Suomalaismiehen kotoperäinen E-hepatiittitartunta

Transkriptio

1 Olli Kettunen, Marjo Vuorela, Tuija Kantala, Katri Jalava, Kirsi-Maria Haapasaari, Timo Blomster, Ritva Koskela, Markku Kuusi ja Leena Maunula TAPAUSSELOSTUS Suomalaismiehen kotoperäinen E-hepatiittitartunta Hepatiitti E -virus (HEV) on maailmanlaajuisesti yleisin akuutin virushepatiitin aiheuttaja. Laajoja epidemioita on todettu etenkin Aasiassa, Afrikassa ja Meksikossa. E-hepatiitin tartuntareitit ja taudinkuva ovat hyvin A-hepatiitin kaltaiset. Teollistuneissa maissa HEV-infektioita on aiemmin todettu vain satunnaisesti, ja ne ovat liittyneet endeemisille alueille suuntautuneeseen matkailuun. Kotoperäisiä HEV-infektioita on viime vuosina todettu useissa Euroopan maissa, mutta Suomessa sitä ei ole aiemmin varmennettu. Kuvaamme kotoperäisen E-hepatiittitartunnan suomalaisella miehellä. Suosittelemme ottamaan HEV-tartunnan mahdollisuuden huomioon hepatiittipotilaan erotusdiagnostiikassa riippumatta siitä, onko potilas matkustanut endeemisellä alueella. Hepatiitti E-virus (HEV) on heimon Hepeviridae sukuun Hepevirus kuuluva RNA-virus, josta tunnetaan viisi genotyyppiä. Samaan serotyyppiin kuuluvat genotyypit 1 4 infektoivat nisäkkäitä, genotyyppi 5 taas on tiettävästi tartuttamiskykyinen ainoastaan linnuille. HEV on yleisin akuutin virushepatiitin aiheuttaja kehittyvissä maissa. Genotyypit 1 ja 2 ovat endeemisiä trooppisilla ja subtrooppisilla alueilla. Ne tarttuvat ainoastaan ihmisiin ja ovat tärkeitä hepatiittiepidemioiden aiheuttajia. Laajoja genotyypin 1 aiheuttamia epidemioita on todettu Aasiassa (KUVA 1) ja genotyypin 2 aiheuttamia epidemioita Afrikassa ja Meksikossa. Genotyypit 3 ja 4 ovat zoonoottisia ja aiheuttavat infektion erityisesti sioilla. Genotyyppiä 3 esiintyy ympäri maailman, genotyyppiä 4 pääasiassa Aasiassa. HEV-tarttuu yleensä niin, että ulosteen saastuttamaa ainesta joutuu suuhun, mutta se voi tarttua myös suoraan äidistä sikiöön tai verensiirron välityksellä. Endeemisillä alueilla yleisin tartuntalähde on ulosteen saastuttama vesi. Zoonoottinen HEV-infektio on todettu mahdolliseksi ainakin raa an tai huonosti kypsennetyn sianlihan, villisian lihan ja maksan, hirven lihan ja ostereiden välityksellä (Kamar ym. 2012). Hepatiitti E -infektion itämisaika on 2 8 viikkoa. Infektion ja taudinkuvan vaikeus ja itämisajan pituus riippuvat altistusannoksesta. Sairauteen kuuluu flunssan kaltainen esioireisto, jonka jälkeen ilmenee kuumeilua, pahoinvointia, oksentelua ja väsymystä (Dalton ym. 2008). Sairaus paranee yleensä itsestään 4 6 viikossa. Vain osalle sairastuneista kehittyy taudin ikteerinen muoto ja alle prosentille fulminantti hepatiitti. Genotyyppien 1 ja 2 aiheuttama HEV-infektio on erityisen vaarallinen raskaana oleville naisille, joilla on huomattava keskenmenon, ennenaikaisen synnytyksen ja fulminantin hepatiitin kehittymisen riski. Raskauden aikana HEV-infektioon sairastuneista % kuolee, muista keskimäärin 1 2 % (Kamar ym. 2012). Hepatiiitti E -virus on osoitettavissa verestä yhdeksän vuorokauden kuluttua altistumisesta, ja sen erittyminen ulosteeseen alkaa noin viikkoa ennen oireita ja jatkuu keskimäärin 9 12 vuorokauden ajan. HEV-infektion diagnoosi perustuu IgM-luokan HEV-vastaaineiden osoittamiseen seerumista. Akuutin HEV-infektion hoito on oireenmukaista. Maksavaurion vaikeusastetta arvioidaan plasman albumiinipitoisuuden ja tromboplastiiniajan määrityksillä = Artikkeliin liittyy internetoheisaineistoa Duodecim 2013;129:

2 TAPAUSSELOSTUS Genotyypit 1 ja 2 endeeminen vesivälitteinen Genotyyppi 3 sporadinen zoonoottinen Genotyyppi 4 sporadinen zoonoottinen Ei riittävää tietoa E-hepatiitin esiintymisestä KUVA 1. Hepatiitti E- infektioiden esiintyminen ihmisillä. Oma potilas 2170 Perusterve, kantaväestöön kuuluva suomalainen 53-vuotias mies saapui lähetettynä yliopistosairaalaan ylävatsakivun, kuumeen, nivelkipujen, pahoinvoinnin sekä merkittävästi kohonneiden plasman aminotransferaasipitoisuuksien (ASAT ja ALAT) vuoksi. Kliinisessä tutkimuksessa todettiin normaalivartaloinen ja hieman väsyneen oloinen mies. Kaikukuvauksessa maksan kaikurakenne oli normaali, eikä sappitiehyiden laajentumista tai sappikiviä todettu. Potilas ei ollut matkustellut ulkomailla. Alkoholin käyttö oli vähäistä eikä riskikäyttäytymistä tullut esille. Laboratoriokokeissa plasman aminotransferaasipitoisuudet olivat merkittävästi suurentuneet (ALAT U/l) (TAULUKKO 1), mutta arvot alkoivat pienentyä muutamassa päivässä. Tavanomaiset tutkimukset maksasairauksien selvittämiseksi jäivät negatiivisiksi (INTERNETOHEISAINEISTON TAULUK- KO 2). Seerumin ferritiinipitoisuus oli merkittävästi suurentunut (3 225 µg/l, viitealue µg/l), mikä sopi akuuttiin maksavaurioon. Kuuden päivän hoitojakson aikana plasman aminotransferaasipitoisuudet alkoivat vähentyä, ja potilas kotiutettiin. Kolme viikkoa kotiuttamisen jälkeen potilas kutsuttiin uudelleen sairaalaan maksa-arvojen seurannassa todetun hyperbilirubinemian vuoksi. Tässä vaiheessa potilas oli entistä väsyneempi ja huomattavan ikteerinen. Pahoinvointi oli voimakasta, ruokahalu heikkoa ja iho kutisi. Plasman bilirubiinipitoisuus saavutti suurimmillaan arvon 414 µmol/l, jolloin potilas oli kahden päivän ajan lievästi sekava (TAULUK- KO 1). Maksan toiminta pysyi kuitenkin normaalina plasman INR:n ja albumiinipitoisuuksien perusteella. Kaikukuvauksessa maksa näytti edelleen normaalilta, mutta sappirakon seinämä todettiin paksuksi ja turvonneeksi sekä ääriviivaltaan epätasaiseksi. Magneettikolangiografiassa sappirakon muutokset olivat vähäisemmät. Radiologisesti löydökset sopivat sappirakon tulehdukseen, mutta vastaavanlainen löydös on tyypillinen myös maksan akuutissa vajaatoiminnassa. Ikteruksen jatkuessa potilaan maksasta otettiin kudosnäyte, jossa havaittiin kolestaattinen hepatiitti (KUVA 2). Ensimmäisen hoitojakson yhteydessä otetut seerumin IgM-luokan hepatiitti E -vasta-aineet olivat positiiviset ja varmistivat akuutin infektion. Potilaalta akuuttivaiheessa otetussa seerumissa todettiin hepatiitti E -viruksen RNA:ta, ja viruksen tarkempi karakterisointi osoitti sen olevan genotyyppiä 3. Kolestaattinen vaihe kesti kolme kuukautta, mutta lopulta maksa-arvot normaalistuivat ja väsymyskin hellitti. Neljä kuukautta myöhemmin potilaan oireettomilta perheenjäseniltä seulottiin HEV-vasta-aineet, ja hänen vaimollaan todettiin IgG-luokan vasta-aineita, jotka sopivat aiempaan HEV-tartuntaan. Haastattelun perusteella potilas ei ollut altistunut raa alle tai huonosti kypsennetylle sianlihalle. Myös kuukautta aiemmin nautittu hirviateria oli hyvin kypsennetty, eikä potilas ollut itse käsitellyt raakaa hirvenlihaa. O. Kettunen ym.

3 TAULUKKO 1. Hepatiitin aktiivisuutta kuvaavat laboratorioarvot (normaaliarvot suluissa). A Ensimmäinen hoitojakso Toinen hoitojakso CRP (alle10 mg/l) 26 7 ALAT (10 70 U/l) ASAT (10 45 U/l) AFOS ( U/l) BIL (alle 25 µmol/l) Pohdinta Potilaamme sairasti vakavan akuutin kotoperäisen genotyypin 3 HEV -infektion, jonka tartuntalähde jäi avoimeksi. Suomessa ei ole aiemmin varmennettu kotoperäistä HEV-infektiota. HEV-infektioita todetaan Suomessa harvoin. Tartuntatautiasetuksen mukaan laboratorion on ilmoitettava HEV-infektiosta. Tartuntatautirekisteriin on ilmoitettu 80 HEV-vasta-ainepositiivista löydöstä vuoden 1994 jälkeen (INTERNETOHEISAINEISTO), mutta kattavaa tietoa tartuntapaikoista ei ole käytössä. Nykykäsityksen ja tutkimusten perusteella Pohjoismaissa todetut HEV-tartunnat on yleensä saatu Aasiassa (Norder ym. 2009). Teollistuneissa maissa on aiemmin todettu vain satunnaisia HEV-infektioita endeemisille alueille suuntautuneen matkailun yhteydessä. Viime vuosina useissa Euroopan maissa on kuitenkin todettu kotoperäisiä genotyypin 3 aiheuttamia infektioita. Ruotsalaisessa otoksessa havaittiin sikatilallisten HEV-seroprevalenssin olevan 13 %, kun verrokeilla luku oli 9 % (Olsen ym. 2006), ja tanskalaisilla maanviljelijöillä vastaavasti jopa 50 % (Christensen ym. 2008). Tulokset viittaavat siihen, että HEV on oletettua yleisempi myös teollistuneissa maissa, ja ne vahvistavat käsitystä infektion zoonoottisesta luonteesta. Valtaosalla ihmisistä genotyypin 3 HEV-infektio on kuitenkin oireeton tai vähäoireinen, joten virusta ei ole pidetty väestön terveyden kannalta merkittävänä taudinaiheuttajana. Kliinikot eivät myöskään aina muista epäillä HEV-infektiota, B KUVA 2. A) Histologiassa on voimakas kolestaasi. Maksasolupalkit ovat paikoin leventyneet ja maksasolujen välisissä sappihiustiehyissä on salpautunutta sappea ja lukuisia sappitrombeja (nuolet). B) Hallin värjäyksessä sappi värjäytyy tummanvihreäksi. joka on Suomessa todennäköisesti alidiagnosoitu. Vuosina suomalaisessa tutkimuksessa (Kantala ym. 2009) määritettiin 97:ltä epäselvään hepatiittiin sairastuneelta potilaalta HEV-vasta-aineet ja yhdeltätoista (11,3 %) heistä löydettiin IgM-luokan HEVvasta-aineita merkkinä tuoreesta infektiosta. Suurin osa näistä potilaista oli matkustellut. Samassa valikoituneessa aineistossa 11 potilaalla (prevalenssi 11,3 %) havaittiin IgGluokan vasta-aineita, jotka sopivat aiemmin sairastettuun HEV-infektioon. Terveiden suomalaisten HEV-seroprevalenssia ei tiedetä. Kotoperäisen HEV-infektion riski Euroopassa liittyy erityisesti huonosti kypsennetyn sianlihan nauttimiseen. Suomessa on tavattu 2171 Suomalaismiehen kotoperäinen E-hepatiittitartunta

4 TAPAUSSELOSTUS TAULUKKO 3. Hepatiitti E -infektioon liittyvät maksanulkoiset ilmentymät. Hematologiset Trombosytopenia Aplastinen anemia Gastrointestinaaliset Haimatulehdus Nefrologiset Membranoottinen glomerulonefriitti Membranoproliferatiivinen glomerulonefriitti Neurologiset Meningoenkefaliitti Erilaiset yhden hermon tulehdukset Polyradikuliitti Akuutti selkäytimen poikittaistulehdus Neuralginen lihassurkastuma genotyypin 3 HEV:tä noin 18 %:ssa ja HEVvasta-aineita 90 %:ssa sioista (Kantala ym. 2010). Euroopassa on kuvattu joitakin pienimuotoisia elintarvikevälitteisiä epidemioita. Esimerkiksi Ranskassa löydettiin yhteys HEVinfektioiden ja sianmaksasta tehdyn raakamakkaran nauttimisen välillä (Colson ym. 2010). Genotyypin 3 HEV-infektio ei yleensä ole raskaana oleville yhtä vakava kuin genotyypin 1 infektio, ja sen aiheuttamat fulminantit hepatiitit ovat harvinaisia. Aiempi krooninen maksasairaus altistaa vakavalle tautimuodolle ja kuolemalle. Jostain syystä genotyypin 3 HEV-infektiot vaikuttaisivat olevan yleisimpiä keski-ikäisillä miehillä sekä runsaasti alkoholia kuluttavilla (Dalton ym. 2011). Muista genotyypeistä poiketen genotyypin 3 HEV voi aiheuttaa immuunipuutteiselle myös kroonisen infektion. Tällöin viruksen RNA:ta voidaan osoittaa seerumista tai ulosteesta yli kuuden kuukauden ajan. C-hepatiittilääkettä ribaviriinia on käytetty kroonisessa ja fulminantissa E-hepatiitissa hyvin tuloksin (Kamar ym. 2010, Gerolami ym. 2011) Hepatiitti E -virus on muistettava taudinaiheuttajana eri erikoisaloilla, sillä se voi aiheuttaa immunologisella mekanismilla erilaisia maksanulkoisia ilmentymiä sekä monenlaisia neurologisia komplikaatioita (Kamar ym ja 2012) (TAULUKKO 3). Lopuksi Kotoperäistä E-hepatiittia on kuvattu useissa Euroopan maissa. HEV-infektion ilmaantuvuuden selvittämiseksi tarvitaan seurantatutkimuksia. Genotyypin 3 HEV vaikuttaisi olevan eläinperäinen virus, joka on osoittautunut zoonoottiseksi. Tartuntareitit sioista ja muistakin eläimistä ihmiseen pitäisi selvittää, samoin elintarvikkeiden ja ympäristön toimiminen tartunnanlähteinä. Suosittelemme HEV-vasta-aineiden määrittämistä kaikilta potilailta, joilla on akuuttiin virushepatiittiin sopiva taudinkuva, ja jotka ovat tätä ennen matkustaneet endeemiselle alueelle. HEV-tartunnan mahdollisuus kaikkien hepatiittipotilaiden erotusdiagnostiikassa tulisi myös ottaa huomioon riippumatta siitä, ovatko he matkailleet endeemisellä alueella. OLLI KETTUNEN, LL, sisätautien erikoislääkäri KIRSI-MARIA HAAPASAARI, LT, patologian ja ihotautien erikoislääkäri, ma. kliininen opettaja OYS MARJO VUORELA, LL, sisätautien erikoislääkäri, tartuntatautilääkäri MARKKU KUUSI, LT, ylilääkäri Terveyden ja hyvinvoinnin laitos (THL), tartuntatautiseurannan ja -torjunnan osasto (TATO), tartuntatautien torjuntayksikkö TUIJA KANTALA, ELL, tohtorikoulutettava LEENA MAUNULA, FT, dosentti, mikrobiologi, yliopistonlehtori Helsingin yliopisto KATRI JALAVA, ELT, VTK, erikoistutkija Terveyden ja hyvinvoinnin laitos (THL), tartuntatautiseurannan ja -torjunnan osasto (TATO) TIMO BLOMSTER, LL, sisätautien ja gastroenterologian erikoislääkäri RITVA KOSKELA, LT, sisätautien ja gastroenterologian erikoislääkäri OYS SIDONNAISUUDET Olli Kettunen: Ei sidonnaisuuksia Marjo Vuorela: Ei sidonnaisuuksia Kirsi-Maria Haapasaari: Ei ilmoitusta sidonnaisuuksista Timo Blomster: Asiantuntijapalkkio (Abbvie), luentopalkkio (Abbvie, Tillots Pharma), koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Abbvie, MSD) Markku Kuusi: Ei ilmoitusta sidonnaisuuksista Leena Maunula: Ei sidonnaisuuksia 2172 O. Kettunen ym.

5 KIRJALLISUUTTA Christensen PB, Engle RE, Hjort C, ym. Time trend of the prevalence of hepatitis E antibodies among farmers and blood donors: a potential zoonosis in Denmark. Clin Infect Dis 2008;47: Colson P, Borentain P, Queyriaux B, ym. Pig liver sausage as a source of hepatitis E virus transmission to humans. J Infect Dis ;202: Dalton HR, Bendall RP, Rashid M, ym. Host risk factors and autochthonous hepatitis E infection. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011;23: Dalton HR, Stableforth W, Thurairajah P, ym. Autochthonous hepatitis E in Southwest England: natural history, complications and seasonal variation, and hepatitis E virus IgG seroprevalence in blood donors, the elderly and patients with chronic liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008:20: Gerolami R, Borentain P, Raissouni F, Motte A, Solas C, Colson P. Treatment of severe acute hepatitis E by ribavirin. J Clin Virol 2011;52:60 2. Kamar N, Bendall, R, Legrand-Abravanel F, ym. Hepatitis E. Lancet 2012:379: Kamar N, Bendall RP, Peron JM, ym. Hepatitis E virus and neurologic disorders. Emerg Infect Dis 2011;17: Kamar N, Rostaing L, Abravanel F, ym. Ribavirin therapy inhibits viral replication on patients with chronic hepatitis E virus infection. Gastroenterology 2010;139: Kantala T, Heinonen M, Hälli O, Oristo S, von Bonsdorff C-H, Maunula L. Molecular detection and seroprevalence of hepatitis E virus (HEV) in production swine and farmed wild boars in Finland. Eläinlääkäripäivät luentokokoelma Fennovet Oy, Helsinki 2010, s Kantala T, Maunula L, von Bonsdorff CH, Peltomaa J, Lappalainen M. Hepatitis E virus in patients with unexplained hepatitis in Finland. J Clin Virol 2009;45: Norder H, Sundqvist L, Magnusson L, ym. Endemic hepatitis E in two Nordic countries. Euro Surveill 2009;14. Olsen B, Axelsson-Olsson D, Thelin A, Weiland O. Unexpected high prevalence of IgG-antibodies to hepatitis E virus in Swedish pig farmers and controls. Scand J Infect Dis 2006;38:55 8. Summary A domestic human case of hepatitis E in Finland We describe the first verified domestic HEV case in a previously healthy 53-yearold man who presented a three-day history of upper stomach pain, nausea, fever, arthralgia and fatigue. At the first phase laboratory tests revealed high levels of AST and ALT and at the second phase high levels of bilirubin. Serum was positive for anti-hev IgM and for HEV RNA confirming the diagnosis of acute hepatitis E. The HEV was genotype 3. Jaundice resolved in three months. In nonendemic areas autochthonous hepatitis E is more common than previously recognized and is possible in patients with acute hepatitis.