Lääkehoito Uudet tulehduskipulääkkeet tarvitaanko niitä? Ilari Paakkari Uudet tulehduskipulääkkeet selekoksibi ja rofekoksibi muodostavat uuden prostanoidisynteesin estäjien ryhmän, jotka on kehitetty käyttäen mallina tyypin 2 syklo-oksigenaasin (COX-2) rakennetta. Nyt käytössä oleviin ei-selektiivisiin ja kohtalaisen selektiivisiin valmisteisiin verrattuna uudet lääkkeet lupaavat huomattavasti parempaa siedettävyyttä mahaan kohdistuvien sivuvaikutusten osalta. Vaikka alustavat kliiniset kokemukset ovat lupaavia, tarvitaan hyvän siedettävyyden osoittamiseksi vielä laajoja prospektiivisia tutkimuksia. Munuaisen toiminnan heikentymiseltä uudet tulehduskipulääkkeet eivät todennäköisesti suojaa. Selektiivisille COX-2-entsyymin salpaajille saattaa löytyä uusia käyttöaiheita esimerkiksi paksusuolen syövän estossa. Uusien lääkkeiden kokonaisturvallisuus selviää vastaa laajassa kliinisessä käytössä. Steroideihin kuulumattomat tulehduskipulääkkeet lievittävät kipua kahdella tavalla: välittömästi vähentämällä kipuaistimuksen syntyä hermopäätteissä ja viivästyneesti vähentämällä kohdekudoksen tulehdusta. Kaikkien tulehduskipulääkkeiden vaikutus perustuu samaan mekanismiin eli kipuaistimuksen syntyä edistävien ja tulehdusta aiheuttavien prostanoidien (esim. prostaglandiini E 2, PGE 2 ) synteesin estoon, joka johtuu näiden lääkkeiden syklo-oksigenaasientsyymiä (COX) salpaavasta vaikutuksesta. Asetyylisalisyylihappo (ASA) ja parasetamoli eroavat muista vanhemmista tulehduskipulääkkeistä vaikutukseltaan ja kliiniseltä käytöltään. ASA estää ainoana tulehduskipulääkkeenä prostanoidien synteesiä palautumattomasti, minkä vuoksi sitä käytetään muun ryhmän aineista poiketen tromboosiprofylaksiassa. Parasetamolilla on pelkästään keskushermostoon kohdistuva COX:n estoon perustuva analgeettinen ja antipyreettinen vaikutus mutta ei perifeeristä tulehdusta estävää vaikutusta. Felix Hoffmann kehitti sata vuotta sitten yhä laajassa käytössä olevan asetyylisalisyylihapon, joka oli ensimmäinen teollinen tulehduskipulääke (Vane ym. 1990). Tämän jälkeen syntetisoiduista tulehduskipulääkkeistä on maailmanlaajuisessa käytössä noin 50, Suomessa 21. On odotettavissa, että vuodenvaihteeseen mennessä käyttöön tulee keskitetyn eurooppalaisen lääkerekisteröinnin kautta kaksi uutta»koksibia», selekoksibi ja rofekoksibi (taulukko 1). Voidaan syystä kysyä onko näin suuri samalla tavoin vaikuttavien ja samoihin käyttöaiheisiin tarkoitettujen lääkkeiden joukko todella tarpeen vai joudutaanko sellaiseen tilanteeseen, että käytössä on ylimäärä lääkevalmisteita, joiden tarkka tuntemus muodostuu lääkäreille ja potilaille yhä vaikeammaksi tehtäväksi. Taulukko 1. Suomessa käytössä olevat tulehduskipulääkkeet sekä uuden polven»koksibit». Aseklofenaakki Asetyylisalisyylihappo Deksibuprofeeni Diflunisaali Diklofenaakki Ketoprofeeni Ketorolaakki Lornoksikaami Mefenaamihappo Meloksikaami Nabumetoni Nimesulidi Parasetamoli Piroksikaami Sulindaakki Tenoksikaami Tiaprofeenihappo Tolfenaamihappo Rofekoksibi Selekoksibi Duodecim 1999; 115: 2217 24 2217
Seuraavassa tarkastellaan käytössä olevien vanhempien tulehduskipulääkkeiden ominaisuuksia, esitetään uusien tulehduskipulääkkeiden kehitykseen johtaneet tieteelliset havainnot sekä pyritään vastaamaan kysymykseen, tarvitaanko uusia tulehduskipulääkkeitä. Vanhempien tulehduskipulääkkeiden tehoerot ja haittavaikutukset Tehoerot. Koska kaikkien tulehduskipulääkkeiden vaikutus perustuu samaan mekanismiin, prostanoidisynteesin estoon, ei ole odotettavissa, että niiden terapeuttinen vaikutus olisi merkittävästi erilainen. Kliinisesti koetut tehoerot johtuvat todennäköisesti annoksen erilaisuudesta ja valmisteiden erilaisesta kinetiikasta. Alustavat tiedot uusista koksibeista eivät myöskään lupaa entistä tehokkaampaa terapeuttista vaikutusta (Ehrlich ym. 1999, Fort 1999). Tässä mielessä ei siis ole tarpeellista ottaa käyttöön uusia tulehduskipulääkkeitä ja on perusteltua epäillä, että nykyinenkin tuotevalikoima on liian suuri. Munuaisiin kohdistuvat haitat. Tulehduskipulääkkeiden aiheuttama prostanoidien PGI 2 ja PGE 2 vähentynyt tuotanto munuaisissa heikentää munuaisen toimintaa. Jos tulehduskipulääkkeitä ei käytetä yhdistelminä ja jos annokset ovat kohtuullisia, munuaisiin kohdistuvat haitat ovat luonteeltaan toiminnallisia ja korjaantuvia. Tulehduskipulääkkeiden käyttäjistä noin 5 %:lla esiintyy havaittavia turvotuksia ja noin 1 %:lla munuaisten toiminnan mitattavaa heikentymistä. Käytöstä poistettu fenasetiini aiheutti papillanekroosia, mutta nykyisten tulehduskipulääkkeiden käyttäjillä sitä esiintyy erittäin harvoin (Whelton ja Hamilton 1991). Tulehduskipulääkkeet saattavat vähentää verenpainelääkkeiden tehoa. Niiden aiheuttama munuaisten toiminnan heikentyminen voi olla kliinisesti merkittävä seikka potilailla, joilla kreatiniinipuhdistuma on pienentynyt. Maha-suolikanavaan kohdistuvat haittavaikutukset. Aikaisemmin särkylääkkeisiin liittyvän mahaärsytyksen ajateltiin johtuvan kemiallisesti syntyvästä vauriosta, koska ASA ja lähes kaikki muutkin tulehduskipulääkkeet ovat heikkoja happoja. Kuitenkin sekä eläinkokeet että kliiniset havainnot osoittavat, että myös systeemisesti annettu tulehduskipulääke vaurioittaa mahan limakalvoa annoksesta riippuvalla tavalla (Resman-Targoff 1990, Skeljo ym. 1993). Kliiniset tutkimukset viittaavat myös siihen, että paikallisesti eniten limakalvoa ärsyttävän ASAn puskuroinnista ei ole ratkaisevaa hyötyä mahasuolikanavan haittojen estossa (Lanza 1989, Petroski 1993, Kelly ym. 1996). Prostaglandiini E 1 -johdoksen misoprostolin anto yhdessä tulehduskipulääkkeen kanssa vähentää huomattavasti mahaverenvuodon riskiä (Silverstein 1998). Misoprostolin suojaava vaikutus viittaa vahvasti siihen, että tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittyvän mahaärsytyksen aiheuttaa fysiologisten, limakalvon terveydelle tärkeiden prostaglandiinien puute. Vanhemmat tulehduskipulääkkeet aiheuttavat valtaosalle potilaista endoskooppisesti näkyvän mahan limakalvon vaurion, joka korjautuu noin puolella potilaista 1 4 viikon kuluessa (Butt ym. 1988). Akuutti endoskooppisesti todettavissa oleva limakalvoärsytys ei välttämättä korreloi oireettomasti alkavaan massiiviseen ulkusvuotoon. Vaikka limakalvovaurio korjautuu osin tulehduskipulääkkeiden jatkuvassa käytössä, ulkusvuodon riski on jatkuva ja kertyvä (Singh 1998), ja se on suurentunut vielä viikkoja lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen (MacDonald ym. 1997). Maha-suolikanavan äkillinen verenvuoto syntyy tyypillisesti ilman ennakko-oireita (Singh ym. 1996). Prospektiivisen yli 30 000 potilasvuotta käsittävän yhdysvaltalaisen ARAMIS-tutkimuksen mukaan vakavan maha-suolikanavatapahtuman vuotuinen riski tulehduskipulääkkeitä käyttävillä artroosi- ja reumapotilailla on noin 1 % ja tätä vastaava kuolleisuus noin 0.2 %, mikä merkitsee noin nelinkertaisesti suurentunutta riskiä näitä lääkkeitä käyttämättömiin verrattuna (Singh ja Triadafilopoulos 1999). Tulehduskipulääkkeiden aiheuttaman verenvuodon yleisesti tunnettuja riskitekijöitä on lueteltu taulukossa 2. Mahaverenvuodon riski vaihtelee niin, että indometasiinin, piroksikaamin ja ketoprofeenin aiheuttama vaara on noin 3 4 2218 I. Paakkari
A B Suhteellinen riski 5 Suhteellinen riski 8 4 7 6 3 2 1 5 4 3 2 1 0 ASA Diklofenaakki Sulindaakki Piroksikaami Ketoprofeeni 0 Pieni Annos Suuri Kuva 1. A) Tulehduskipulääkkeiden aiheuttama maha-suolikanavan hengenvaarallisten verenvuotojen suhteellinen riski (ibuprofeenin riski = 1). ASA = asetyylisalisyylihappo (Henry ym. 1996). B) Annoksen vaikutus riskin suuruuteen.»pieni» ja»suuri» viittavat lääkeaineen yleiseen kansainväliseen annossuositukseen. Taulukko 2. Tulehduskipulääkkeiden aiheuttaman äkillisen maha-suolikanavan verenvuodon riskitekijöitä (Wolfe ym. 1999). Varmat riskitekijät Korkea ikä (riski lisääntyy lineaarisesti) Aikaisempi ulkus Samanaikainen kortikosteroidin käyttö Samanaikainen antikoagulanttien käyttö Tulehduskipulääkkeen suuri annos mukaanluettuna useamman kuin yhden tulehduskipulääkkeen samanaikainen käyttö Vaikea systeemisairaus Mahdolliset riskitekijät Helikobakteeri-infektio Tupakointi Alkoholin käyttö kertaa suurempi kuin vanhemmista tulehduskipulääkkeistä turvallisimmaksi arvioituun ibuprofeeniin liittyvä vaara (Henry 1996) (kuva 1A). Koska tulehduskipulääkkeiden haittavaikutukset johtuvat samasta mekanismista kuin niiden terapeuttinen vaikutus (prostanoidisynteesin esto) olisi todennäköistä, että niiden haittavaikutukset olisivat samankaltaisia. Tulehduskipulääkkeiden välistä epidemiologista riskivertailua häiritsee kuitenkin käytettyjen annosten erilaisuus. Esimerkiksi ibuprofeenin annoksia on vuosien käytön myötä suurennettu niin, että tablettien vahvuus vaihtelee itsehoidon 200 mg:sta lääkemääräyksellä saatavaan 800 mg:n depotvalmisteeseen. On näyttöä siitä, että ibuprofeenin samoin kuin indometasiinin ja naprokseenin maha-suolikanavaan aiheuttamat haitat suurentuvat annoksen myötä 2 3-kertaisiksi (Henry ym. 1996) (kuva 1B). Uusien tulehduskipulääkkeiden lupaus Uusien tulehduskipulääkkeiden käyttöönottoa perustellaan niiden aikaisempia valmisteita paremmalla siedettävyydellä, joka selittyy ns. COX-2-hypoteesilla. Tätä tukevat 3 6 kuukautta kestäneet endoskopiatutkimukset, joissa esimerkiksi selekoksibia verrattiin diklofenaakkiin, naprokseeniin ja ibuprofeeniin (Geiss ym. 1998a, b). Myös yhdysvaltalaisessa tuoteyhteenvedossa esitetyt tiedot noin 5 000 potilaasta 1 6 kuukauden käytön aikana viittaavat siihen, Uudet tulehduskipulääkkeet tarvitaanko niitä? 2219
että selekoksibin aiheuttaman äkillisen mahasuolikanavan verenvuodon riski on erittäin vähäinen. Rofekoksibin mahasiedettävyys on samaa luokkaa kuin selekoksibin. Laajoja prospektiivisia turvallisuustutkimuksia ei ole toistaiseksi käytettävissä kummastakaan aineesta. COX-2-hypoteesi. Nobelisti Sir John Vane osoitti vuonna 1971, että ASAn kaltaisten tulehduskipulääkkeiden vaikutus perustuu prostanoideja syntetisoivan entsyymin syklo-oksigenaasin (COX) estoon (Vane 1971). COX on punasoluja lukuun ottamatta elimistön jokaisessa solussa esiintyvä solunsisäinen entsyymi, joka muuttaa solukalvoista saatavan substraatin arakidonihapon prostanoideiksi (prostaglandiinit, tromboksaani eli TXA 2 ja prostasykliini eli PGI 2 ). Needelmanin tutkimusryhmä osoitti ensimmäisenä, että bakteerien endotoksiini lisää ihmisen monosyyttien prostanoidien (TXA 2 ja PGE 2 ) tuotantoa ja että tämä johtuu COX-entsyymiproteiinin lisääntymisestä,»induktiosta», joka on salvattavissa glukokortikoidilla (Fu ym. 1990). Pian tämän jälkeen havaittiin, että näin indusoitunut COX erosi rakenteellisesti aikaisemmin tunnetusta syklo-oksigenaasista ja että se oli eri geenin tuote. Syklo-oksigenaasin kahta muotoa ryhdyttiin kutsumaan tyypin 1 rakenteelliseksi eli konstitutiiviseksi isoformiksi (COX-1) ja tyypin 2 indusoituvaksi (COX-2) isoformiksi. COX-2-entsyymin induktiota tapahtuu infektioissa ja kudostraumoissa. Tällöin syntyy suuria määriä»pahoja» tulehduksellisia prostanoideja, joiden vaikutukset ilmenevät mikrosuonten plasmavuodosta johtuvana turvotuksena ja kipureseptoreiden herkistymisenä. Rakenteellinen COX-1 tuottaa»hyviä» prostanoideja (esim. PGE 2 ja PGI 2 eli prostasykliini), jotka endoteelin tuottamina pitävät auki verisuonia, ovat tärkeitä maha-suolikanavan limakalvojen kunnolle ja mikroverenkierrolle sekä ylläpitävät munuaisten normaalia toimintaa. Verihiutaleet tuottavat myös rakenteellisesti niiden aggregaatiota lisäävää tromboksaania, joka on endoteelin tuottama aggregaatiota estävän prostasykliinin vastavaikuttaja. Vane (1994) esitti, että on mahdollista kehittää lääkeaineita, jotka salpaavat selektiivisesti tulehduksellista COX-2-entsyymiä vähentäen näin tulehdusta ja kipua ilman haitallista vaikutusta verisuoniin, verihiutaleisiin, munuaisiin tai mahan limakalvoon. Hypoteesiin nojautuen aloitettiin vain COX-2:ta salpaavien molekyylien etsintä COX-isoformien rakenteellisten erojen perusteella. Samalla jo käytössä olevat tulehduskipulääkkeet seulottiin niiden mahdollisen COX-2-selektiivisyyden löytämiseksi. Erittäin COX-2-selektiivisen tulehduskipulääkkeen ajateltiin toteuttavan Vanen vision»paremmasta aspiriinista». COX-selektiivisyystesti tulehduskipulääkkeiden kliinisen turvallisuuden ennustajana Tulehduskipulääkkeiden keskinäisen turvallisuuden vertailu on kliinisesti erittäin vaikeata, koska näiden lääkkeiden aiheuttamilla mahasuolikanavan vakavilla verenvuodoilla ei ole esioireita ja vuodot ovat suhteellisen harvinaisia mutta toisaalta lääkkeiden aiheuttamalle verenvuodon riskille ei synny toleranssia vuosienkaan käytössä. Lisäksi riskiä muuntelevat monet sisäiset ja ulkoiset tekijät, kuten ikä, sairaudet, lääkehoito, nautintoaineet ja helikobakteeri-infektio. Uusi COX-hypoteesi tarjosi mahdollisuuden ennustaa kliinistä turvallisuutta in vitro -testillä. Vaikka mikään koe ei täysin ennusta, mitä lääkkeen käyttäjälle lopulta tapahtuu, selektiivisyystestin suotuisa tulos tarjoaa eettistä pohjaa epidemiologisille tutkimuksille, jotka edellyttävät kahden aineen vertailussa noin 10 000 potilaan pitkäaikaista seurantaa. COX-selektiivisyystestien tulkinta Selektiivisyystestissä tutkitaan lääkeaineiden kykyä salvata valikoivasti syklo-oksigenaasin isoentsyymien (COX-2/COX-1) kykyä tuottaa prostanoideja. Entsyymille annetaan lähtöaineeksi (substraatiksi) arakidonihappoa ja tämän jälkeen mitaan prostanoidien tuotantoa ajan funktiona. Tyypillisesti tulehduksellisena prostanoidina on mittauksessa tutkittu PGE 2 :ta ja fysiologisesti tärkeänä prostanoidina tromboksaania. Koejärjestelyn kysymyksenä voi olla esimerkiksi, millä pitoisuudella tutkittava lää- 2220 I. Paakkari
ASA Piroksikaami Diklofenaakki Ketoprofeeni Meloksikaami Nabumetoni Nimesulidi COX-2/COX-1 estosuhde 0.1 1 10 100 1 000 Kuva 2. Tulehduskipulääkkeiden COX-2/COX-1-estosuhde. Palkit osoittavat eri tutkimustulosten vaihtelun. keaine salpaa puolet entsyymin maksimaalisesta prostanoidituotannosta (IC 50 -pitoisuus). Pieni IC 50 -arvo tarkoittaa tehokasta ja suuri tehotonta salpaajaa. Tavallisesti salpaajan tehokkuus ilmoitetaan IC 50 -arvojen suhdelukuna (IC 50 (COX-2) / IC 50 (COX-1)), jolloin suhdeluku 1 tarkoittaa, että tutkittava aine salpaa kumpaakin isoformia yhtä tehokkaasti (kuva 2). Ykköstä pienempi suhdeluku tarkoittaa COX-2- selektiivisyyttä ja suurempi luku COX-1-selektiivisyyttä. Äskettäin Vanen tutkimusryhmä on painottanut IC 80 -pitoisuuden käyttämistä, koska se kuvastaa paremmin kliinisesti haluttua COX-2:n estoa (Warner ym. 1999). COX-2-selektiivisyystestin tulokset vastaavat karkeasti kliinistä vaikutelmaa tulehduskipulääkkeiden turvallisuudesta maha-suolikanavaan kohdistuvien vaikutusten osalta. Esimerkiksi julkaistut indometasiinin, piroksikaamin ja ASAn selektiivisyysluvut vaihtelevat välillä 10 400, mikä ei lupaa hyvää siedettävyyttä mahan kannalta. Toisaalta nabumetonin, nimesulidin ja meloksikaamin selektiivisyysarvot < 1 ovat sopusoinnussa akuuttien endoskopiatulosten ja alustavien haittavaikutustietojen kanssa, joskin myös tämän ryhmän käyttäjillä on esiintynyt mahaulseraatioita. Välimaastoon jää useita suhteellisen turvallisiksi koettuja tulehduskipulääkkeitä. Näistä esimerkiksi ibuprofeeni saa selektiivisyyslukuja välillä 1 10, mikä ei täysin vastaa kliinistä vaikutelmaa aineen turvallisuudesta. Lukujen suuret vaihtelut ja ristiriitaisuudet osoittavat, että selektiivisyysindeksit ovat vain suuntaa antavia. COX-selektiivisyystestin virhelähteitä. Mittausmenetelmien erilaisuuden vuoksi muutamaa vuotta vanhempiin selektiivisyystesteihin ei ole syytä luottaa. Tästä ovat hyvänä esimerkkinä eri laboratorioiden ilmoittamat indometasiinin selektiivisyysarvot, jotka vaihtelivat vuosina 1993 96 alle 1:stä arvoon 75. COX on solunsisäinen entsyymi. Tästä seuraa, että sitä salpaavien aineiden farmakokinetiikalla (rasvaliukoisuus, ionisoituminen, jakautumistila) on vaikutusta salpauksen lopputulokseen kliinisessä tilanteessa, jossa lääkeaineen täytyy läpäistä useita tiloja ja kalvoja päästäkseen vaikutuskohteeseensa, minkä vuoksi puhtailla entsyymeillä saadut tulokset ovat kliinisen lopputuloksen kannalta vain suuntaa antavia. Mittausmenetelmissä tulee ottaa huomioon useimpien tulehduskipulääkkeiden voimakas sitoutuminen plasman proteiineihin, mahdollinen metabolinen aktivoituminen tai huomattava inaktivoituminen maksan ensikierron metaboliassa. Tutkittavien molekyylien COX-salpauksen erilainen ajallinen kehittyminen ja palautuvuus voivat myös vääristää koetuloksia. COX-selektiivisyyden mittaus kokoveritestillä. Konstitutiivisen prostanoidituotannon (COX-1-aktiivisuus) mittaus kohdekudoksista mahan limakalvosta tai munuaisesta on mahdollista, mutta COX-2:n ilmentymisen indusointi vakioidusti samassa koejärjestelyssä aiheuttaa ongelmia. Nykyisin suosittu kokoveritesti on puhdistettujen entsyymien mittauksen ja koko elimistön tuottamien prostanoidien määrityksen välinen kompromissi, jossa mitataan aluksi veren COX-1-aktiivisuus verihiutaleista (TXB 2 ) ja tämän jälkeen bakteerien lipopolysakkaridilla (LPS) stimuloitu COX-2-aktiivisuus monosyyteistä (PGE 2 tai TXB 2 ). Etuna ovat elävät solut ja veriplasman läsnäolo. COX-2-lähteenä on käytetty myös verelle altistettuja ihmisen viljel- Uudet tulehduskipulääkkeet tarvitaanko niitä? 2221
tyjä keuhkoepiteelisoluja, mikä tarjoaa etuna vakioidun COX-2-entsyymin ja tulehduskipulääkkeen inkubaatioajan. Äskettäin julkaistut Vanen työryhmän selektiivisyystulokset on laskettu kokoveritestistä, jossa oli käytetty ihmisen keuhkoepiteelisoluja (William Harvey Modified Whole Blood Assay) IC 80 -pitoisuuden pohjalta (Warner 1999). Tulos on aikaisempia eri tutkimuksien koostetuloksia mielenkiintoisempi, koska siinä on tutkittu yhdessä koejärjestelyssä lähes kaikkia käytössä olevia tulehduskipulääkkeitä, mikä lisää tulosten keskinäistä vertailukelpoisuutta (kuva 3). Nämäkin tulokset herättävät kysymyksiä, koska kliinisesti suhteellisen turvalliseksi koetun ibuprofeenin selektiivisyys on huono samoin kuin selekoksibin. Muissa selektiivisyystesteissä selekoksibi on saanut COX-estosuhteeksi arvoja 0.006 0.0003 (Gierse ym. 1999). Selektiivisyyslukujen ristiriita ilmenee myös siinä, että kliinisesti mahalle haitallisena tunnettu piroksikaami on ibuprofeenia selektiivisempi. Annoksen merkitys selektiivisyyden kannalta. Eräässä kokoverianalyysillä tehdyssä tutkimuksessa meloksikaamin selektiivisyydeksi saatiin noin 0.1. Tällaisesta annos-vastekuvaajasta voidaan päätellä, että kun saavutetaan 100-prosenttinen COX-2:n esto, salpautuu samalla noin 50 % COX-1:n aktiivisuudesta. Tästä seuraa, että vaikean kivun ja tulehduksen edellyttämät suuret annokset pienentävät vähäselektiivisen tulehduskipulääkkeen turvallisuutta. Käyttöön tulevien erittäin selektiivisten tulehduskipulääkkeiden aiheuttama endoskooppisesti tutkittu akuutti mahaärsytys vastaa lumelääkkeen aiheuttamaa, ja uudet lääkkeet eivät suositeltuina annoksina estä verihiutaleiden rakenteellista COX-1-entsyymiä. Koska vielä ei ole tehty tuhansien potilaiden pitkäaikaisia prospektiivisia tutkimuksia maha-suolikanavan vakavista haittavaikutuksista, FDA on toistaiseksi päättänyt jättää myös selekoksibin ja rofekoksibin valmisteyhteenvetoon rutiinivaroitukset mahaverenvuodon riskistä. Vaikka erittäin selektiivisten tulehduskipulääkkeiden rakenteelliseen elimistöä suojaavaan prostanoidituotantoon kohdistuvat vaikutukset saattavat olla kliinisesti merkityksettömiä, on edelleenkin epäselvää, ASA Ketoprofeeni Salisyylihappo Diflunisaali Piroksikaami Sulindaakki Diklofenaakki Selekoksibi Nimesulidi Meloksikaami Etodolaakki NS-398 Refekoksibi L-745,337 DFP 0 20 40 60 80 100 COX-1 salpaus (%) kun COX-2 salpaus on 80 % Kuva 3. COX-1:n salpaus, kun COX-2:n salpaus on 80-prosenttinen. Tutkimustulokset on saatu ns. kokoverimenetelmällä, jossa COX-1:n aktiivisuus on mitattu verihiutaleiden tromboksaanisynteesinä ja COX-1:n aktiivisuus verelle altistettujen stimuloitujen keuhkoepiteelisolujen tuottamana prostaglandiini PGE 2 :na. Tulokset ovat samalta tutkijaryhmältä (Warner ym. 1999). millainen tämän lääkeryhmän kokonaisturvallisuus lopulta on. Selektiivisyyden ja spesifisyyden ero. Uusia erittäin selektiivisiä COX-2-tulehduskipulääkkeitä on nimitetty myös spesifisiksi, millä on pyritty kuvamaan niiden»hyperselektiivisyyttä» ja näin osoittamaan ero aikaisempiin kohtalaisen selektiivisiin valmisteisiin. On kuitenkin muistettava, että spesifisyyden käsite on varattu merkitsemään tiettyyn reseptoriin entsyymiin tai ionikanavaan jne kohdistuvaa»täsmävaikutusta». Kokemus osoittaa, että erittäin harvat lääkkeet vaikuttavat koko annosalueellaan spesifisesti vain kohdereseptoriinsa tai -entsyymiinsä. Esimerkiksi vanhempi antihistamiini difenhydramiini on erittäin selektiivinen H 1 -reseptorin salpaaja (ei salpaa H 2 - tai H 3 -reseptoria) mutta samalla hyvin epäspesifinen aine, jolla on 2222 I. Paakkari
ionikanaviin ja muihin kuin histamiinireseptoreihin kohdistuvia vaikutuksia. Tulehduskipulääkkeiden epäspesifisyys. Vanhemmilla tulehduskipulääkkeillä on lukuisia COX-entsyymiin liittymättömiä epäspesifisiä vaikutuksia kalsiumkanaviin ja ne estävät fosfodiesteraasi- ja syklisten GMP-AMP:n proteiinikinaaseja (Earnest ym. 1992). Muista tulehduskipulääkkeistä poiketen indometasiinin vaikutuksen on oletettu välittyvän COX-salpauksen lisäksi myös fosfolipaasi A 2 :n eston kautta, jolloin eikosanoidien substraatin arakidonihapon määrä vähenee (Lobo ja Hoult 1994). Myös ibuprofeenin COX:n suhteen inaktiivinen enantiomeeri R( )-ibuprofeeni eli»levoibuprofeeni» estää NF-kappaB-transkriptiotekijän aktivaatiota T-solujen stimulaatiossa (Scheuren ym. 1998). ASA estää myös COX-2:n ilmentymistä (Wu ym. 1991). Olisi onnetonta, jos käsite»spesifinen» siirtyisi tarkoittamaan samaa kuin»erittäin selektiivinen» voimakkaan kansainvälisen markkinoinnin vaikutuksesta. Eri asia on tietysti, että molekyyliräätälöidyt uudet COX-2-salpaajat voivat ajan saatossa osoittautua myös spesifisiksi vaikutuskohtansa suhteen. Tarkennettu COX-hypoteesi Julma totuus kohtelee usein kaltoin upeimpiakin hypoteeseja. Uusin tutkimustieto osoittaa, että vastoin alkuperäistä hypoteesia COX- 2 ei ole pelkästään»paha», vaan se ilmentyy sekä koe-eläinten että ihmisen normaalissa munuaisessa, mikä viittaa vahvasti fysiologiseen säätelyrooliin (Komhoff ym. 1997). Alustavat kliiniset tulokset erittäin selektiivisistä COX-2- salpaajista viittaavat siihen, että munuaisten toiminnan täydellistä säilymistä ei voida taata COX-2-selektiivisyydellä. Riski ei kuitenkaan liene kohtuuton, mitä osoittaa se, että esimerkiksi kohtalaisen selektiivinen meloksikaami ei pienentänyt reumapotilaiden jo ennalta noin arvoon 50 ml/min pienentynyttä kreatiniinipuhdistumaa 35 viikon seuranta-aikana (Bevis ja Bird 1996) Tulehduskipulääkkeiden aiheuttaman akuutin mahan limakalvovaurion suhteen COX-2-hypo- teesi näyttää toimivan hyvin. Uusien erittäin selektiivisten tulehduskipulääkkeiden endoskooppisesti tutkittu siedettävyys mahaan kohdistuvien vaikutusten kannalta ei ole akuutisti eronnut lumelääkkeen siedettävyydestä. Toisaalta on havaittu, että COX-2 ilmentyy vaurioituneessa mahan limakalvossa (Schmassmann 1998, Takahashi ym. 1998), ja on mahdollista, että COX-2-salpaus heikentää eri syistä aiheutuneiden limakalvon vaurioiden parantumista (Lesch ym. 1998). Tieto maha-suolikanavan haitoista selviää vasta laajassa kliinisessä käytössä. Mielenkiintoinen käyttöaihe uusille selektiivisille COX-2-salpaajille saattaa tulevaisuudessa olla paksusuolen syövän esto. Epidemiologisesti on osoitettu ASAn säännöllisen käytön estävän paksusuolen syöpää jopa 40 % (Thun ym. 1991). Uusin tutkimus on osoittanut COX-2- entsyymien ilmentyvän muissakin kuin paksusuolen syövissä ja juuri syöväksi muuttuvassa kudoksessa (Ristimäki ym. 1997, Taketo 1998, Shiota ym. 1999). On saatu myös viitteitä siitä, että COX-2:n ilmentymisellä olisi merkitystä aivojen rappeutumistaudeissa (Vane ja Botting 1998). Vaikuttaa todennäköiseltä, että uudet COX- 2-selektiiviset koksibi-tulehduskipulääkkeet osoittautuvat mahan kannalta turvallisuudeltaan oleellisesti vanhoja paremmiksi, mikä merkitsee huomattavan lääkehaitan poistumista. Lukuisien uusien lääkkeiden elämänkaaren kokenut ajattelee kuitenkin mielessään»no pain, no gain». Jo nyt osoitetun suuren selektiivisyyden lisäksi uusilla lääkkeillä voi olla ennen tuntemattomia epäspesifisiä vaikutuksia, jotka ilmenevät antihistamiini terfenadiinin tapaan vasta vuosien laajassa käytössä. Tutkimus osoittaa myös jatkuvasti uusia COX-2-entsyymin fysiologisia tehtäviä esimerkiksi verisuonten endoteelissa, munasarjoissa, aivoissa, sikiönkehityksessä ja yleisesti kudosten uusiutumisessa tai paranemisessa. Tämän vuoksi tietty hoidollinen konservatismi eli varovainen kokeilu ja yleensä tukeutuminen tunnettuihin jo kauan käytössä olleisiin lääkeaineisiin on viisasta, vaikka uusi vaihtoehto saattaisikin myöhemmin osoittautua terapeuttiseksi menestykseksi. Uudet tulehduskipulääkkeet tarvitaanko niitä? 2223
Kirjallisuutta Amberger A, Hala M, Saurwein-Teissl M, ym. Suppressive effects of antiinflammatory agents on human endothelial cell activation and induction of heat shock proteins. Molec Med 1999; 5: 117 28. Bevis P J, Bird H A, Lapham G. An open study to assess the safety and tolerability of meloxicam 15 mg in subjects with rheumatic disease and mild renal impairment. Br J Rheumatol 1996; Suppl 1: 56 60. Butt J H, Barthel J S, Moore R A. Clinical spectrum of the upper gastrointestinal effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Natural history, symptomatology, and significance. Am J Med 1988; 84: 5 14. Ehrich E W, Dallob A, De Lepeleire I, ym. Characterization of rofecoxib as a cyclooxygenase-2 isoform inhibitor and demonstration of analgesia in the dental pain model. Clin Pharmacol Ther 1999; 65: 336 47. Gonzalez-Alvaro I, Munoz C, Garcia-Vicuna R, ym. Interference of nonsteroidal antiinflammatory drugs with very late activation antigen 4/vascular cells adhesion molecule 1-mediated lymphocyteendothelial cell adhesion. Arthritis Rheum 1998; 41: 1677 88. Geiss G S, Hubbard R C, Callison D A, Yu S, Zhao W. Safety and efficacy of celecoxib, a specific COX-2 inhibitor. Rheumatol Eur 1998; 27 Suppl 1: 118? Geiss G S, Stead H, Morant S V, Nandin R, Hubbard R C. Endoscopic and tolerability, results from a study of celecoxib, a specific COX-2 inhibitor, on patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Eur 1998; 27 Suppl 1: 118? Gerli R, Paolucci C, Gresele P, ym. Salicylates inhibit adhesion and transmigration of T lymphocytes by preventing integrin activation induced by contact with endothelial cells. Blood 1998; 92: 2389 98. Earnest D L, Hixson L J, Alberts D S. Piroxicam and other cyclooxygenase inhibitors: potential for cancer chemoprevention. J Cell Biochem 1992; 16 Suppl: 156 66. Fort J. Celecoxib, a COX-2-specific inhibitor: the clinical data. Am J Orthop 1999; 28 Suppl 3: 13 8. Fu J Y, Masferrer J L, Seibert K, Raz A, Needleman P. The induction and suppression of prostaglandin H2 synthase (cyclo-oxygenase) in human monocytes. J Biol Chem 1990; 265: 16737 40. Gierse J K, Koboldt C M, Walker M C, Seibert K, Isakson P C. Biochem J 1999; 339: 607 24. Henry D, Lim L L, Garcia Rodriguez L A, ym. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ 1996; 312: 1563 6. Kelly J P, Kaufman D W, Jurgelon J M, Sheehan J, Koff R S, Shapiro S. Risk of aspirin-associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product. Lancet 1996; 348: 1413 6. Komhoff M, Grone H J, Klein T, Seyberth H W, Nusing RM. Localization of cyclooxygenase-1 and -2 in adult and fetal human kidney: implication for renal function. Am J Physiol 1997; 272: F460 8. Lanza F L. A review of gastric ulcer and gastroduodenal injury in normal volunteers receiving aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. Scand J Gastroenterol 1989; 163 Suppl: 24 31. Lesch C A, Gilbertsen R B, Song Y, ym. Effects of novel anti-inflammatory compounds on healing of acetic acid-induced gastric ulcer in rats. J Pharmacol Exp Ther 1998; 287: 301 6. Lobo I B, Hoult J R. Groups I, II and III extracellular phospholipases A2: selective inhibition of group II enzymes by indomethacin but not other NSAIDs. Agents Actions 1994; 41: 111 3. MacDonald T M, Morant S V, Robinson G C, Shield M J, McGilchrist M M, Murray F E, McDevitt D G. Association of upper gastrointestinal toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs with continued exposure: cohort study. BMJ 1997; 315: 1333 7. Petroski D. Endoscopic comparison of three aspirin preparations and placebo. Clin Ther 1993; 15: 314 20. Rainsford K D. Mechanisms of gastrointestinal damage by NSAIDS. Agents Actions 1993; 44 Suppl: 59 64. Ristimäki A, Honkanen N, Jankala H, Sipponen P, Härkönen M. Expression of cyclooxygenase-2 in human gastric carcinoma. Cancer Res 1997; 57: 1276 80. Shiota G, Okubo M, Noumi T, ym. Cyclooxygenase-2 expression in hepatocellular carcinoma. Hepato Gastroenterol 1999; 46: 407 12. Skeljo M V, Giraud A S, Yeomans N D. Gastric mucosal damage induced by nonsalicylate nonsteroidal antiinflammatory drugs in rats is mediated systemically. Dig Dis Sci 1993; 38: 2038 42. Resman-Targoff B H. Ketorolac: a parenteral nonsteroidal anti-inflammatory drug. DICP 1990; 24: 1098 104. Scheuren N, Bang H, Munster T, Brune K, Pahl A. Modulation of transcription factor NF-kappaB by enantiomers of the nonsteroidal drug ibuprofen. Br J Pharmacol 1998; 123: 645 52. Schmassmann A. Mechanisms of ulcer healing and effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A J Med 1998; 104: 43S 51S. Singh G, Ramey D R, Morfeld D, Shi H, Hatoum H T, Fries J F. Gastrointestinal tract complications of nonsteroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. Arch Intern Med 1996; 156: 1530 6. Singh G. Recent considerations in nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Am J Med 1998; 105: 31S 38S. Singh G, Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. J Rheumatol 1999; 26 Suppl 56: 18 24. Silverstein F E. Improving the gastrointestinal safety of NSAIDs: the development of misoprostol from hypothesis to clinical practice. Dig Dis Sci 1998; 43: 447 58. Skeljo M V, Giraud A S, Yeomans N D. Gastric mucosal damage induced by nonsalicylate nonsteroidal antiinflammatory drugs in rats is mediated systemically. Dig Dis Sci 1993; 38: 2038 42. Takahashi S, Shigeta J, Inoue H, Tanabe T, Okabe S. Localization of cyclo-oxygenase-2 and regulation of its mrna expression in gastric ulcers in rats. Am J Physiol 1998; 275: G1137 45. Taketo M M. COX-2 and colon cancer. Inflammat Res 1998; 47 Suppl 2: S112 S116. Thun M J, Namboodiri M M, Heath C W Jr. Aspirin use and reduced risk of fatal colon cancer. N Engl J Med 1991; 325: 1593 6. Tsuboi I, Tanaka H, Nakao M, Shichijo S, Itoh K. Nonsteroidal antiinflammatory drugs differentially regulate cytokine production in human lymphocytes: up-regulation of TNF, IFN-gamma and IL-2, in contrast to down-regulation of IL-6 production. Cytokine 1995; 7: 372 9. Vane J R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature 1971; 231: 232 5. Vane J R, Flower R J, Botting R M. History of aspirin and its mechanism of action. Stroke 1990; 21 Suppl 12: IV12 IV23. Vane J R. Towards a better aspirin. Nature 1994; 367: 215 6. Vane J R, Botting R M. Mechanism of action of antiinflammatory drugs. Int J Tissue React 1998; 20: 3 15. Warner D W, Giuliano F, Vojnovic I, Bukasa A, Mitchell J A, Vane J R. Nonsteroidal drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: A full in vitro analysis. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 7563 8. Whelton A, Hamilton C W. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: effects on kidney function. J Clin Pharmacol 1991; 31: 588 98. Wolfe M M, Lichtenstein D R, Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N Engl J Med 1999; 340: 1888 99. ILARI PAAKKARI, professori ilari.paakkari@helsinki.fi Helsingin yliopiston biolääketieteen laitos, farmakologian ja toksikologian osasto PL 8, 00014 Helsingin yliopisto 2224