KLIINISTEN TUTKIMUSTEN SUUNNITTELU JA KOEASETELMAT. Vesa Kiviniemi (FL) Itä-Suomen yliopisto

Transkriptio

1 KLIINISTEN TUTKIMUSTEN SUUNNITTELU JA KOEASETELMAT Vesa Kiviniemi (FL) Itä-Suomen yliopisto

2 SISÄLTÖ 1 Kokeellisen tutkimuksen tutkimustyypit 2 Kohdepopulaatio ja potilaiden valinta 3 Vertailuryhmän valinta 4 Tulosmuuttujien määrittäminen ja valinta 5 Koeasetelman valinta 6 Otoskoon arviointi 7 Analyysimenetelmät 8 Valikoitua kirjallisuutta

3 KOKEELLISEN TUTKIMUKSEN TUTKIMUSTYYPIT JA NIIDEN VAIKUTUS SUUNNITTELUUN Konfirmatoriset tutkimukset Selvät etukäteen määritellyt hypoteesit, joilla pyritään osoittamaan intervention (esim. lääkkeen tai hoidon) teho Yksityiskohtaisempi suunnittelu, tilastollinen käsittely sekä raportointi ennalta määrättyä Eksploratiiviset tutkimukset Pyrkimyksenä tehdä löydöksiä aineistosta ja tarkastella dataa mahdollisesti useastakin perspektiivistä Tilastollinen käsittely sekä raportointi joustavampaa

4 KOHDEPOPULAATIO JA POTILAIDEN VALINTA TUTKIMUKSEEN Kohdepopulaatio määräytyy pääsääntöisesti inkluusiokriteerien mukaisesti Ekskluusiokriteereillä tarkennetaan kohdepopulaatiota Tilastollisten testien tulokset voidaan yleistää vain ja ainoastaan inkluusiokriteerien ja ekskluusiokriteerien mukaiseen ja määrittämään kohdepopulaatioon HUOM! Ekskluusiokriteerit ja muu kohdejoukon valikoiminen vaikuttaa merkittävästi yleistettävyyteen

5 VERTAILURYHMÄN VALINTA Vertailuryhmällä ratkaiseva merkitys tuloksiin ja niiden yleistettävyyteen Kliinisissä hoitokokeissa koehenkilöiden jakaminen hoito- ja vertailuryhmiin perustuu satunnaistamiseen eli arpomiseen =>Vertailtavuus eli systemaattiset tekijät eivät pääse vaikuttamaan tuloksiin Usein hoitokokeissa käytetään myös sokkouttamista (blinding)

6 TULOSMUUTTUJIEN MÄÄRITTÄMINEN JA VALINTA Päämuuttuja (primary variable) Muuttuja, joka edustaa tutkimuksen tavoitetta Suositus: Vain yksi päämuuttuja Määriteltävä yksityiskohtaisesti etukäteen Otoskokolaskenta tehdään vain päämuuttujalle Toissijaiset muuttujat (secondary variables) Tutkimuksen päätavoitetta tukevia muuttujia tai sekundäärisiä tavoitteita mittaavia muuttujia Tärkeitä tulosten tulkinnan laajentamisessa ja diskutoinnissa

7 KOEASETELMAN VALINTA Tärkeimmät koeasetelmat Rinnakkaiset vertailuryhmät (parallel group design) - Potilaat jaettu kiinteästi koe- ja kontrolliryhmiin Vaihtovuoroinen koeasetelma (crossover design) - Potilaat saavat satunnaisessa järjestyksessä useampaa hoitoa Faktorikoeasetelma (factorial design) - Useampia faktoreita (esim. interventio ja intervention intensiteetti), mahdollistaaa esimerkiksi yhdistelmähoitojen tehon arvioinnin

8 KOEASETELMAN VALINTA Rinnakkaiset vertailuryhmät + Rakenteeltaan yksinkertainen + Helppo toteuttaa + Tilastollinen analysointi ja tulosten tulkinta suoraviivaista - Hajonta usein suurta => Tarvitaan usein paljon havaintoja Vaihtovuoroinen koeasetelma + Potilas omana verrokkinaan => Tarvittava havaintomäärä pienempi, koska yksilöiden välinen vaihtelu ei vaikuta tuloksiin +/- Helppo toteuttaa (tosin analysointi hieman vaativampaa), mutta vaatii suunnittelua ja tutkittavan ilmiön ja vaikutusten keston tuntemista - Soveltuu vain rajallisiin tutkimusongelmiin (ongelmana ns. jäännösvaikutus) => Tulee olla varma, että jäännösvaikutusta ei esiinny

9 KOEASETELMAN VALINTA Faktorikoeasetelma + Tehokkuus: Saadaan simultaanisesti tietoa useasta näkökulmasta + Intervention vaikuttavuuden arviointi laajentuu + Efektiä modifioivien tekijöiden arviointi mahdollistuu - Saattaa johtaa hyvin mutkikkaisiin tilastollisiin menettelyihin ja mahdollisesti myös "vaikeasti tulkittaviin" tuloksiin Yleisesti asetelma tulisi valita tutkimuksen tavoitteiden, tutkittavan ilmiön ja käytettävissä olevien käytännöllisten sekä taloudellisten resurssien mukaisesti Tutkimusastelmaa kannattaa "mutkistaa" tai laajentaa vain, jos ilmiön tarkastelu sitä vaatii

10 OTOSKOON ARVIOINTI YLEISIÄ ASIOITA Syitä otoskokolaskelmille: Resurssit, kliininen merkitsevyys vs. tilastollinen merkitsevyys, eettiset syyt Otoskoko voidaan periaatteessa laskea mille tahansa yleisesti käytetylle tilastolliselle tarkastelulle tai testille Otoskoon laskenta vaatii aina alustavaa tietoa, joka saadaan aikaisemmista tutkimuksista, pilottikokeista tai muista kokemusperäisistä lähteistä Otoskoon laskenta(kaavat) ja tarvittava tieto otoskoon laskemiseksi riippuvat hypoteesin asettelusta ja tilastollisesta menetelmästä jota aiotaan käyttää

11 OTOSKOON ARVIOINTI Otoskoko arvio tehdään päämuuttujalle => Otoskoko laskelma pätee vain päämuuttujaa koskevissa inferensseissä Otoskokoa laskettaessa on kyettävä arvioimaan Hypoteesit Päämuuttujan hajonta (SD) mitta-asteikoltaan jatkuvat muuttujat Prevalenssi tai insidenssi dikotomiset tulosmuuttujat Kliinisesti relevantti ero (esim. interventio ja vertailuryhmälle) Tyypin I virheen taso (alpha): Tyypillisesti alpha = 0.05 eli 5% Voimakkuus (power): Tyypillisesti voimakkuus = 80% tai 90%

12 OTOSKOON ARVIOINTI - TERMINOLOGIASTA Tyypin I virhe Käytännöllinen/naiivi määritelmä: Todennäköisyys sille, että löydetään ero, jota ei "todellisuudessa" tulisi olla olemassa eli tehdään virheellinen päätelmä (Eksakti määritelmä: "Kun toistuvasti poimitaan nollahypoteesin mukaisesta perusjoukosta toisistaan riippumattomia otoksia ja lasketaan testisuureen arvo, esiintyy hylkäämisalueelle osuvia testisuureen arvoja keskimäärin tyypin I virheen tason mukaisessa määrässä, esim. 5%:ssa, otoksista.") Voimakkuus Todennäköisyys sille, että etukäteen määrätty kliiniseen arviointiin perustuva merkityksellinen ero ryhmien välillä tulee tutkimuksessa esiin tilastollisesti merkitsevänä erona, jos tällainen ero on todellisuudessa olemassa

13 ANALYYSIMENETELMÄT?

14 ANALYYSIMENETELMÄT MENETELMÄN VALINTAPERUSTEET Analyysimenetelmän valintaan liittyvät peruskysymykset: 1) Mistä muuttujan tai muuttujien ominaisuudesta ollaan kiinnostuneita? - arvojen jakaumat,variaatio, keskiluvut, erot ryhmien/mittausten välillä, assosiaatiot, yhteyksiä selittävät mallit 2) Tutkimusasetelma? - Konfirmatorinen vai eksploratiivinen tutkimus? - Poikkileikkaus- vai seurantatutkimus? - Valittu koeasetelma?

15 ANALYYSIMENETELMÄT MENETELMÄN VALINTAPERUSTEET 3) Millaisella mitta-asteikolla kiinnostavia tekijöitä (primary outcomes, secondary outcomes) on mitattu? - Jatkuvat muuttujat - Dikotomiset muuttujat - Useampiluokkaiset muuttujat 4) Testeihin liittyvien oletusten voimassaolo? - Eri testeillä ja malleilla hyvin erityyppisiä oletuksia - Esimerkkejä: normaalijakautuneisuus, samavarianssisuus, suhteellisen vaaran oletus,

16 ANALYYSIMENETELMÄT MENETELMÄN VALINTAPERUSTEET Pelkistetysti ajateltuna kokeellisissa kliinisessä tutkimuksessa tavallisimpien koeastelmien yhteydessä ollaan hyvin usein kiinnostuneita joko 1) erilaisten ryhmien ja/tai mittausten eroista tai 2) tekijöiden välisistä yhteyksistä

17 ANALYYSIMENETELMÄT TYYPILLISIÄ ESIMERKKEJÄ MENETELMISTÄ 1) Poikkileikkaustutkimukset, joissa tulosmuuttujat jatkuvia muuttujia: T-testit ja niiden epäparametriset vaihtoehdot Korrelaatiot Varianssi-, kovarianssi- tai regressioanalyysi Hierarkkisissa aineistoissa sekamallit 2) Pitkittäistutkimukset, joissa tulosmuuttujat jatkuvia muuttujia: Parittaiset t-testit ja niiden epäparametriset vaihtoehdot Toistomittaus - ANOVA Sekamallit

18 ANALYYSIMENETELMÄT TYYPILLISIÄ ESIMERKKEJÄ MENETELMISTÄ 3) Poikkileikkaustutkimukset, joissa tulosmuuttujat dikotomisia muuttujia: Ristiintaulukot ja niihin liittyvät perustestit Logistinen regressioanalyysi 4) Pitkittäistutkimukset, joissa tulosmuuttujat dikotomisia muuttujia: Ristiintaulukot ja McNemarin testi Yleistetyt lineaariset sekamallit / yleistetyt estimointiyhtälöt (GEE) Elinaika-analyysin menetelmät: Kaplan-Meier, Coxin regressio, Weibull-mallit, jne.

19 ANALYYSIMENETELMÄT - RAJOITUKSET Tyypillisesti perusmenetelmien käyttöä "rajoittavat" tai hankaloittavat seuraavat tekijät: 1) Aineisto epänormaalinen eikä normalisoidu muunnoksilla tarkoituksenmukaisesti 2) Outlierit ja niiden käsittely 3) Puuttuva tieto ja eripituiset seurantajaksot seurantatutkimuksissa ja toistomittausasetelmissa 4) Efektiä sekoittavien ja/tai modifioivien tekijöiden valinta 5) Multikollineaarisuus tilastollisissa malleissa 6) Heikosti suunniteltu tutkimusasetelma Käytännön ongelmia syntyy lähinnä silloin, kun useampia näistä tekijöistä on läsnä samanaikaisesti

20 LOPUKSI Huolellisen koesuunnittelun avulla varmistetaan Toteuttamiskelpoinen tutkimusasetelma Riittävän ja sopivan kokoisen potilasjoukon valinta Kliinisesti relevantit päätelmät Tulosten yleistettävyys Resurssien hyötykäyttö Vuorovaikutus tilastotieteilijän kanssa kannattaa aloittaa mahdollisimman aikaisessa vaiheessa, jo tutkimusta suunniteltaessa

21 VALIKOITUA KIRJALLISUUTTA Chow S-C, Liu J. Design and analysis of clinical trials, concepts and methodologies. Wiley amp Sons, ICH Topic E 9 Statistical Principles for Clinical Trials: Matthews D & Farewell V. Using and understanding medical statistics (2nd edition), Karger, Tuominen J & Korhonen P. Duodecim 2006, 122(8),