Naisten keuhkosyöpä. Riitta Mäkitaro keu oyl OYS

Transkriptio

1 Naisten keuhkosyöpä Riitta Mäkitaro keu oyl OYS

2 Sidonnaisuuteni kaupalliseen yritykseen viimeisen 2 vuoden ajalta Sidonnaisuus Yritys Saanut apurahan - Omistan osakkeita - Koulutustilaisuuden suunnittelu josta palkkio, luentopalkkio Osallistunut kongressiin osittain tai kokonaan maksettuna Osallistunut hallintoelimen toimintaan Olen työsuhteessa - Vastanottanut muuta tukea - Lilly, Pfizer, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, MSD, Roche, Astra Zeneca Orion Roche, UCB, Boehringer Ingelheim Pfizer -

3 Sisältö naisten tupakointi riski sairastua keuhkosyöpään keuhkosyövän epidemiologiaa naiset vrs miehet tupakoimattoman keuhkosyöpä histologia hoitovaste

4

5

6 Päivittäin tupakoivat, Suomi

7 Tupakoinnin prevalenssi muutokset, UK Copyright 2000 BMJ Publishing Group Ltd. Peto, R. et al. BMJ 2000;321:

8 Keuhkosyöpä kuolleisuus UK Copyright 2000 BMJ Publishing Group Ltd. Peto, R. et al. BMJ 2000;321:

9 Tupakointi ja naiset 85-90% naisten keuhkosyövästä tupakoinnista riski sairastua keuhkosyöpään 40 askiv: naiset OR 27.9 miehet 9.6 Risch 1993 naisilla suurempi riski ; OR 2.7 ; liittyi adeno-ca, SCLC Zang 1996, Henschke 2004 naisten riski sairastua 0.8 (95% CI ) tanskalainen, > pot, Prescott 1998 ei eroa naiset vrs miehet Morabia 1991 Bain 2004 aliraportointi, tupakointitapa, aloitusikä

10 Tupakoivat naiset vrs miehet COPD naisilla: FEV1 quantiili lasku = 2x riski sairastua keuhko-ca vrs miehet Wasswa-Kintu 2005 COPD valkoiset naiset OR %CI ; emfyseema dg Schwartz 2009 naiset: nikotiini+ kotiini plasma-clearence nopeampi kuin miehillä; nikotiinin konversio kotiiniksi; estrogeenin osuus? naisilla CYP entsyymien aktiviteetti eroja vrs miehet: CYP2A6 nikotiinimetabolian pääentsyymi; CYP1A1 p53 expressio: ero miesten ja naisten välillä

11 DNA korjaus kapasiteetti DRC Kompleksinen proteiini perhe, poistaa vaurioitunutta DNA:ta, korjaa vaurioituneita nukleotideja DRC naisilla 15% alempi kuin miehillä DNA mutaatio-kuorma tupakansavun aiheuttamana naisilla > miehillä DRC alenema naisilla <7%; riski keuhko-ca 7x; miehet 2x alempi DRC vaste platina-pohj hoidolle

12 Human Papilloma Virus infektio Ei yhtenäistä kantaa onko riskitekijä tupakoimaton nais keuhkosyöpä potilas HPV DNA osoitettu ( tyyppi 16, 18) assosioituu squamo-ca Cheng 2001 HPV 6/11, 16/18, 31/33/35 squamo metaplasia Yousem 92 HPV 6,11,16,18 squamo-ca; adenoca Hirayasu 96, Tsuhako 98

13 hormonaaliset tekijät (estrogeeni) estrogeenireseptoreja (ERα, ERβ) sekä terveessä keuhkokudoksessa että keuhkokasvaimissa estrogeenin on todettu voivan kiihdyttää keuhkosyövän kasvua ja lisääntymistä in vitro ja in vivo ; stimuloi angiogeneesiä tutkimustulokset hormonikorvaushoidon vaikutuksesta keuhkosyövän syntyyn ristiriitaisia HRT laskee riskiä ; ei vaikutusta tai case-control: HRT riski keuhko-ca Taioli 1994 Schwartz 2007 >60 v naisilla keuhkosyövän ennuste parempi kuin nuoremmilla naisilla; miehillä ei vastaavaa Albain 2007 estrogeeni korvaus hoito ei vaikuta tupakoimattomilla Blackman 2002 HRT laski keuhkosyövän ennustetta 47% tupakoivilla potilailla; tupakoimattomilla HRT laski ennustetta 6% synergistinen vaikutus estrogeeni ja tupakointi Liu 2005

14 Tupakoinnin lopetus Tupakoinnin lopettamisen jälkeen keuhkosyöpä riski pienenee riski laskee kaikkien syöpätyyppien suhteen naisilla riski squamo-ca ja pienisoluinen ca laskee nopeammin kuin miehillä Khuder v lopettamisesta 65% riskin lasku pienisoluinen 47% adenoca

15

16

17

18

19 keuhkosyöpä naiset ilmaantuvuus luvut kunnittain

20 Lung cancer mortality in the European Union at age Dotted (blue) lines denote standardised mortality for lung cancer; solid (red) lines denote time trends calculated by software Joinpoint Didkowska, J. et al. BMJ 2005;331: Copyright 2005 BMJ Publishing Group Ltd.

21 Naisten syöpäkuolemat, Suomi keuhko rinta haima ovario n-h lymf Syöpärekisteri

22 Syöpäkuolleisuus naiset

23 Naisten keuhkosyövän ilmaantuvuus ja kuolleisuus pot lkm kuolleisuus Syöpärekisteri

24 Tupakoinnista riippumattomat keuhkosyöpäkuolemat Sun S et al Nat Rev Cancer 2007

25 Non-smoker keuhkoca 25% keuhkoca potilaista kuolemaa vuosittain 7. yleisin syöpäkuolleisuuden syy Parkin % keuhkoca miehistä non-smoker Simonato 2001 (European) 10-30% Eurooppa & USA, % Aasia keuhkoca naisista non-smoker de Andrade 2004, Fontham 1994 Hackshaw 1997, Toh 2007 insidenssi: Ruotsi 1,5 5.4/ Boffetta 2001

26 Non-smoker keuhkosyöpä; maantieteellinen- ja sukupuolijakauma Sun S et al Nat Rev Cancer 2007

27 Tupakoinnin yleisyys naisilla Australia China /Hong Kong Japan Filippiinit Thaimaa Taiwan Singapore Suomi (KTL) aikuiset naiset / tytöt NA 5.0 / NA Lam, Respirology 2005

28 Naisten keuhkosyövän ikävakioitu esiintyvyys (/ ) Lam W Respirology 2005 Kiina, Hong Kong/ Shanghai 30.7/18.2 Thaimaa Chiang Mai /Khon 30.3 / 5.3 Singapore kiinal /intial 19.6 / 9.6 Filippiinit 16.8 Japani Osaka / Nagasaki 12.4 / 12.1 Korea 8.4 Intia, Bombay 3.7 Australia 14.9 Skotlanti 33.7 Suomi (Syöpärekisteri, 2007) 10.6

29 Passiivinen tupakointi, ETS Environmental Tobacco Smoke (sivuvirta+exhaled) bentsopyreeni nitrosamini polonium filtterisavukkeet merkittävä passiivinen altistuminen >1h/vrk, minimi päivä viikossa raskaasti tupakoivien miesten vaimoilla riski sairastua keuhko-ca Hirayama BMJ 1981 tupakoimattomien virtsassa tupakalle spesifisiä karsinogeenejä (NNK)

30 ETS 24% nousu riski sairastua non-smoker vaimo + tupakoiva puoliso, annos-vaste suhde todettavissa aasialaisilla naisilla tupakointi vähän, luotettavuus hyvä Hackshaw BMJ 1997, Zhong 2000 naiset altistuvat kotona, miehet työssä lapsuuden altistus lisää ca-riskiä Rapiti 1999, Lee 2000 ETS A-luokan karsinogeeni, vastaa 20% naisten ja 10% miesten non-smokereiden keuhkoca Sun 2007, Bryant 2007, Ebbert 2005

31 Tupakansavulle altistuminen päivittäin työpaikalla min 4h;

32

33 Sisäilman savu kiinalaiset naiset: wok-keittäminen savussa mutageenejä, karsinogeenejä PAH, aldehydejä Wang 1997 Metayer 2002 rapsi- ja soija-öljy genotoksisia Qu1992, Wu 1999 rapsiöljyllä >30x/vko keittäminen RR 2.6 (95%CI 1.3-5) Gao 1987 Shanghai Shenyang Gansu Taiwan Taiwan: liesituuletin käyttämättömyys RR Ko 2000

34 Hiilenpoltto lämmittäminen hiilenpoltolla: 1000x määrä karsinogeenejä vrs tupakka sisäilman bentsopyreeni-pit korreloi nonsmoker naisten keuhkosyöpä lukuihin OR 1.5 (95%CI 1.1-2) Wu-Williams 1990 Mumford 1987 OR 1.29 (95%CI ) ; Kleinerman 2002 kunnon tuuletus, savupiippu ja keittotavan muutokset pienentävät syöpäriskiä Lan 2002

35 Molekyylitason muutoksia Subramanian J et al J Clin Oncol 2007

36 Jama 2006; seulontatutkimus ; Pohjois-Amerikka

37 Keuhkosyöpä histologiaa, Oulun lääni histologia naiset miehet naiset miehet Squamo 7 / 27% 191/47% 15 /20% 189/43% Adeno 7 / 27% 33/27% 35 /46% 100/23% Large cell 3 /12% 18/ 4% 0 23/5% Small cell 7 / 27% 108/27% 19/25% 102/23% muut 2 /8% 45 /11% 7/9% 26/ 6% Huhti, Mäkitaro 1999

38 Sex-associated diffences in non-small cell lung cancer in the new era: Is gender an independent prognostic factor? 695 taiwanilaista nscl-ptl:sta stage-jakaumassa ei eroa miesten ja naisten välillä; suurin osa ptl:sta st III-IV miehet tupakoivat enemmän (77.1% vs 6.4%, p <0.001) naiset nuorempia (keski-ikä 59.9v vs v, p < 0.001) naisilla enemmän adenokarsinoomaa (81% vs 60.5%, p <0.001) matala stage, nuorempi ikä, never-smoker, naissukupuoli: parempi eloonjääminen (ei merkittävää eroa adeno vs levyepiteelikarsinooma) Hsu L-H et al Lung Cancer 2009

39 Hsu L-H et al Lung Cancer 2009

40 randomoitu, kaksoissokko, placebokontrolloitu tutkimus 40 keskusta USA:sta, postmenopausaalista naista 0.625mg hevosperäistä estrogeeniä+2.5mg progesteronia vs placebo keuhkosyövän esiintyvyys, kuolemat Lancet 2009; 374:

41

42 Keuhkosyöpä kuolleisuus hormonikorvaushoito vrs placebo-ryhmässä

43 Naiset vastaavat hoidolle paremmin kuin miehet stage: IIIA-IIIB naiset 21 kk; miehet 12kk Albain 95 hoitomuoto: kirurgia: 41.8 naiset; 26.9 miehet Ferguson 2000 sädehoito naiset: 11,4kk miehet 9,9kk Werner-Wasik 2000 kemoterapia: 5 RCT n=2349 pot; 789naista; 42% vrs 40% responssi hoidolle; 9,6kk vrs 8,6kk posit responssi naisilla vain adenokarsinoomaan Wheatley Price 2010 SEER-tietokanta pot matala stage; kirurginen hoito; <50v, nainen

44 Survival accodding gender Male: HR=0.8; p=0.01* Female: HR=0.8; p=0.13* *Log-rank test 0.5 HR 1 Survival distribution function Placebo (n=83) Female RR=14.4% erlotinibi (n=173) Time (months) Placebo (n=160) Male RR=6.0% erlotinibi (n=315) Time (months) Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123 32

45 Riski sairastua molekyylierot hoitovaste ennuste naiset > = < miehet -tupakkakarsinogeenien eri metabolia -HPV infektio yhteys? -DNA korjauskapasiteet naiset < miehet -Kras ja EGFR mutaatiot - cisplatin pohjaiset hoidot naiset respondoi miehiä paremmin kaikki levinneisyys asteet ennuste naiset>miehet

46 Naisten keuhkosyöpä Merkittävin syöpäkuolleisuuden aiheuttaja primaari prevention onnistuminen nuoret tytöt/ naiset Eroa biologiassa, taudin luonteessa ja vasteessa hoidolle vrs miehet hoito-trial huomioitava selkein ero EGFR -hoitovasteessa tupakoimaton aasialainen adeno-ca nainen