Miksi aivovaltimoaneurysma puhkeaa?

Transkriptio

1 KATSAUS Riikka Tulamo, Juhana Frösen, Elisa Laaksamo, Mika Niemelä, Aki Laakso ja Juha Hernesniemi 244 Aivovaltimoaneurysman puhkeamisen aiheuttamaan lukinkalvonalaiseen verenvuotoon kuolee Suomessa vuosittain miltei 500 ihmistä ja noin saman verran on vuodosta eriasteisesti toipuvia. Aneurysman puhkeamismekanismi on toistaiseksi tuntematon. Aneurysman seinämässä tiedetään kuitenkin olevan meneillään krooninen tulehdusreaktio, joka liittyy seinämän rappeutumiseen ja vuotoalttiuteen. Elintavoista muun muassa tupakoinnin ja hoitamattoman korkean verenpaineen tiedetään lisäävän aneurysman vuotoherkkyyttä. Aneurysman kantajia arvioidaan olevan Suomessa , mutta vuosittain vain yksi sadasta aneurysmasta puhkeaa. Vuotovaarallisia aneurysmia ei osata yksiselitteisesti seuloa tai tunnistaa. Toistaiseksi aneurysmavuodon ehkäisy perustuu operatiiviseen hoitoon ja vuodon riskitekijöiden hallintaan. Tulevaisuudessa kroonista tulehdusta kuvantamalla ja siihen lääkehoidolla vaikuttamalla voitaisiin mahdollisesti parantaa vuotoherkkien aneurysmien diagnostiikkaa ja hoitoa. Aivovaltimoaneurysman puhkeaminen aiheuttaa Suomessa vuosittain enemmän kuolemia kuin liikenneonnettomuudet ja puhkeamisen aiheuttama aivoverenvuoto koskettaa erityisesti työikäistä väestöä (van Gijn ym. 2007, Koivisto ym. 2008b). Toistaiseksi aivovaltimoaneurysman paras hoito on sen eristäminen verenkierrosta mikrokirurgisesti tai endovaskulaarisesti ennen ensimmäistäkään vuotoa tai viimeistään heti vuodon jälkeen uusintavuotojen ehkäisemiseksi (Koivisto ym. 2008a). Aivovaltimoaneurysman kantajia ei toistaiseksi pystytä muutamia poikkeuksia lukuun ottamatta seulomaan tai löytämään väestöstä eikä vuotamattomana löytyneen aneurysman vuotoriskiä osata yksiselitteisesti ennustaa. Tiedetään kuitenkin, että kaikki aneurysmat eivät välttämättä puhkea (Frösen 2006). Aivovaltimoaneurysman seinämän biologian selvitessä tarkemmin, löytynee uusia keinoja erotella akuutissa vuotovaarassa olevat aneurysmat muista. Viimeaikainen tutkimus on paljastanut uusia piirteitä aneurysman seinämän biologiasta. Erityisesti kroonisella tulehduksella näyttäisi olevan merkitystä aneurysman seinämän heikkenemiseen ja puhkeamiseen johtavissa tapahtumaketjuissa. Aivovaltimoaneurysma ja sen aiheuttama aivoverenvuoto Aivovaltimoaneurysma on useimmiten pussimainen pullistuma suurten aivovaltimoiden haaraumakohdassa (kuva 1). Puhjetessaan se aiheuttaa lukinkalvonalaisen verenvuodon (subaraknoidaalivuoto, SAV), johon voi liittyä myös Sylviuksen uurteen tai aivokudoksen (tyypillisimmin otsalohkon) sisäinen verenpurkauma. Aneurysmaattisiin aivoverenvuotoihin liittyy modernista tehohoidosta huolimatta edelleen erittäin suuri kuolleisuus. Potilaista % menehtyy ja hengissä selvinneistä valtaosalle jää eriasteisia neuropsykologisia oireita. Lisäksi puolet kärsii muusta merkittävästä neurologisesta haitasta (van Gijn ym. 2007, Koivisto ym. 2008a). Aneurysman kantajia arvioidaan olevan keskimäärin 2 % (0,5 6 %) väestöstä, ja esiintyvyys Suomessa (2 %) näyttää samalta kuin muualla maailmassa (Rinkel ym. 1998, van Gijn ym. 2007, Koivisto ym. 2008a). Kuitenkin Suomessa ja Japanissa esiintyy aneurysmaattista SAV:tä väestöön nähden noin kaksi kertaa enemmän kuin muualla (de Rooij ym. 2007). Syy eroon on tuntematon, mutta perimällä arvellaan olevan osuutensa. Duodecim 2011;127:244 52

2 Kuva 1. Pussimainen aivovaltimoaneurysma sijaitsee tyypillisesti aivovaltimoiden haarautumiskohdassa circulus Willisin seudussa, usein lähellä kallonpohjaa. Suomalaisessa väestössä aneurysma löytyy yleisimmin keskimmäisen aivovaltimon (MCA), etummaisen yhdysvaltimon (AComA) tai takimmaisen yhdysvaltimon haarautumiskohdasta (Huttunen ym. 2010). A) Etummaisen yhdysvaltimon aneurysma kolmiulotteisessa digitaalisessa subtraktioangiografias sa. B) Kookas keskimmäisen aivovaltimon aneurysma TT-angiografiasta tehdyssä rekonstruktiokuvassa, jossa näkyvät myös kallonpohjan luurakenteet. (Kuvat: Frösen 2006) Miksi osa aivovaltimoaneurysmista vuotaa? Aneurysman puhkeaminen on mekaanisesti yksinkertainen tapahtuma: kun verenpaine ylittää aneurysman seinämän mekaanisen kestävyyden, seinämä pettää ja valtimoveri pääsee virtaamaan ympäröivään tilaan. Biologisesti seinämän heikkeneminen on kuitenkin monivaiheinen ja monitekijäinen tapahtuma (kuva 2) (Tulamo ym. 2010a). Seinämä on jatkuvassa muovautumisprosessissa, jossa parhaimmillaan vallitsee tasapaino solujen jakautumisen ja kuoleman sekä soluväliaineen (matriksin) synteesin ja hajoamisen välillä. Pienikin poikkeama tästä tasapainosta voi johtaa aneurysman seinämän heikkenemiseen. Oletettavaa on, että seuraavassa esitettävien tekijöiden lisäksi seinämän muovautumiseen vaikuttaa lukuisia, vielä tuntemattomia tekijöitä (Frösen 2006, Tulamo 2010, Tulamo ym. 2010a). Erona normaaliin aivovaltimoon aivovaltimoaneuryman seinämästä puuttuu kokonaan lamina elastica interna, mediakerrosta vastaavat solut ovat huonosti järjestyneitä ja ulkoreunaa verhoava adventitia on ohentunut (Tulamo ym. 2010a). Osassa aneurysmista seinämän sisäpintaa verhoava endoteelikerros on hävinnyt (Frösen ym. 2004). Seinämässä on reseptoreita lukuisille verisuonikasvutekijöille. Näitä ovat muun muassa endoteelikasvutekijä (VEGF), transformoiva kasvutekijä beeta (TGF-β), verihiutalekasvutekijä (PDGF), emäksinen fibroblastikasvutekijä (bfgf) ja insuliininkaltainen kasvutekijä (IGF) (Frösen ym. 2006). Vahingollisiin ärsykkeisiin reagoivat signalointireitit (MAP-kinaasit JNK ja p38) ovat seinämässä aktivoituneita (Laaksamo ym. 2008). Ihmisen aivovaltimoaneurysman vuotanut seinämä on tyypillisesti solukuoleman ja soluväliaineen (matriksin) rappeutumisen runtelema (Frösen ym. 2004, Tulamo ym. 2006). Sen sisäpintaa verhoaa endoteelin sijaan vaihtelevan kokoinen ja ikäinen trombimassa, ja seinämässä on vuotamattomaan aneurysmaan nähden merkittävästi enemmän sekä tulehdussoluja (makrofageja ja T-soluja) (Frösen ym. 2004) että komplementtijärjestelmän aktivaatiota, joka välittää tulehdusreaktiota (Tulamo ym. 2006). Tulehdussoluvaste on käynnissä aneurysman seinämässä jo ennen vuotoa (Frösen ym. 2004). Makrofagit voivat monella 245

3 KATSAUS A B Adventitia ja fibroblasti Seinämän sileälihassolu Endoteelisolu Elastiini ja IEL Solunulkoinen matriksi Organisoituva trombi Kuoleva solu Makrofagi Neutrofiili Lymfosyytti (T / B / NK) Adventitia Media IEL Intima 1 X Puhkeaminen 246 Kuva 2. A) Poikkileikkaus rappeutuneesta aneurysman seinämästä mikroskoopin läpi nähtynä (hematoksyliini-eosiinivärjäys). Immunohistologisilla erikois värjäyksillä seinämästä saadaan esille esimerkiksi seinämää infiltroivat tulehdussolut, kuten alakulmassa punaisena näkyvät CD45RO-positiiviset T-solut. B) Teoreettinen malli aneurysman seinämän rappeutumisesta. Malli perustuu lukuisiin ihmisnäytteillä ja koe-eläimillä tehtyihin tutkimuksiin (Tulamo ym. 2010a). Kuva ei vastaa mittasuhteiltaan todellista aneurysmaa. Aneurysman muodostumiseen liittyy lamina elastica internan (IEL) rikkoutuminen (1) ja seinämäsolujen paikallinen voimakas kasvu (myointimaalinen hyperplasia (2). Muuntunut hemodynaaminen ympäristö johtaa endoteelin toimintahäiriöön (3), joka osaltaan houkuttelee tulehdussoluja aneurysman seinämään (4). Mahdollisesti tulehduksen indusoimana seinämän solut muuttuvat tehokkaammin matriksia syntetisoiviksi (5). Jossakin vaiheessa seinämään ilmaantuu myös lymfosyyttejä (X). Moninaisten tekijöiden vaikutuksesta seinämässä alkaa esiintyä myös solukuolemaa (6). Tulehdussolujen ja vaeltavien seinämäsolujen erittämät proteaasit haurastuttavat seinämämatriksia (7), ja seinämän tasapaino kääntyy rappeutumisen puolelle. Kun aneurysman sisäinen paine ylittää seinämän mekaanisen kestävyyden, seinämä repeää ja aneurysma puhkeaa. Endoteelin toimintahäiriön vuoksi osa aneurysmista trombosoituu verenvirtauksen ollessa otollinen (8). Trombiin takertuvien neutrofiilien erittämät proteaasit tehostavat osaltaan matriksin haurastumista (9). Vaikka trombi organisoituisikin (10), sen aiheuttamat muutokset aneurysmaseinämässä johtavat vähitellen seinämän rappeutumiseen ja puhkeamiseen. R. Tulamo ym.

4 tapaa vaikuttaa aneurysman seinämään ne voivat aiheuttaa solukuolemaa ja soluväliaineen rikkoutumista mutta toisaalta stimuloida verisuonen seinämän solujen jakautumista ja uuden soluväliaineen muodostumista. Todennäköisesti seinämän rappeutumisen varhaisessa vaiheessa aktivoituu myös komplementti, ja tätä ilmenee käytännössä kaikissa aneurysmissa. Komplementin aktivaatio ei kuitenkaan rajoitu ainoastaan aneurysman varhaisiin vaiheisiin, vaan sen luonne on krooninen ja aktivaatio näyttäisi leviävän sitä laajemmalle alueelle, mitä heikentyneempi aneurysman seinämä on (Tulamo ym. 2006). Komplementin täydellinen aktivaatio voi johtaa paikalliseen solukuolemaan mutta saattaa myös aktivoida soluja jakautumaan. Mikä aiheuttaa tulehdusreaktion aneurysman seinämään? Aivovaltimoaneurysman seinämässä todetun kroonisen tulehdusreaktion syy on toistaiseksi epäselvä. Infektioon viittaavaa ei ole löytynyt, mutta mahdollisia tulehdusta aiheuttavia tekijöitä aneurysman seinämästä löytyy useita. Aivovaltimoaneurysman seinämään kertyy verenkierrosta immunoglobuliineja (IgG ja IgM), C-reaktiivista proteiinia sekä eriasteisesti hapettuneita ja muuntuneita rasvoja (oksidoitunut LDL) (Frösen 2006, Tulamo ym. 2010b). Hapettuneet ja muuntuneet rasvat ovat soluille haitallisia sekä aiheuttavat ja ylläpitävät tulehdusta. Lisäksi seinämään kertyneen komplementin aktivoituessa syntyy komplementin pilkkoutumistuotteita anafylatoksiineja, jotka osaltaan houkuttelevat tulehdussoluja aneurysman seinämään. Aivovaltimoaneurysmissa endoteelin häviäminen on ensimmäisiä seinämän rappeutumisen merkkejä ja liittyy suurentuneeseen vuotoriskiin (Frösen ym. 2004). Endoteeli on tärkeä verisuonen hyvinvointia ylläpitävä elin, jonka merkitys on todettu keskeiseksi myös tavallisissa kardiovaskulaarisairauksissa, kuten ateroskleroosissa. Kokeellisissa aivovaltimoaneurysman eläinmalleissa endoteelin toimintahäiriö on ensimmäinen havaittavissa oleva piirre ( Jamous ym. 2007). Endoteelin vaurioitumisen lisäksi aneurysman vuotoon liittyy seinämää verhoava trombi (Frösen ym. 2004). Seinämän sisäpintaa verhoava trombimassa voi vaurioittaa aneurysman seinämää usealla eri mekanismilla. Trombiin kiinni jääneet verihiutaleet vapauttavat kasvutekijöitä (kuten VEGF:ää, TGFβ:aa ja PDGF:ää), joille on reseptoreita myös aneurysman seinämässä (Frösen ym. 2006). Näin trombi saattaa muokata seinämän solujen kasvua ja matriksin tuotannon ja hajottamisen tasapainoa. Toisaalta trombin tiedetään muodostuessaan houkuttelevan neutrofiileja, jotka ovat merkittävä seinämän sidekudosmatriksia pilkkovien proteaasien lähde (Houard ym. 2009). Aneurysman seinämä on normaalia verisuonen seinämää herkempi proteaasien aiheuttamille vaurioille, koska aivovaltimoaneurysman seinämästä puuttuu lamina elastica interna ja seinämän mekaaninen kestävyys on soluväliaineen varassa. Trombimassa vaikeuttaa myös veren ja aneurysman seinämän välistä diffuusiota. Koska monista aneurysmista puuttuu adventitiaalista reunaa ruokkivat vasa vasorumit, on seinämä todennäköisesti normaalia verisuonta alttiimpi heikentyneen diffuusion aiheuttamalle hapen puutteelle. Onkin esitetty hypoteesi, että aneurysmaseinämän solujen kuolema johtuisi ainakin osittain paikallisesta hypoksiasta (Inci ja Spetzler 2000). Teoriaan sopisi myös havainto, että aneurysmaseinämän vähäsoluisin vyöhyke näkyy tyypillisesti seinämän ulommassa osassa (Tulamo ym. 2006), joka on riippuvaisin hapen diffundoitumisesta aneurysman luumenista. Sen lisäksi, että aneurysman seinämän vaurioitunut endoteeli altistaa trombin muodostumiselle, toimintahäiriöinen endoteeli erittää ja ilmentää solukalvollaan tulehdussoluja houkuttelevia molekyylejä (kuten ICAM-1:tä ja VCAM-1:tä). Aivovaltimoaneurysman kokeellisessa mallissa seinämän tulehdussoluinfiltraatio ilmenee samanaikaisesti endoteelin toimintahäiriön kanssa ( Jamous ym. 2007). Lisäksi seinämän toiminta kiertävän veren ja verisuonen seinämän välisenä suodattimena on heikentynyt, mikä voi osaltaan selittää tu 247

5 KATSAUS 248 lehdusta aiheuttavien ja ylläpitävien yhdisteiden kertymistä aneurysman seinämään. Todennäköisesti endoteelin toimintahäiriötä ovat ainakin osaksi aiheuttamassa itse aivovaltimoaneurysman muodostumisen aiheuttamat muutokset veren virtausolosuhteissa. Liian suuresta ja toisaalta liian vähäisestä verenvirtauksesta johtuva endoteelihankaus (shear stress) aiheuttaa häiriöitä endoteelin toiminnassa (Stroka ja Aranda-Espinoza 2010). Voidaanko aneurysman synnyn tai vuodon riskitekijöihin vaikuttaa? Diabetes Suuri kolesteroliarvo Alkoholin suurkulutus Korkea verenpaine Tupakointi OR ja LV Kuva 3. Lukinkalvonalaisen aneurysmaattisen vuodon tärkeimmät riskitekijät ja niiden riskisuhteet (OR) luottamusväleineen (LV) graafisesti kuvattuna. Mukailtu Frösenin ym. (2006) väitöskirjasta. Data Feiginin ym. (2005) meta-analyysistä. Arviolta 10 % aivovaltimoaneurysmapotilaista kuuluu sukuihin, joissa aivovaltimoaneurysmia esiintyy enemmän kuin muussa väestössä (Ronkainen ym. 1997). Huomattavaa on, että yhden aneurysmankantajan esiintyminen perheessä ei vielä lisää merkittävästi lähisukulaisten aneurysmariskiä, mutta jos kaksi tai useam pi lähisukulaisista on aneurysman kantajia, suositellaan seulontaa magneettiangiografialla (Koivisto ym. 2008a). Koko genomin kattavasta selvitystyöstä huolimatta varsinaista yksittäistä aneurysmageeniä ei ole pystytty paikantamaan, mutta useita genomialueita on yhdistetty aivovaltimoaneurysmiin eri väestöissä (Bilguvar ym. 2008, Yasuno ym. 2010). Näyttäisikin siltä, että aivovaltimoaneurysma olisi geneettisesti monitekijäinen tauti. Lienee myös todennäköistä, että ainakin osittain aneurysmataudin kasaantuminen tiettyihin perheisiin selittyy riskitekijöiden kuten tupakoinnin ja verenpainetaudin taipumuksesta esiintyä suvuittain, joko elintapojen tai todellisen geneettisen periytymisen kautta. Aivovaltimoaneurysmien ilmaantuvuus on suurentunut eräissä harvinaisissa perinnöllisissä sidekudossairauksissa, kuten munuaisten monirakkulataudissa ja eräissä harvinaisissa kollagenooseissa (Majamaa 1997). Käytännössä nämä sairaudet ovat kuitenkin taustalla vain varsin pienellä osalla aneurysmapotilaista. Aneurysmavuodon tärkeimmät riskitekijät ovat tupakointi ja korkea verenpaine (Rinkel ym. 1998, Juvela 2002, Feigin ym. 2005, van Gijn ym. 2007). Näiden ohella muita riskitekijöitä ovat naissukupuoli, alkoholin suurkulutus sekä kokaiinin käyttö (kuva 3) (Feigin ym. 2005). Näistä ennen kaikkea tupakasta vieroittaminen ja hoitamattomaan korkeaan verenpaineeseen puuttuminen on tärkeää (Koivisto ym. 2008a). Tupakointi lisää aneurysmavuodon riskiä merkitsevästi ja on taustalla ainakin joka viidennessä vuodossa (Ruigrok ym. 2001). Vuotamattoman aneurysman kantajia neuvottiin ennen ja joskus edelleenkin virheellisesti välttämään kaikkinaista ponnistelua ja tilanteita, joissa verenpaine saattaa hetkellisesti nousta. Oheisessa taulukossa on esitetty aneurysman puhkeamistilanteiden jakauma potilaan aineistossa. Tavallisimmin aneurysma puhkeaa levossa. Vuotamattoman aneurysmapotilaan arkea, sukupuolielämää ja työntekoa ei siis tämän tiedon valossa ole syytä rajoittaa. Taulukko. Potilaan toiminta aneurysman puhkeamishetkellä potilaan aineistossa (Juha Hernesniemen ja Sirpa Leivon julkaisematon havainto). Toiminta tai tilanne % Uni tai lepo 41 Raskas työ tai vastaava 24 Kevyt työ 13 Valsalva-tilanne 7 Emootio 5 Yhdyntä 4 Ei tiedossa 6 R. Tulamo ym.

6 Vuotoriskin arvioiminen milloin on kiire hoitoon? Vuotamaton aivovaltimoaneurysma ei yleensä aiheuta mitään oireita, ja potilas on tyypillisesti täysin tietämätön sairaudestaan, kunnes aneurysma löytyy joko sattumalöydöksenä pään kuvantamistutkimuksessa tai ensimmäisen aneurysmavuodon hoidon yhteydessä. Noin kolmasosalla aneurysmapotilaista on kaksi tai useampia aneurysmia (Rinne ym. 1994), joten potilailta on syytä kuvata koko aivovaltimopuusto. Pelkästään aivovaltimoaneurysman koosta tai muodosta ei voi päätellä vuotoriskiä. Pääsääntöisesti vuotoriski on kuitenkin sitä suurempi, mitä suurempi aneurysmakin on tai mitä epäsäännöllisempi sen muoto on (Rinkel ym. 1998). Kuitenkin myös erittäin pienet aneurysmat vuotavat. Näin ollen pelkän pienen koon perusteella ei aneurysmaa ole syytä jättää hoitamatta ja myös erittäin pienistä aneurysmista on syytä pyytä neurokirurgin arvio (Koivisto ym. 2008a). Vuotamattoman aneurysman neurokirurgisella arviolla on harvoin kiire, eikä varsinkaan päivystyksellistä hoitoarviota yleensä tarvita. Oma ryhmänsä ovat kuitenkin kasvavat sekä selkeitä neurologisia oireita kuten paikallisesta hermokompressiosta johtuvia silmänliikuttajalihasten pareeseja aiheuttavat aneurysmat. Näiden on todettu vuotavan tavallista herkemmin, ja siksi neurokirurgista arviota on syytä kiirehtiä. Jos potilaalla on todettu vuotamaton aivovaltimoaneurysma ja hänellä alkaa esiintyä toistuvaa selittämätöntä päänsärkyä tai tajunnan häiriöitä, selvittelyt SAV:n tai sitä ennakoivien varoitusvuotojen pois sulkemiseksi on syytä käynnistää kiireellisesti (Koivisto ym. 2008a). Tuore SAV-epäily on aina kiireellisesti selvitettävä. Tyypillisimmillään SAV-potilas kärsii äkillisesti alkaneesta voimakkaasta päänsärystä tai oksentelusta, johon liittyy yleensä lyhytkestoinen tajunnanmenetys. Myös äkkikuolema tai hemipareesi ovat mahdollisia, mikäli vuoto on massiivinen ja purkautuu aivokudoksen sisään (van Gijn ym. 2007, Koivisto ym. 2008a, Lindsberg ja Uotila 2009). YDINASIAT 88Aivoverenvuodon huonon ennusteen vuoksi aneurysmavuodon ehkäisy on ensiarvoisen tärkeää. 88Aneurysman puhkeamista ei voida estää rajoittamalla ponnistelua, mutta tunnettuihin riskitekijöihin, kuten tupakointiin ja hoitamattomaan verenpainetautiin, on syytä puuttua. 88Kaikki aneurysmat eivät puhkea, mutta akuutissa vuotovaarassa olevien aneurysmien tunnistaminen on nykymenetelmillä vaikeaa. 88Aneurysman seinämän krooninen tulehdus liittyy seinämän rappeutumiseen ja suurentuneeseen vuotoriskiin. 8 8 Tulevaisuudessa aneurysman seinämän tulehduksen kuvantamisesta voi muodostua hyvä työkalu vuotoriskin kliiniseen arvioimiseen hoitopäätöksen tueksi. SAV:n diagnostiikassa ensisijainen tutkimus on tietokonetomografia (TT), joka paljastaa tuoreen veren subaraknoidaalitilassa. Verimäärältään pienempien tai iältään vanhempien vuotojen tunnistaminen voi vaatia selkäydinnestetutkimusta. Siinä punasolut, likvorin keltainen väri (ksantokromia) tai rikkoontuneita punasoluja syöneiden makrofagien (siderofagien) esiintyminen paljastaa SAV:n (Lindsberg ja Uotila 2009). Aneurysman paikka ja rakenne selviävät mahdollisuuksien mukaan tehtävässä TT-angiografiassa. Löytyneissä SAV-tapauksissa on syytä heti konsultoida neurokirurgia, sillä hyväkuntoinenkin SAV-potilas on syytä siirtää päivystystoimena neurokirurgiseen yksikköön, jossa hoito toteutetaan 1 2 vuorokauden kuluessa uusintavuodon ehkäisemiseksi. Kerran vuotanut aivovaltimoaneurysma vuotaa ilman hoitoa herkästi uudelleen, ja uusintavuodon myötä kuolemanriski kasvaa. Lisäksi SAV aiheuttaa osalle potilaista aivo-selkäydinnesteen kierron häiriön (hydrokefalus), joka vaatii 249

7 KATSAUS A B Kuva 4. Aneurysman mikrokirurginen klipsaus. A) Sisemmän kaulavaltimon (ICA) ja keskimmäisen aivovaltimon (MCA) haarautumiskohdassa sijaitsevan aneurysman kaula on paljastettu avaamalla pienestä lateraalisesta supraorbitaalisesta kraniotomiasta osa Sylviuksen uurteesta. B) Aneurysman kaula suljetaan pienellä metalliklipsillä (professori Juha Hernesniemi). neurokirurgisia päivystystoimenpiteitä, tai aivokudoksensisäisen verenvuodon sekä lukuisia neuroanestesiologista erityisosaamista vaativia ongelmia (van Gijn ym. 2007, Koivisto ym. 2008a). A B C D 250 Kuva 5. Kallonpohjavaltimon (a. basilaris) haarautumiskohdan aneurysman suonensisäinen embolisaatio platinakoilein röntgenläpivalaisussa (neuroradiologi Matti Porras). Etu- ja sivuprojektiot ennen toimenpidettä (A ja B) sekä sen jälkeen (C ja D). Nuolet osoittavat aneurysman (kuva: Riku Kivisaari). R. Tulamo ym.

8 Aivovaltimoaneurysman hoito nyt ja tulevaisuudessa Aivovaltimoaneurysman vuoto tai uusintavuoto voidaan nykyisin ehkäistä joko aneurysman kaulan mikrokirurgisella ligeerauksella (kuva 4) tai koilaamalla aneurysmapussi endovaskulaarisesti (kuva 5). Joskus kyseeseen tulee kokonaisen sairaan aivovaltimosegmentin ohitusleikkaus tai aneurysman suonensisäinen ohitus stenttiä käyttäen. Aneurysman hoito- ja seurantalinja päätetään neurokirurgisessa yksikössä huomioiden radiologiset löydökset, potilaan ikä ja riskitekijät sekä liitännäissairaudet (Koivisto ym. 2008b). Nykyiset hoitomuodot ovat vaativia ja sisältävät merkittäviä riskejä (Koivisto ym. 2008b). Operatiivisen hoidon kohdistamiseksi olisi ensiarvoisen tärkeää erottaa akuutissa vuotovaarassa olevat aneurysmat muista. Toisaalta osa aneurysmista ei koskaan puhkea ja pelkkä seuranta voisi riittää. Aivovaltimoaneurysman seinämän puhkeamisen ja korjausmekanismien biologian selvittäminen johtaa toivon mukaan siihen, että tulevaisuudessa kliinikon käytössä on diagnostisia työkaluja, joilla voitaisiin erotella selvässä vuotovaarassa olevat ja pelkkää seurantaa edellyttävät aneurysmat. Tulehduksen ja tulehdussolujen uudet molekulaarisen kuvantamisen menetelmät vaikuttavat tässä suhteessa erityisen lupaavilta. Tulevaisuudessa voidaan mahdollisesti hoitaa osaa aneurysmista myös seinämän tulehdusta ja rappeutumista hidastavilla lääkkeillä. Lisäksi kajoavaa hoitoa on mahdollista täydentää yhdistämällä siihen paikallisesti annettavia, aneurysman seinämää vahvistavia kasvutekijöitä. RIIKKA TULAMO, LT ELISA LAAKSAMO, LL HYKS, neurokirurgian tutkimusryhmä PL 700, HUS JUHANA FRÖSEN, LT, erikoistuva lääkäri MIKA NIEMELÄ, LT, dosentti, osastonylilääkäri AKI LAAKSO, LT, dosentti, erikoislääkäri JUHA HERNESNIEMI, LKT, professori, vastaava ylilääkäri HYKS:n neurokirurgian klinikka ja neurokirurgian tutkimusryhmä Sidonnaisuudet Riikka Tulamo: ei sidonnaisuuksia Juhana Frösen: ei sidonnaisuuksia Elisa Laaksamo: ei sidonnaisuuksia Mika Niemelä: Ulkomaan kongressimatka lääkeyrityksen tuella (Baxter Oy) Aki Laakso: ei sidonnaisuuksia Juha Hernesniemi: ei sidonnaisuuksia Summary Why does the cerebral artery aneurysm rupture? Subarachnoid hemorrhage caused by rupture of a cerebral artery aneurysm leads to the death of nearly 500 people in Finland per year. The mechanism of aneurysmal rupture remains unknown at present. It is, however, known that a chronic inflammatory reaction is going on in the aneurysmal wall, being associated with the degeneration of the aneurysmal wall and susceptibility of the aneurysm to bleeding. Unambiguous screening or identification of bleeding-prone aneurysms cannot be performed. The diagnostics and treatment of bleeding-prone aneurysms can possibly be improved in the future by applying imaging of the chronic inflammation and drug therapy. 251

9 KIRJALLISUUTTA Bilguvar K, Yasuno K, Niemela M, ym. Susceptibility loci for intracranial aneurysm in European and Japanese populations. Nat Genet 2008;40: de Rooij NK, Linn FH, van der Plas JA, Algra A, Rinkel GJ. Incidence of subarachnoid haemorrhage: a systematic review with emphasis on region, age, gender and time trends. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007;78: Feigin VL, Rinkel GJ, Lawes CM, ym. Risk factors for subarachnoid hemorrhage: an updated systematic review of epidemiological studies. Stroke 2005;36: Frösen J. The pathobiology of saccular cerebral artery aneurysm rupture and repair -a clinicopathological and experimental approach. Väitöskirja. Helsinki: Helsingin yliopisto Frösen J, Piippo A, Paetau A, ym. Growth factor receptor expression and remodeling of saccular cerebral artery aneurysm walls: implications for biological therapy preventing rupture. Neurosurgery 2006;58: Frösen J, Piippo A, Paetau A, ym. Remodeling of saccular cerebral artery aneurysm wall is associated with rupture: histological analysis of 24 unruptured and 42 ruptured cases. Stroke 2004;35: van Gijn J, Kerr RS, Rinkel GJ. Subarachnoid haemorrhage. Lancet 2007;369: Houard X, Ollivier V, Louedec L, Michel JB, Back M. Differential inflammatory activity across human abdominal aortic aneurysms reveals neutrophil-derived leukotriene B4 as a major chemotactic factor released from the intraluminal thrombus. Faseb J 2009;23: Huttunen T, von und zu Fraunberg M, Frösen J, ym. Saccular intracranial aneurysm disease: distribution of site, size, and age suggests different etiologies for aneurysm formation and rupture in 316 familial and 1454 sporadic eastern Finnish patients. Neurosurgery 2010;66: Inci S, Spetzler RF. Intracranial aneurysms and arterial hypertension: a review and hypothesis. Surg Neurol 2000;53: Jamous MA, Nagahiro S, Kitazato KT, ym. Endothelial injury and inflammatory response induced by hemodynamic changes preceding intracranial aneurysm formation: experimental study in rats. J Neurosurg 2007;107: Juvela S. Natural history of unruptured intracranial aneurysms: risks for aneurysm formation, growth, and rupture. Acta Neurochir Suppl 2002;82: Koivisto T, Frösen J, Niemelä M, ym. Aivovaltimoaneurysman hoito - onko koolla väliä? Duodecim 2008(a);124: Koivisto T, Niemelä M, Rinne J, Ronkainen A, Hernesniemi J. Aivovaltimoaneurysmat - kuka hoitaa ja missä? Duodecim 2008(b);124: Laaksamo E, Tulamo R, Baumann M, ym. Involvement of mitogen-activated protein kinase signaling in growth and rupture of human intracranial aneurysms. Stroke 2008;39: Lindsberg PJ, Uotila L. Lukinkalvonalaisen verenvuodon ja varoitusvuodon likvoridiagnostiikka. Duodecim 2009;125: Majamaa K. Sidekudos ja aivovaltimoaneurysmien synty. Duodecim 1997;113: Rinkel GJ, Djibuti M, Algra A, van Gijn J. Prevalence and risk of rupture of intracranial aneurysms: a systematic review. Stroke 1998;29: Rinne J, Hernesniemi J, Puranen M, Saari T. Multiple intracranial aneurysms in a defined population: prospective angiographic and clinical study. Neurosurgery 1994;35: Ronkainen A, Hernesniemi J, Puranen M, ym. Familial intracranial aneurysms. Lancet 1997;349: Ruigrok YM, Buskens E, Rinkel GJ. Attributable risk of common and rare determinants of subarachnoid hemorrhage. Stroke 2001;32: Stroka KM, Aranda-Espinoza H. A biophysical view of the interplay between mechanical forces and signaling pathways during transendothelial cell migration. Febs J 2010;277: Tulamo R, Frösen J, Junnikkala S, ym. Complement activation associates with saccular cerebral artery aneurysm wall degeneration and rupture. Neurosurgery 2006;59: Tulamo R. Inflammation and complement activation in intracranial artery aneurysms. Väitöskirja. Helsinki: Helsingin yliopisto Tulamo R, Frösen J, Hernesniemi J, Niemelä M. Inflammatory changes in the aneurysm wall: a review. J NeuroIntervent Surg 2010(a) (painossa). Tulamo R, Frösen J, Junnikkala S, ym. Complement system becomes activated by the classical pathway in intracranial aneurysm walls. Lab Invest 2010(b);90: Yasuno K, Bilguvar K, Bijlenga P, ym. Genome-wide association study of intracranial aneurysm identifies three new risk loci. Nat Genet 2010;42:420 5.