: tasokas Sovellettavuus: hyvä 12 tutkimusta sisältävässä järjestelmällisessä katsauksessa [R3] selvitettiin raskauden aikaisen lihasharjoituksen vaikutusta synnytykseen. Satunnaistetuista tutkimuksista 4 oli samoja kuin Cochrane-katsauksessa. Raskauden aikainen lantionpohjan lihasharjoittelu lyhensi ensisynnyttäjillä ensimmäisen ja toisen vaiheen kestoa merkittävästi eikä lisännyt välilihan leikkausten, instrumentaalisten synnytysten tai repeämien määrää. Yhdysvaltalainen tutkijaryhmä vahvisti vuonna 2008 julkaistussa työssä [R4], että neljä viidestä virtsankarkailusta kärsivästä raskaana olevasta naisesta kykenee vähentämään karkaavan virtsan määrää aktiivisella supistusliikkeellä yskäisyn aikana. Sovellettavuus: hyvä Kirjallisuutta:

12 Käypä hoito -suositus 12 (69) [R1]=Boyle R, Hay-Smith EJ, Cody JD, Mørkved S. Pelvic floor muscle training for prevention and treatment of urinary and faecal incontinence in antenatal and postnatal women. Cochrane Database Syst Rev 2012;(10):CD [R2]=Reilly ET, Freeman RM, Waterfield MR ym. Prevention of postpartum stress incontinence in primigravidae with increased bladder neck mobility: a randomised controlled trial of antenatal pelvic floor exercises. BJOG 2002;109:68-76 [R3]=Du Y, Xu L, Ding L, Wang Y, Wang Z. The effect of antenatal pelvic floor muscle training on labor and delivery outcomes: a systematic review with meta-analysis. Int Urogynecol J 2015;26: [R4]=Miller JM, Sampselle C, Ashton-Miller J ym. Clarification and confirmation of the Knack maneuver: the effect of volitional pelvic floor muscle contraction to preempt expected stress incontinence. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2008;19:773-82

13 Käypä hoito -suositus 13 (69) [nak05526]=virtsankarkailun perustutkimukset ja hoito perusterveydenhuollossa Heidi Alenius Näytön aste = B Virtsankarkailun perustutkimukset ja hoito voidaan toteuttaa perusterveydenhuollossa. Tutkimuksissa tyytyväisyys hoitoon vaihtelee välillä %. Hollantilaisessa tutkimuksessa [R1] raportoitiin naisten virtsankarkailun hoitotulokset 5 vuoden kuluttua alkuperäisestä yleislääkärin tekemästä interventiosta. Tutkimukseen osallistui 101 naista, joista 88:lta saatiin seurantatiedot. Hoitoon kuului lantionpohjan lihasten harjoitusten ohjaus ponnistusvirtsankarkailupotilaille, rakkoharjoitusohje pakkovirtsankarkailupotilaille ja molemmat sekatyyppisestä virtsankarkailusta kärsiville. Hoitotulos mitattiin oireiden kvantitatiivisella pisteytyksellä. 5 vuoden kuluttua 43 % naisista ei enää jatkanut harjoituksia. 1 vuoden kuluttua kuivina olleista 56 % oli kuivia 5 vuoden kuluttua. Hoitomyöntyvyys näytti vaikuttavan hoitotulokseen, johon 70 % potilaista oli tyytyväisiä 5 vuoden kuluttua. Sovellettavuus: hyvä Kommentti: Tutkimuksessa oli käytetty objektiivista kriteeristöä. Hoitovasteen erottamista luonnollisesta virtsankarkailun kulusta ei voida varmistaa. Norjassa tehdyssä seurantatutkimuksessa [R2] kaikille yleislääkärin vastaanotolle tulleille virtsankarkailupotilaille tarjottiin hoitoa ja seurantaa. Hoitona oli ponnistusvirtsankarkailussa lantionpohjan lihasharjoittelu ja postmenopausaalisille naisille estrioli ja pakkovirtsankarkailussa rakkoharjoittelu, sähköstimulaatio, estrioli sekä tarvittaessa antikolinergi. Sekatyyppisessä virtsankarkailussa interventiot yhdistettiin. 12 kuukauden kuluttua 110 virtsankarkailupotilaasta 70 % oli tyytyväisiä hoitotulokseen. 20 % naisista oli täysin kontinentteja, ja 24 tunnin vaippatestissä virtsankarkailu väheni keskimäärin 28 g:sta 13 g:aan ja käytettyjen suojien määrä 1,6:sta 0,6:een päivässä. Sovellettavuus: hyvä Kommentti: Tutkimuksessa oli käytetty myös objektiivisia mittareita. Hoitovasteen erottamista luonnollisesta virtsankarkailun kulusta ei voida varmistaa, mutta vaippatestin perusteella virtsankarkailun aste oli vähintään kohtalainen, jolloin on todennäköistä, että kyseessä oli todellinen hoitovaste. Satunnaistetussa tutkimuksessa [R3] iältään vuotiaita naisia (n = 87) hoidettiin lantionpohjan harjoituksilla, sähköärsytyksellä ja paikallisestrogeeneilla. 6 kuukauden

14 Käypä hoito -suositus 14 (69) kuluttua 61 % ja 12 kuukauden kuluttua 56 % potilaista katsoi olevansa kuivia tai oireiden helpottuneen merkittävästi. Lisäksi yleislääkärin vastaanotolle kutsuttiin 698 satunnaisesti valittua naista, joista 507 tuli. Näistä 90 naista, jotka halusivat osallistua ja joilla havaittiin objektiivisesti ICS:n kriteerien mukainen virtsankarkailu, satunnaistettiin hoito- tai seurantaryhmään. Hoito koostui fysioterapeutin ohjaamista lantionpohjan lihasharjoituksista, atrofian hoidosta estriolilla ja vaginaalisesta kotona toteutetusta sähköärsytyksestä. 6 kuukauden kuluttua hoito aloitettiin myös verrokkiryhmälle, ja hoito jatkui tutkimusryhmällä. Hoitovastetta seurattiin validoiduilla oirepisteytyksillä. 6 kuukauden kuluttua hoitoryhmän oireet olivat merkittävästi lievittyneet, kun taas kontrolliryhmässä ei ollut tapahtunut muutosta. Vuoden kuluttua ryhmien välillä ei ollut eroja. Tutkimuksen laatu: tasokas Sovellettavuus: hyvä Kommentti: Tutkimuksessa oli käytetty myös validoituja mittareita. Hoitomenetelmät, jotka oli rajattu selkeästi, ovat käytettävissä myös suomalaisessa perusterveydenhuollossa. Englantilaisessa tutkimuksessa [R4] satunnaistettiin yli 40-vuotiaat henkilöt postikyselyn ja haastattelun perusteella interventio- (n = 2 958) tai kontrolliryhmään (n = 788). Interventiona erikoiskoulutettu hoitaja tutki potilaat ja antoi ohjauksen lantionpohjan lihasharjoituksista, rakkokoulutuksesta, elämätyylistä ja nesteiden nauttimisesta. 8 viikon intervention jälkeen potilaat ohjattiin tarvittaessa jatkotutkimuksiin. Vertailuryhmällä oli mahdollisuus hakeutua tavanomaisiin palveluihin (81 % käytti). Karkailua useita kertoja kuukaudessa ilmoitti 3 kuukauden kohdalla 63 % interventio- ja 70 % vertailuryhmästä (ero -7 %, 95 % luottamusväli -11-3, ei tilastollisesti merkitsevä) ja 6 kuukauden kohdalla 61 % ja 65 % vastaavasti. Vähintään 1 oireen lievenemistä (karkailu, tihentynyt tarve, pakko-oire tai nokturia) ilmoitti 3 kuukauden kohdalla 59 % interventio- ja 48 % vertailuryhmässä ja oireettomia oli 25 vs. 15 % vastaavasti. 6 kuukauden kohdalla oireettomia oli 28 % interventio- ja 19 % kontrolliryhmässä ja tilanteeseensa tyytyväisiä oli vastaavasti 64 vs. 53 %. Sovellettavuus: hyvä Kommentti: Tutkimus ei rajaudu selkeästi virtsankarkailuun, vaan haastattelemalla selvitettiin 4 tyyppisiä virtsaoireita. Vertailuryhmän hoitoon hakeutuminen oli täysin omatoimisuuden varassa, kun taas interventioryhmässä kaikki saivat tutkimukset ja hoidon. Hoitovaste oli itse ilmoitettu. Kirjallisuutta: [R1]=Lagro-Janssen T, van Weel C. Long-term effect of treatment of female incontinence in general practice. Br J Gen Pract 1998;48: PubMed

15 Käypä hoito -suositus 15 (69) [R2]=Seim A, Sivertsen B, Eriksen BC ym. Treatment of urinary incontinence in women in general practice: observational study. BMJ 1996;312: PubMed [R3]=Holtedahl K, Verelst M, Schiefloe A. A population based, randomized, controlled trial of conservative treatment for urinary incontinence in women. Acta Obstet Gynecol Scand 1998;77:671-7 PubMed [R4]=Williams KS, Assassa RP, Cooper NJ ym. Clinical and cost-effectiveness of a new nurse-led continence service: a randomised controlled trial. Br J Gen Pract 2005;55: PubMed

16 Käypä hoito -suositus 16 (69) [nak05529]=pakkovirtsankarkailun botuliini A -hoito Ilkka Perttilä Näytön aste = A Botuliini A:n ruiskutus rakkolihakseen puolittaa vuorokausittaiset virtsankarkailukerrat joka toisella ja joka viides tulee täysin kuivaksi vaikeassa lääkehoitoon reagoimattomassa pakkovirtsankarkailussa. Uusimista edellyttävässä hoitomuodossa yhden hoitokerran vaikutus kestää noin 6 kuukautta, jona aikana on varauduttava toistokatetrointiin ja virtsainfektion hoitoon. Pohjois-Amerikassa Nitti V ym. [R1] ja Euroopassa Chapple ym. [R2] tekivät satunnaistetut, lumekontrolloidut kaksoissokkoutetut faasi 3 -monikeskustutkimukset onabotuliini A:n tehosta idiopaattisessa pakkovirtsankarkailussa ja rakon yliaktiivisuusoireissa. Tutkimuksiin otettiin 557 ja 548 potilasta (keski-ikä 61,7 ± 12,7 ja 59,5 ± 15,5 vuotta). Naisia oli 90 ja 88,1 %. Rakon yliaktiivisuus oli kestänyt keskimäärin 6,8 ja 5,2 vuotta. Potilaat olivat käyttäneet antimuskariinista lääkitystä keskimäärin yli 2 vuotta ilman riittävää vaikutusta. Lähtötilanteessa päivittäisiä virtsankarkailukertoja oli molemmissa tutkimuksissa keskimäärin 5,5 (näistä pakkovirtsankarkailukertoja 4,8 ja 5,1). Käytetty onabotuliiniannos oli 100 yksikköä. Lumeena oli fysiologinen keittosuolaliuos. Onabotuliiniryhmässä virtsankarkailukerrat vähenivät 12 viikon kohdalla keskimäärin 47,9 % [R1] ja 53,1 % [R2]. Nittin ym. tutkimuksessa [R1] yli 50 % vähennyksen virtsankarkailukerroissa saavutti 57,5 % ja täysin kuiviksi tuli 22,9 % potilaista. Vastaavat luvut lumeryhmässä olivat 28,9 % ja 6,5 %, ero lumeeseen oli merkitsevä (p < 0,001). Chapllen ym. tutkimuksessa [R2] ei ilmoitettu täysin kuiviksi tulleiden määrää. Haittavaikutusten takia tutkimuksen keskeytti onabotuliiniryhmissä 1,8 % ja 1,5 %, lumeryhmissä 1,4 % ja 0,7 %. Onabotuliiniryhmissä yleisimmät haittavaikutukset olivat virtsainfektio 15,5 % ja 20,4 % sekä yli 200 ml:n tai yli 350 ml:n lisäys lähtötason jäännösvirtsamäärään 8,7 % ja 2,9 %. Toistokatetroinnin onabotuliiniryhmissä aloitti 6,1 % ja 6,9 % potilaista. Lumeryhmissä virtsainfektio esiintyi 5,9 %:lla ja 5,2 %:lla ja toistokatetrointia edellyttävä jäännösvirtsamäärä 0,4 %:lla ja 0,7 %:lla. Tutkimusten laatu: tasokas Sovellettavuus suomalaisväestöön on hyvä, koska tutkimuksen indikaatiot ja potilaiden ikä- ja sukupuolijakauma vastaavat suomalaista käytäntöä. Pohjoisamerikkalaisessa vain naisille tehdyssä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa kaksoislumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa [R3] verrattiin antikolinergista lääkehoitoa (solifenasiini/trospium) onabotuliini A:han idiopaattisessa pakkovirtsankarkailussa.

17 Käypä hoito -suositus 17 (69) Tutkimukseen osallistui 249 naista. Onabotuliiniryhmässä oli 121 (keski-ikä 59,3 ± 10,8 vuotta) ja antikolinergiryhmässä 126 (keski-ikä 56,7 ± 11,6 vuotta) osallistujaa. Pakkovirtsankarkailukertoja oli vuorokaudessa keskimäärin 4,8 onabotuliiniryhmässä ja 5,2 antikolinergiryhmässä. Onabotuliiniannos oli 100 yksikköä. 41 % ei ollut saanut aiemmin antikolinergistä lääkehoitoa. Vuorokaudessa pakkovirtsankarkailu väheni onabotuliiniryhmässä keskimäärin 3,3 kerralla ja antikolinergiryhmässä 3,4 kerralla. Ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Sen sijaan täysin kuiviksi tuli 27 % onabotuliiniryhmässä ja 13 % antikolinergiryhmässä, mikä oli tilastollisesti merkitsevä ero (p = 0,003). Kummassakin ryhmässä vaikutus kesti ainakin 6 kuukautta. Antikolinergi- ja onabotuliiniryhmässä haittavaikutukset erosivat: suun kuivuminen 46 vs. 31 % (p = 0,02), toistokatetrointi 0 vs. 5 % (p = 0,01) ja virtsainfektio 13 vs. 33 % (p < 0,001). Tutkimuksen laatu: tasokas Sovellettavuus suomalaisväestöön on hyvä, koska indikaatiot ja potilaiden ikärakenne on suomalaista hoitokäytäntöä vastaavat. Kommentti: Botuliini A -hoitoa tulee harkita, kun antikolinergisestä tai mirabegronihoidosta ei ole apua vaikeassa idiopaattisessa pakkovirtsankarkailussa. Riski toistokatetrointiin ja potilaan valmius siihen voivat rajoittaa botuliini A -hoidon käyttöä, kuten myös hoitokerran rajallinen vaikutusaika. Toisaalta hoitomuoto on vähän kajoava, toistettavissa ja soveltuu tehtäväksi polikliinisenä toimenpiteenä. Potilasta on informoitava virtsainfektioriskistä. Botuliini A:n tehoa neurogeeniseen pakkovirtsankarkailuun tutkittiin 2 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, kansainvälisessä monikeskustutkimuksessa [R4], [R5]. Tutkimuksiin osallistui 381 MS-tautia sairastavaa ja 310 selkäydinvammautunutta, joilla oli vähintään 14 pakkovirtsankarkailukertaa viikossa. Keski-ikä oli 46 ± 13 vuotta. Naisten osuus oli 58 %. Cruzin ym. tutkimuksessa [R4] MS-tautia sairastavissa naisia oli 80 % ja selkäydinvammautuneissa 26 %. Ginsbergin ym. tutkimuksessa [R5] tätä jakautumaa ei ilmoitettu. Ennen tutkimusta % käytti antikolinergista lääkettä ja % toistokatetroi. MS-potilaista toistokatetroi % ja selkäydinvammautuneista %. Onabotuliinia 200 yksikköä sai 227 potilasta ja 300 yksikköä sai 223 potilasta. Lumeryhmissä oli 241 potilasta. Virtsankarkailukerrat vähenivät merkitsevästi enemmän onabotuliiniryhmissä lumeeseen verrattuna, ja vaikutus kesti vähintään 3 kuukautta. Yli 50 %:n vähenemä virtsankarkailukerroissa oli 6 viikon kohdalla onabotuliinia 200 yksikköä saaneilla %:lla ja 300 yksikköä saaneilla %:lla sekä lumeryhmässä %:lla (p < 0,001). Täysin kontinentteja oli onabotuliinia 200 yksikköä saaneista %, 300 yksikköä saaneista % ja lumeryhmässä 7 10 %.

18 Käypä hoito -suositus 18 (69) Kaikissa ryhmissä tavallisin haittavaikutus oli virtsainfektio (onabotuliini 200 yksikköä:49 56 %, 300 yksikköä: %, lume: %). Kohonneen jäännösvirtsamäärän vuoksi toistokatetroinnin joutui aloittamaan lumeryhmissä % potilaista, onabotuliinia 200 yksikköä saaneista % ja 300 yksikköä saaneista 42 %. Vaikutuksen kesto arvioitiin sen perusteella, koska potilaat halusivat uusintahoidon. Onabotuliiniryhmissä vaikutuksen kesto viikkoa oli merkitsevästi pidempi kuin lumeryhmän 13 viikkoa (p < 0,001). Tutkimusten laatu: tasokas Sovellettavuus suomalaisväestöön on hyvä, koska indikaatiot ja ikä- sekä sukupuolijakauma vastaavat suomalaista käytäntöä. Parkinsonin tautiin liittyvässä pakkovirtsankarkailussa botuliini-a hoito on kokeellista. Satunnaistettuja, lumekontrolloituja tutkimuksia ei ole. Tapaussarjakohtaiset potilasmäärät ovat 4 20, joista naisten osuus on %. 4 tutkimuksessa oli käytetty onabotuliinia 100 tai 200 yksikön annoksilla ja 1 tutkimuksessa abobotuliinia 500 yksikköä. Seurantaaika oli 4 12 kuukautta. Pohjoisamerikkalaisessa yhden keskuksen tutkimuksessa [R6] 20 potilaasta naisia oli 8. Onabotuliiniannos oli 100 yksikköä. Vuorokauden virtsankarkailukerrat vähenivät merkitsevästi 6 kuukauden seurannassa 3,6:sta 1,4:ään; p < 0,05. Toistokatetrointitarvetta ei esiintynyt. Saksalaisessa yhden keskuksen tutkimuksessa [R7] 10 potilaasta 4 oli naista. Onabotuliiniannos oli 200 yksikköä. Vuorokauden vaippojen tarve 4 kuukauden seurantajakson aikana väheni merkitsevästi 2,8:sta 1,0:aan (p < 0,05). Toistokatetrointitarvetta ei esiintynyt. Tutkimusten laatu: heikko Sovellettavuus suomalaisväestöön on kohtalainen, koska potilasaineistot olivat pienet ja hoito on toistaiseksi kokeellista. Kommentti: Botuliini A -hoidolla pakkovirtsankarkailu vähenee MS-taudissa ja selkäydinvammautuneilla merkitsevästi lumeeseen verrattuna. Yhden hoitokerran vaikutusaika voi olla jopa 9 kuukautta. Virtsainfektio on tavallinen haittavaikutus, ja toistokatetroinnin aloitukseen tulee varautua hoitoa suunniteltaessa niillä, jotka eivät katetroi jo ennen hoitoa. Hoito on toteutettavissa polikliinisesti. Parkinsonin tautia sairastavilla botuliinihoito on kokeellista. Pienten potilasaineistojen tulosten perusteella hoitoa voidaan kuitenkin tarjota, jos antimuskariinihoidolla ei ole saatu riittävää vastetta. Kirjallisuutta: [R1]=Nitti V ym. Onabotulinumtoxin A for the treatment of patients with overactive bladder and urinary incontinence: results of a phse 3, randomized, plasebo controlled trial. J Urol 2013;189:

19 Käypä hoito -suositus 19 (69) [R2]=Chapple CH ym. Onabotulinumtoxin A 100 u significantly improves all idiopathic overactive bladder symptoms and quality of life in patients with overactive bladder and urinary incontinence: a randomised, double-blind, plasebo-controlled trial. Eur Urol 2013;64: [R3]=Visco A ym. Anticholinergic therapy vs. Onabotulinumtoxin A for urgency urinary incontinence. N Engl J Med 2012;367: [R4]=Cruz F ym. Efficacy and safety of Onabotulinumtoxin A in patients with urinary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Eur Urol 2011;60: [R5]=Ginsberg D ym. Phase 3 efficacy and tolerability study of Onabotulinumtoxin A for urinary incontinence from neurogenic detrusor overactivity. J Urol 2012;187: [R6]=Anderson R ym. Onabotulinumtoxin A office treatment for neurogenic bladder incontinence in Parkinson s disease. Urology 2014;83:22-7 [R7]=Knüpfer S ym. Preserved micturition after intradetrusor Onabotulinumtoxin A injection for treatment of neurogenic bladder dysfunction in Parkinson s disease. BMC Urol 2016;16:55

20 Käypä hoito -suositus 20 (69) [nak05530]=paikallinen estrogeeni naisten virtsankarkailun hoidossa Seija Ala-Nissilä Näytön aste = B Emättimeen annosteltava paikallinen estrogeenihoito lievittää pakkovirtsankarkailun oireita vaihdevuosi-iän ylittäneillä naisilla. Systemoituun päivitettyyn katsaukseen [R1] hyväksyttiin 34 satunnaistettua tai näennäisesti satunnaistettua (quasi-randomised) tutkimusta käsittäen virtsankarkailusta kärsivää vaihdevuodet ohittanutta naista, joista oli saanut estrogeenihoitoa ja paikallishoitoa. Verrattuna katsauksen aiempaan versioon vuodelta 2009 [R2] päivitys oli tehty asti. Mukaan oli otettu 7 tuoretta tutkimusta, jotka oli julkaistu vuosina Katsauksen tulokset pysyivät oleellisesti ennallaan verrattuna aiempaan päivitykseen [R2]. 18 tutkimusta käsitteli systeemistä estrogeenihoitoa, 17 paikallista estrogeenihoitoa ja yhdessä oli mukana sekä paikallista että systeemistä hoitoa saavia naisia. Estrogeenivalmiste (estradioli, estrioli, estroni, konjugoitu estrogeeni), hoidon kesto, annos, annostelutapa, seuranta-aika (3 viikosta 4,1 vuoteen) ja inkontinenssityyppi vaihtelivat. Tutkimusten potilasmäärät vaihtelivat 16:sta :een. Suurimmat tutkimukset olivat ns. HERS-tutkimus, n = [R3] ja WHI-tutkimus [R4], jossa oli virtsankarkailusta kärsivää naista. 17 tutkimuksessa tarkasteltiin ponnistuskarkailua, 8:ssa pakkokarkailua, 5:ssä sekamuotoista karkailua tai muuta karkailua, 2:ssa virtsaamisoireita, joihin liittyi karkailu ja 2 tutkimusta oli tehty iäkkäillä hoitolaitosten asukkailla, joilla esiintyi karkailua. Paikallisesti emättimeen annosteltu estrogeenihoito saattaa lievittää virtsankarkailua (RR 0,74, 95 % luottamusväli 0,64 0,86). Lähinnä vaikutusta saatiin virtsaamiskertojen vähenemiseen (1 2 kertaa/vrk vähemmän), yövirtsaisuuteen ja virtsapakko-oireeseen. Hoitoon liittyviä vakavia haittatapahtumia ei raportoitu, mutta rintojen arkuutta, tiputteluvuotoja ja pahoinvointia esiintyi hoidon haittavaikutuksina. Tutkimuksen laatu: tasokas Sovellettavuus: hyvä Kommentti: Cochrane-katsauksessa [R1] verrattiin estrogeenia yksin tai yhdistettynä keltarauhashormoniin tai inkontinenssihoitoihin, estrogeenin erilaisia annostelumuotoja, annosmääriä ja eri estrogeeneja toisiinsa. Tässä katsauksessa kuvattuja systeemisen hormonihoidon vaikutuksia on analysoitu toisessa näytönastekatsauksessa [E100]. Toisessa vuonna 2014 julkaistussa katsauksessa [R5] tarkasteltiin paikallisen estrogeenihoidon vaikutuksia urogenitaalioireisiin. Mukaan otettiin Medline- ja Cochranehaulla 44 tutkimusta, joista 14:ssa verrattiin paikallishoitoa lumehoitoon (n = 4 232), 18:ssa paikallishoidon eri muotoja (emätinvoide, -tabletti, -puikot ja -rengas) (n = 2 236), 5

21 Käypä hoito -suositus 21 (69) tutkimuksessa verrattiin konjugoitua paikallisestrogeenia systeemiseen (n = 226), 5:ssä paikallishoitoa kaupallisiin kosteuttaviin valmisteisiin (n = 262) ja yhdessä paikallishoitoon yhdistettiin selektiivinen estrogeenireseptorimodulaattori (SERM) sekä yhdessä suun kautta otettava lumelääke tai nitrofurantoiini 100 mg/vrk. Seuranta-ajat vaihtelivat 12 viikosta 52 viikkoon. Verrattaessa paikallishoitoa lumehoitoon, todettiin lievittävä vaikutus erityisesti pakkovirtsankarkailuun ja hieman myös ponnistuskarkailuun sekä toistuvien virtsatieinfektioiden väheneminen. Eri paikallishoidon muodoilla ei ollut eroa toisiinsa, kun verrattiin virtsankarkailua tai tarkasteltiin muita urogenitaalioireita. Paikallishoidoissa estradiolipitoisuus verenkierrossa pysyi lumehoidettujen eli postmenopausaalisella tasolla, paitsi naisilla, jotka käyttivät konjugoitua estrogeenia. Vakavia haittatapahtumia ei paikallishoidoilla todettu, mutta 600 endometriumnäytteessä todettiin yhdellä naisella kohdunrungon syöpä (0,17 %). Kaupallisiin kosteuttaviin valmisteisiin vertailuun ei ollut riittävästi tutkimustietoa. Nämä auttoivat hyvin lievissä oireissa, tai mikäli naisella oli useampia urogenitaalioireita, poislukien karkailu. Verrattaessa konjugoitua estrogeenia systeemisesti tai paikallishoitona saatiin samansuuntainen lievittyminen urogenitaali- ja virtsankarkailuoireisiin. SERM:n lisääminen estrogeenipaikallishoitoon ei vähentänyt vaikutusta virtsankarkailuoireisiin. Nitrofurantoiinin lisääminen paikallishoitoon vähensi entisestään toistuvia virtsatieinfektioita. Sovellettavuus: hyvä Kommentti: Katsauksessa oli mukana tutkimuksia, joissa oli käytetty 25 µg estradioliemätintabletteja (nykyinen annos on 10 µg) ja konjugoitua paikallisestrogeenia, joita Suomessa ei ole markkinoilla. Seuranta-aika oli aika vaihteleva, joten pitkäaikaisiin vaikutuksiin tai haittavaikutuksiin ei voitu ottaa kantaa. Toisaalta paikallishoidon ei todettu nostavan estradiolipitoisuutta verenkierrossa. Kirjallisuutta: [R1]=Cody JD, Jacobs ML, Richardson K, Moehrer B, Hextall A. Oestrogen therapy for urinar y incontinence in post-menopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2012;(10):CD [R2]=Cody JD, Richardson K, Moehrer B ym. Oestrogen therapy for urinary incontinence in post-menopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2009;(4):CD PubMed [R3]=Grady D, Brown JS, Vittinghoff E ym. Postmenopausal hormones and incontinence: the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study. Obstet Gynecol 2001;97: PubMed [R4]=Hendrix SL, Cochrane BB, Nygaard IE ym. Effects of estrogen with and without progestin on urinary incontinence. JAMA 2005;293: PubMed

22 Käypä hoito -suositus 22 (69) [R5]=Rahn DD, Cassandra Carberry C, Sanses TV ym. Vaginal estrogen for genitourinary syndrome of menopause: a systematic review. Obstet Gynecol 2014;124:

23 Käypä hoito -suositus 23 (69) [nak05534]=pakkovirtsankarkailun hoito antikolinergisillä lääkkeillä ja mirabegronilla Seija Ala-Nissilä ja Ilkka Perttilä Näytön aste = B Antikolinergisillä lääkkeillä ja mirabegronilla voidaan lievittää pakkovirtsankarkailun oireita. Suomessa rakon yliaktiivisuuden hoidossa käytössä olevat antikolinergiset lääkkeet eli antimuskariinit ovat (aakkosjärjestyksessä) darifenasiini, fesoterodiini, oksibutyniini, solifenasiini, trospiumkloridi ja tolterodiini. Oksibutyniini on saatavilla sekä tablettina että laastarina, muut pelkästään tabletteina. Tablettimuotoinen mirabegroni on beeta-3- adrenergisen reseptorin agonisti. Cochrane-katsaukseen [R1], jossa verrattiin eri antikolinergisiä lääkkeitä, otettiin 86 tutkimusta (70 parallel ja 16 cross-over). Tutkittavia oli yhteensä aikuista ( naista), joilla ei ollut neurogeenista syytä yliaktiivisen rakon oireisiin. Eri tutkimuksissa osallistujien keskimääräinen ikä vaihteli 31 vuodesta 75 vuoteen (vaihteluväli vuotta). Suomessa myynnissä olevista lääkkeistä olivat mukana solifenasiini, fesoterodiini, tolterodiini, darifenasiini, oksibutyniini, trospium, joita verrattiin toisiinsa sekä saman lääkkeen eri annosvaihtoehtoja. Tutkimusten kesto oli yleensä 12 viikkoa. Tolterodiini aiheutti vähemmän suun kuivumista kuin oksibutyniini. Tolterodiinin annos on tavallisimmin 2 mg kahdesti vuorokaudessa, mutta se aiheutti enemmän suun kuivumista kuin 1 mg kahdesti. Molempien lääkkeiden pitkävaikutteinen muoto aiheutti suun kuivumista vähemmän kuin lyhytvaikutteinen. Solifenasiini oli tehokkaampi ja aiheutti vähemmän suun kuivumista kuin tolterodiini. Solifenasiinin annoksen nostaminen 5 mg:sta 10 mg:aan lisäsi tehoa, mutta myös suun kuivumista. Fesoterodiini oli tehokkaampi kuin pitkävaikutteinen tolterodiini, mutta hoidon keskeytyksiä haittavaikutusten takia oli enemmän. Vähän tai ei lainkaan raportoitiin vaikutusta elämänlaatuun, hoidon kustannuksia tai pitkäaikaisvaikutuksia. Muista antikolinergeistä ei ollut riittävää tutkimustietoa keskinäiseen vertailuun. Sovellettavuus: hyvä Kommentti: Katsauksessa esitettiin 12 osa-analyysia eri lääkeaineiden tai annosten vertailusta, joista oli hankala tulkita yhtenäistä johtopäätöstä. Katsauksen tarkoitus olikin verrata eri lääkeaineita ja antaa suositus niiden käytöstä. Huomioitavaa on, että 30 tutkimusta 86:sta oli lääkefirmojen sponsoroimia.

24 Käypä hoito -suositus 24 (69) Toisessa Cochrane-katsauksessa [R2] verrattiin antikolinergejä (solifenasiini, darifenasiini, tolterodiini, oksibutyniini, trospium) yliaktiivisen rakon ei-lääkkeellisiin hoitomuotoihin (lantionpohjan lihasvoimistelu, rakkokoulutus, sähköstimulaatio). Mukaan otettiin 23 tutkimusta (22 parallel ja 1 cross-over), ja niissä oli osallistujaa. 15 tutkimuksessa oli vain naisia, muissa naisia ja miehiä, mutta näiden osuutta ei katsauksessa ollut laskettu erikseen. Seuranta-aika vaihteli 2 viikosta 52 viikkoon. Antikolinergisillä lääkkeillä todettiin parempi teho kuin rakkokoulutuksella 7 tutkimuksessa. Näiden yhdistäminen lisäsi hoidon vaikuttavuutta 3 pienessä tutkimuksessa, mutta 3 muussa tutkimuksessa sitä ei voitu todeta. 7 pienessä tutkimuksessa verrattiin lääkehoitoa sähköstimulaatiohoitoon, joissa selkeää eroa hoitojen välillä ei havaittu. Tutkimuksen laatu: tasokas Sovellettavuus: kohtalainen Kommentti: Tutkimukset olivat pieniä ja metodologisesti heikkoja. Seuranta-aika vaihteli, ja osassa tutkimuksia se oli vain 2 viikkoa. Hieman saatiin viitteitä siitä, että antikolinergien ollessa tehottomia voitaisiin apua saada sähköstimulaatiohoidosta. Katsaukseen, joka vertasi lumelääkettä antikolinergeihin [R3], otettiin 61 tutkimusta. Osallistujia oli yhteensä , joista antikolinergi- ja lumeryhmässä (naisten ja miesten osuutta ei kaikissa tutkimuksissa ollut raportoitu). Tutkitut antikolinergiset lääkkeet olivat emepromiini, darifenasiini, oksibutyniini, propanteliini, propiveriini, solifenasiini, tolterodiini ja trospiumkloridi. Lumelääkkeeseen verrattuna antikolinerginen lääkitys vähensi merkitsevästi pakkovirtsankarkailun oireita (RR 1,39, 95 % luottamusväli 1,28 1,51), vuorokaudessa tapahtuvien virtsankarkailukertojen määrää (WMD -0,54; 95 % luottamusväli -0,67 0,41) ja vuorokautisten virtsaamiskertojen määrää (WMD -0,69; 95 % luottamusväli -0,84 0,54). Suun kuivuminen oli 3 kertaa niin yleistä antikolinergi- kuin lumeryhmässä (RR 3,00; 95 % luottamusväli 2,70 3,34), mutta sen vuoksi keskeyttäneissä ei ollut ryhmien välillä merkitsevää eroa (RR 1,11; 95 %:n luottamusväli 0,91 1,36). Tutkimusten kesto oli korkeintaan 12 viikkoa. Sovellettavuus: hyvä Kommentti: Antikolinerginen lääkitys vähensi viikossa virtsankarkailukertoja keskimäärin 4:llä ja virtsaamiskertoja 5:llä lumelääkkeeseen verrattuna. Tiedot antikolinergien tehon kestosta ja pitkän ajan käytön siedettävyydestä ovat vähäiset pitkäaikaisseurannan tulosten puuttumisen vuoksi. Mirabegronin tehoa verrattiin lumelääkkeeseen yhteenvedossa 3 satunnaistetusta faasi- 3:n työstä [R4]. Mirabegroniryhmässä oli 862 (naisia 694) ja lumelääkeryhmässä 878 henkilöä (naisia 724). Hoidon kesto oli 12 viikkoa. Karkailukerrat vuorokaudessa vähenivät mirabegronilla lumelääkkeeseen verrattuna -0,40 (95 % luottamusväli -0,58-0,21). Vastaavasti virtsapakkoepisodit vähenivät -0,85 (95 %

25 Käypä hoito -suositus 25 (69) luottamusväli -1,16-0,55) ja virtsaamiskertojen määrä -0,68 (95 % luottamusväli -0,92-0,45). Kaikissa vertailuissa ero oli tilastollisesti merkitsevä eli p < 0,001. Vuoden seurannassa verrattaessa mirabegronin 50 mg:n (n = 812, naisia 602) ja 100 mg:n annoksia (n = 820, naisia 608) tolterodiinin 4 mg:n annokseen (n = 812, naisia 600) ei todettu eroa tehokkuudessa, haittavaikutuksissa tai tutkimuksen keskeyttämisessä 12 kuukauden kuluessa [R5]. Ensisijainen lopputulosmuuttuja oli mirabegronin turvallisuus ja siedettävyys verrattaessa 50 mg ja 100 mg annoksia. Toissijainen lopputulosmuuttuja oli tehon ja siedettävyyden vertailu tolterodiiniin. Virtsankarkailukerrat vähenivät keskimäärin 1,01, 1,24 ja 1,26 / 24 tuntia ja keskeyttämisiä tuli keskimäärin 22,8 %, 21,7 % ja 23,6 % mirabegroni 50 mg ja 100 mg sekä tolterodiini 4 mg -ryhmissä. Haittavaikutusten takia hoidon keskeyttivät 6,4 %, 5,9 % ja 6,0 % edellä mainituissa ryhmissä. Beeta-3-adrenergisen reseptorin agonistien turvallisuutta analysoitiin tuoreessa yhteenvetoartikkelissa [R6], johon otettiin 16 mirabegronitutkimusta. Näiden potilasmäärät vaihtelivat välillä , ja seuranta-aika oli yleisimmin 12 viikkoa (yhdessä tutkimuksessa 4 viikkoa ja yhdessä 1 vuosi). Verenpaineen nousua todettiin (keskimäärin < 1 mmhg) mirabegroniryhmässä 8,7 %:lla ja lumeryhmässä 8,5 %:lla. Vaikutus oli palautuva. QT-aika piteni 0,4 %:lla > 30 ms ja < 60 ms, keskimäärin enemmän naisilla 1 vuoden seurantatutkimuksessa. Sydämen syke nousi keskimäärin 1 lyönti/minuutti. Vuoden seurannassa 1,2 % raportoi haittavaikutuksena tiheälyöntisyyttä, ja 1:llä todettiin 3. asteen av-katkos. Mirabegronihoidon jatkamista oli tarkoitus tutkia 354 naisen aineistossa (prospective case series) vuoden seuranta-aikana [R7]. 6 viikon kuluttua välianalyysissä (n = 184) 85 naista oli lopettanut hoidon tehottomana, 19 ei ollut ottanut lääkettä, 23 ilmoitti haittavaikutuksista ja 31 oli jo hävinnyt seurannasta. Haittavaikutuksia 6 viikon kohdalla olivat muun muassa verenpaineen nousu 2 %, virtsatieinfektio 2 %, ihon kutina tai ihottuma 1,5 % ja palpitaatio 0,5 %. Vain 25 % (n = 90) jatkoi hoitoa vuoden ajan. Näistä 90:stä 26 % kuvasi oireitaan erittäin paljon paremmiksi, 37 % paljon paremmiksi, 22 % hieman paremmiksi, 10 %:lla ei ollut muutosta ja 5 %:lla tilanne heikkeni. Tutkimusten laatu: kelvollinen Sovellettavuus: hyvä Kommentti: Mirabegronin teho pakkokarkailuun on antikolinergien luokkaa, mutta haittavaikutukset ovat erilaisia ja kohdistuvat kardiovaskulaariseen systeemiin. Vaikutus verenpaineeseen, sykkeeseen ja QT-aikaan on kuitenkin varsin vähäinen eikä vaikuttaisi olevan kliinisesti merkittävä. QT-ajan todettiin naisilla olevan muutenkin keskimäärin pidempi kuin miehillä [R6]. Tutkimuksiin otetuilla henkilöillä oli keskimääräistä populaatiota verrattava määrä liitännäissairauksia ja lääkityksiä näihin, mutta tutkimuksissa ei ollut mukana vakavia kardiovaskulaarisairauksia tai yli 80- vuotiaita henkilöitä. Mikäli lääkettä käytetään näissä potilasryhmissä, suositellaan