Lapsi- ja nuorisogynekologia TIINA LAINE Tytöstä naiseksi murrosiän normaali kehitys ja tavallisimmat poikkeavuudet Normaali kasvu ja kypsyminen edellyttävät terveyttä. Monet sairaudet nopeuttavat tai hidastavat sekä kasvua että murrosiän kehitystä. Kypsymisen arviointi edellyttää huolellista kliinistä tutkimusta, anamneesin ja lähiomaisten kasvutavan selvittämistä sekä kasvun pitkittäistarkastelua kasvukäyrän perusteella. Terveidenkin tyttöjen kehityksen aikataulu vaihtelee suuresti. Yksilöiden väliset erot johtuvat useasta vaihtelutekijästä. Hypotalamus-aivolisäke-sukupuolirauhasakseli on toiminnallisesti kypsä jo lapsuusiällä, mutta akselin aikuistyyppiseen toimintaan kypsyminen tapahtuu vähitellen murrosiän edetessä. Kuukautiskierrot muuttuvat ovulatorisiksi keskimäärin kolmessa vuodessa menarkesta. Murrosiän normaalin kehityksen tunteminen on edellytys poikkeamien tunnistamiselle. Poikkeamien arviointi edellyttää usein pediatrin ja gynekologin yhteistyötä. Normaaliin murrosiän kehitykseen liittyy laajaa yksilöllistä vaihtelua. Myös murrosiän ulkoisten merkkien ilmaantumisjärjestys vaihtelee yksilöittäin. Poikkeamien löytämisen edellytys on murrosiän normaalin kehityksen tunteminen. Kehitystä seurataan kouluterveydenhuollossa. Suomessa kouluterveydenhuolto on toiminut yli sadan vuoden ajan, ja vaikka sen toiminta on yhteiskunnan kehittyessä ja lääketieteellisen tiedon kasvaessa muuttunut huomattavasti, tavoitteena on edelleen lapsen terveen kasvun ja kehityksen turvaaminen ja perustan luominen terveelle aikuisuudelle (Pietikäinen 2004). Duodecim-seuran ja Suomen Akatemian järjestämässä konsensuskokouksessa murrosikä nimettiin kehitysvaiheeksi, jonka yhteydessä tarvitaan perusteellinen moniammatillinen terveystarkastus (Konsensuslausuma 2001). Suomalaisista koululaisista 17 %:lla on jokin pitkäaikaissairaus (Salonen ym. 2004), joka voi vaikuttaa murrosiän kehitykseen. Poikkeava kehitys aiheellistaa lähes säännönmukaisesti lähetteen erikoissairaanhoitoon. Duodecim 2005;121:1875 9 Murrosiän kehitys Hypotalamuksesta, aivolisäkkeestä ja suku puolirauhasesta muodostuva ja sukupuolista kypsymistä ja lisääntymistoimintoja säätelevä järjestelmä on koko lapsuuden ajan toiminnallisesti kypsä, mutta sen toiminta on vähäistä. Murrosiän alussa järjestelmän aktiivisuus lisääntyy tuntemattomasta syystä. Esimurrosiässä aivolisäkkeen gonadotropiinien pitoisuudet ovat pieniä, koska hypotalamuksen gonadotropiineja vapauttavan hormonin (GnRH) eritykseen kohdistuu voimakas keskushermostovälitteinen estovaikutus. Murrosiän alussa tämä estovaikutus heikkenee, GnRH:n eritys voimistuu, gonadotropiinipulssien välit lyhenevät ja erityspuls sien amplitudi kasvaa, jolloin gonadotropiinien pitoisuudet seerumissa suurenevat. Murrosiän endokrinologiasta on viime vuosina saatu runsaasti uutta tietoa, ja aihetta on käsitelty Duodecim-lehdessä muutama vuosi sitten (Dunkel ja Tapanainen 1997). Edelleenkään ei ole yksiselitteistä vastausta kysymykseen, mikä todella 1875
käynnistää murrosiän. Mielenkiintoisia uusia murrosiän kehitykseen osallistuvia säätelijätekijöitä on löydetty kliinisen ja perustutkimuksen menetelmin (Colledge 2004, Semple ym. 2005, Shahab ym. 2005). Murrosiän ulkoisten sukupuolimerkkien kuvaamiseen käytetään Tannerin (1962) luomaa asteikkoa (taulukko 1). Murrosiän normaaliin kehitykseen liittyy laaja yksilöllinen vaihtelu (taulukko 2). Useimmilla tytöillä rintarauhasen kehitys, joka alkaa 8 13 vuoden iässä, on ensimmäinen merkki murrosiän alkamisesta. Tätä rinnan kehityksen vaihetta kutsutaan nuppuasteeksi (Tannerin luokituksessa M2). Häpykarvoitus voi ilmaantua ennen rintojen kasvua. Menarke ajoittuu lähes aina kasvupyrähdyksen jälkeiseen kasvun hidastumisen vaiheeseen. Rintojen kehityksen alkamisesta menarkeen kuluu 0,3 4,4 vuotta. Suomalaisten tyttöjen keskimääräinen menarkeikä on 13,3 vuotta (Widholm ja Kantero 1971, Ojajärvi 1982, Parent ym. 2003). Murrosiän pituuskasvu on kolmivaiheinen. Alkumurrosiän hitaan kasvun jälkeen seuraa noin kaksi vuotta kestävä nopean kasvun vaihe, ns. kasvupyrähdys, jonka jälkeen kasvu jälleen hidastuu ja lopulta päättyy. Kasvupyrähdyksen huippu ajoittuu keskimäärin 12 vuoden ikään, jolloin rinnan kehitys on tavallisimmin M3-vaiheessa (Dunkel 2000). Viivästynyt puberteetti Puberteettikehitys tulee ymmärtää kokonaisuutena, joka muodostuu sarjasta perättäisiä kehitysvaiheita. Hitaan kypsyjän puberteettikehitys voi ääritapauksissa alkaa yli neljä vuotta keskimääräistä myöhemmin. Hänen perimänsä on yleensä selvä: lähiomaisten piirissä on samalla tavalla hitaasti kypsyneitä. Kasvukäyrä osoittaa kasvun johdonmukaisuuden. Tytön hypogonadismi tulisi todeta varhain, sillä korvaushoito olisi aloitettava ennen kuin hän poikkeaa selvästi ikätovereistaan. Jos tytön rintarauhasen kasvu ei ole alkanut 13 vuoden ikään mennessä, hänet on lähetettävä erikoissairaanhoidon arviointiin. Puberteettikehityksen viivästyminen voi vaarantaa persoonallisuuden kehitystä, joten tila vaatii nuoren informointia ja tukea. Jos jompikumpi vanhemmista on ollut myöhään kypsynyt, sallitaan vuoden lisäviivästymä, ellei mitään sairauden oireita ole. Jos sukuanameesi ei tue hidasta kypsymistä, perusterveydenhuollossa suljetaan pois hypotyreoosi ja maha-suolikanavan sairaudet, erityisesti krooniset tulehdukselliset suolistosairaudet ja keliakia (Härkki ja Heiskanen, tässä numerossa). Ennenaikainen murrosikä Ennenaikaisella murrosiällä tarkoitetaan puberteetin merkkien ilmaantumista varhaisemmin kuin keskimäärin (taulukko 2). Murrosiän normaaliin kehitykseen kuuluu paitsi hypotalamus-aivolisäke-sukupuolirauhasakselin aktivoituminen myös lisämunuaiskuoren steroidien erityksen muutos. Kun puberteettikehitystä arvioidaan, kliinisessä tutkimuksessa selvitetään, onko kyseessä androgeenisten, estrogeenisten vai molempien sukupuoliominaisuuksien poikkeava ilmaantuminen ja onko kasvunopeus murrosiän vaihetta vastaava. Normaalin variantit. Suurin osa lapsista, joille puberteetin merkit ilmaantuvat enintään kaksi vuotta ennen seulontasääntojen ilmaisemia ikärajoja, ovat terveitä. Useimmiten jommankumman vanhemman tai muun lähiomaisen todetaan kypsyneen selvästi keskimääräistä varhaisemmin. Lihavuus jouduttaa tytöillä puberteettikehitystä, ja lihavuus aiheuttaa muitakin lisääntymisterveyden ongelmia (Tapanainen ja Morin-Papunen, tässä numerossa). Kasvu on näissä tapauksissa johdonmukaista ja luustoikä on kypsymisasteeseen nähden normaalivaihtelun rajoissa. Myös murrosiän merkkien ilmaantumisjärjestys on normaali. Tila vaatii kuitenkin huomiota, jotta psykososiaalisen kehityksen häiriöt voidaan välttää ja harvinaiset lääke- ja leikkaushoitoa vaativat tapaukset voidaan todeta. Murrosiän varhaiset androgeeniset merkit. Adrenarke tarkoittaa lapsuusiässä tapahtuvaa lisämunuaisten zona reticulariksen kypsymistä, jonka seurauksena erityisesti dehydroepiandrosteronin (DHEA) ja sen sulfaatin (DHEAS) eritykset lisääntyvät (Ibanez ym. 2000). Adrenarke on normaaliin kehitykseen kuuluva, usein varsi- 1876 T. Laine
TAULUKKO 1. Puberteettikehityksen asteet Tannerin (1962) luokituksen mukaan. Rinnat M1 M2 M3 M4 M5 Lapsen: vain nänni on koholla Nuppuaste: rinta ja nänni kohoavat hieman, rintarauhaskudosta tuntuu tunnusteltaessa, nänninpiha on suurentunut Rinta ja nänninpiha ovat edelleen suurentuneet, ja niiden ääriviiva muodostaa sivulta katsottuna yhtenäisen kaaren Nänninpiha kohoaa muodostaen erillisen kummun Kypsä rinta: vain nänni on koholla rinnasta nänninpihan laskeuduttua takaisin yhtenäiseen ääriviivaan Häpykarvoitus P1 Lapsen: häpyseudun karvoitus ei poikkea vatsan karvoituksesta P2 Pitkiä, heikosti pigmentoituneita, untuvaisia, suoria tai hieman kihartuvia karvoja niukasti häpyhuulissa P3 Huomattavasti tummempi, karkeampi ja kiharampi karvoitus, joka leviää hieman häpyliitoksen päälle P4 Aikuistyyppinen karvoitus mutta vielä huomattavasti pienemmällä alueella, ei leviä reisien sisäsivuille P5 Aikuistyyppinen karvoitus, yläraja vaakasuora, ei leviä navan suuntaan mutta kylläkin reisien sisäsivuille P6 Karvoitus leviää myös navan suuntaan TAULUKKO 2. Tytön puberteettiseula. Ei ennen (v) Viimeistään (v) M2 (ks. taulukko 1) 8 13 ja 1,25 v:n kuluttua P2:sta P2 (ks. taulukko 1) 9 13,5 Kasvun nopeutuminen 9 13,5 Menarke 10,5 15,5 ja 4,5 v:n kuluttua M2:sta Jommankumman vanhemman vähintään yhden vuoden poikkeama keskiarvosta sallii lapselle yhden vuoden lisäpoikkeaman vastaavaan suuntaan puberteettiaikataulussa. naista murrosikää hieman edeltävä tapahtuma, jonka käynnistysmekanismia ei tunneta. Mieshormonien pitoisuuksien lisääntyminen aiheuttaa ihon ja hiusten rasvoittumista, aikuistyyppistä hikoilua sekä häpy- tai kainalokarvoitusta, ja usein myös pituuskasvu kiihtyy hieman. Estrogeenierityksen merkkejä ei ole todettavissa. Jos tytöllä havaitaan adrenarken merkkejä ennen kahdeksan vuoden ikää, hänet tulee lähettää erikoissairaanhoidon arviointiin. Useimmiten tila on hyvänlaatuinen ja tytön kasvua ja kehitystä seurataan ilman hoitoja. Joissakin harvinaisissa tapauksissa varhaisen adrenarken takaa löytyy steroidibiosynteesin epätyypillinen vika tai andro geeneja erittävä kasvain. Murrosiän varhaiset estrogeeniset merkit. Telarke tarkoittaa tytön rintarauhasen ohimenevää kehittymistä, johon ei liity muita puberteetin merkkejä. Tila on verrattain yleinen ja voi jatkua suoraan vastasyntyneen rintarauhashyperplasiasta tai ilmaantua myöhemmin. Diagnoosi edellyttää varmistumista siitä, etteivät kasvu ja luuston kypsyminen ole nopeutuneet. Idiopaattinen ennenaikainen puberteetti. Tyttöjen todellisista ennenaikaisista puberteeteista noin 80 % kuuluu idiopaattiseen ryhmään, jossa ei pitkäaikaissseurannassakaan löydy etiologista tekijää. Puberteettikehitys noudattaa yleensä normaalia järjestystä. Orgaaninen ennenaikainen puberteetti. Erilaiset aivojen orgaaniset muutokset voivat ai heuttaa poikkeavan varhaisen puberteettikehityksen. Tavallisin yksittäinen syy on hamartooma, eminentia mediana hypothalamin ja corpora mamillarian välissä sijaitseva kasvainmainen epämuodostuma. McCune Albrightin oireyhtymä. Tyttöjen ennenaikaisen puberteetin syy on noin 5 %:ssa tapauksista McCune Albrightin oireyhtymä, johon kuuluvat ennenaikaisen puberteetin lisäksi luuston polyostoottinen fibroottinen dysplasia ja ihon risareunaiset maitokahviläiskät (kuva). Syndrooman aiheuttaa somaattinen G s -proteiinia koodittavan GNAS1-geenin aktivoiva mutaatio. Oireyhtymän ilmiasu vaihtelee, ja endokrinologiset poikkeavuudet voivat ilmaantua missä Tytöstä naiseksi murrosiän normaali kehitys ja tavallisimmat poikkeavuudet 1877
iässä tahansa, ja potilaalla voi olla yhden tai useamman endokriinisen elimen toimintahäiriö (Weinstein ym. 2001, 2004). McCune Albrightin oireyhtymässä sukupuolirauhanen aktivoituu autonomisesti gonadotropiineista riippumatta, joten tilan hoito on erilainen kuin niiden ennenaikaisen puberteetin muotojen, joissa sukupuolirauhanen aktivoituu hypotalamus-aivolisäkejärjestelmän aktivoitumisen seurauksena. Murrosiän vaiheeseen sopimaton menarke. Kuukautisten alkaminen ajoittuu lähes aina kasvupyrähdyksen jälkeiseen kasvun hidastumisen vaiheeseen. Kohdun vaste estrogeeniin on kuitenkin yksilöllinen, ja joillekin tytöille kuukautiset tulevat murrosiän kehityksen varhaisvaiheissa. Ellei rintarauhasen kehitys ole alkanut ja tytöllä esiintyy kuukautisvuodon tyyppistä verenvuotoa, tulee vuodolle aina etsiä muita syitä unohtamatta seksuaalisen hyväksikäytön mahdollisuutta (Halttunen ja Suhonen sekä Piippo ym, tässä numerossa). A B Ennenaikaisen puberteetin tutkimukset ja hoito Liian varhain ilmaantuneet murrosiän merkit vaativat lähettämistä erikoissairaanhoitoon. Tutkimukset suunnitellaan yksilöllisesti sen jälkeen, kun on selvitetty, onko kyseessä androgeenien, estrogeenien vai molempien poikkeavan varhainen erittyminen. Endokriinisten rauhasten kasvaimet poistetaan. Orgaanisen aivoperäisen syyn hoito saattaa vaatia neurokirurgisia toimenpiteitä. Sentraalisen puberteetin alun todentaminen edellyttää GnRH-koetta. Synteettisillä pitkävaikutteisilla GnRH-analogeilla saadaan sekundaariset sukupuolimerkit taantumaan ja kuukautiskierto keskeytymään halutuksi ajaksi. Murrosiän kehitys etenee, kun GnRH-analogin käyttö lopetetaan. Lopuksi Murrosiän kehitystä arvioitaessa on tunnettava normaali kehitys ja sen suuri yksilöllinen vaihtelu. Tämä luo pohjan poikkeamien havaitsemiselle. Kun tytön murrosiän kehitys on poikkeava, hänet tulee lähettää erikoissairaanhoitoon ar- KUVA. McCune Albrightin oireyhtymään liittyviä kliinisiä löydöksiä. A) Reisiluun fibroosidysplasia (nuoli) ja murtuma. B) Ihon maitokahviläiskät. Y D I N A S I A T Normaaliin murrosiän kehitykseen liittyy laaja yksilöllinen vaihtelu. Poikkeamien tunnistamisen edellytys on murrosiän normaalin kehityksen tunteminen. Kun tytön murrosiän kehitys on poikkeava, hänet tulee lähettää erikoissairaanhoitoon arvioitavaksi. Lastenendokrinologi vastaa tutkimuksista ja hoidosta niin kauan kuin pituuskasvu ja murrosiän kehitys ovat kesken. Pituuskasvun päättymisen jälkeen vuotohäiriöiden diagnostiikasta ja hoidosta vastaa gynekologi. 1878 T. Laine
vioi tavaksi. Sekä ennenaikainen että viivästynyt murrosikä vaativat vähintään arvion tilanteesta. Joissakin tilanteissa murrosiän kehityksen kulkua tulee ohjailla lääkkeillä. Jos tytön pituuskasvu ja puberteettikehitys ovat kesken, hänet lähetetään lastenendokrinologin arviointiin. Pituuskasvun päättymisen jälkeen vuotohäiriöiden diagnostiikasta ja hoidosta vastaa luontevasti gynekologi, mieluiten nuorisogynekolo giaan ja endokrinologiaan perehtynyt (Halttunen ja Suhonen, tässä numerossa). Kirjallisuutta Colledge WH. GPR54 and puberty. Trends Endocrinol Metab 2004;15:448 53. Dunkel L. Lapsuuden ja nuoruusiän endokrinologia. Kirjassa: Välimäki M, Sane T, Dunkel L, toim. Endokrinologia. Hämeenlinna: Kustannus Oy Duodecim, 2000, s. 441 560. Dunkel L, Tapanainen P. Mitä uutta puberteetin endokrinologiasta. Duodecim 1997;113:619 27. Ibanez L, Dimartino-Nardi J, Potau N, Saenger P. Premature adrenarche normal variant or forerunner of adult disease? Endocr Rev 2000; 21:671 96. Konsensuslausuma. Koululaisten terveys. Suomalainen Lääkäriseura Duodecim ja Suomen Akatemia. Duodecim 2001;117:2583 94. Ojajärvi P. Suomalaisen lapsen murrosikä. Pitkittäistutkimus antropometriasta, fyysisestä kehittymisestä ja fysiologisista muutoksista. Väitöskirja, Helsingin yliopisto 1982. Parent A-S, Teilman G, Juul A, Skakkebaek NE, Toppari J, Bourguignon J-P. The timing of normal puberty and the age limits of sexual precocity: variations around the world, secular trends, and changes after migration. Endocr Rev 2003;24:668 93. Pietikäinen M. Kouluterveydenhuollon ongelmat ja haasteet. Duodecim 2004;120:529 30. Salonen P, Aromaa M, Rautava P, Suominen S, Alin J, Liuksila P-R. Miten Suomalainen koululainen voi? Viidennen luokan laajennetun terveystarkastuksen keskeisiä löydöksiä. Duodecim 2004;120:563 9. Semple RK, Achermann JC, Ellery J, ym. Two novel missense mutations on GPR54 in a patient with hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 2005 Mar;90(3):1849 55. Shahab M, Mastronardi C, Seminara SB, Crowley WF, Ojeda SR, Plant TM. Increased hypothalamic GPR54 signaling: a potential mechanism for initiation of puberty in primates. PNAS 2005;102:2129 34. Tanner JM. Growth at adolescence. 2. painos. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1962. Weinstein LS, Liu J, Sakamoto A, Xie T, Chen M. Minireview: GNAS: Normal and abnormal functions. Endocrinology 2004;145:5459 64. Weinstein LS, Yu S, Warner DR, Liu J. Endocrine manifestations of stimulatory G protein a-subunit mutations and the role of genomic imprinting. Endocr Rev 2001;22:675 705. Widholm O, Kantero RL. A statistical analysis of the menstrual patterns of 8,000 Finnish girls and their mothers. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1971;14 Suppl 14:1 36. TIINA LAINE, LT, erikoislääkäri tiina.laine@hus.fi HUS Lasten ja nuorten sairaala PL 281, 00029 HUS Tytöstä naiseksi murrosiän normaali kehitys ja tavallisimmat poikkeavuudet 1879