Alkuperäistutkimus tieteessä Jesper M. Kivelä LL, tohtorikoulutettava Helsingin yliopisto, kliininen laitos, lastentaudit jesper.m.kivela@helsinki.fi Cochrane-katsausten käyttö Käypä hoito -suosituksissa Lähtökohdat Cochrane-katsaukset muodostavat keskeisen osan hoitointerventiotutkimuksista tehdyistä systemaattisista katsauksista. Niiden käytön on todettu olevan vaihtelevaa kliinisissä hoitosuosituksissa. Tämän analyysin tarkoituksena oli selvittää Cochrane-katsausten käyttöä Käypä hoito -suosituksissa sekä muiden systemaattisten katsausten tai meta-analyysien käyttöä pienessä osa joukossa hoitosuosituksia. Menetelmät Kaikista Internetissä html-versiona julkaistuista Käypä hoito -suosituksista käytiin läpi viittaukset Cochrane- katsauksiin ajalla 12/2012 7/2013. Lisäksi kymmenestä satunnaisotannalla valitusta hoitosuosituksesta käytiin läpi viittaukset muihin systemaattisiin katsauksiin tai meta-analyyseihin. Tulokset Cochrane-katsaukset muodostivat 3,8 % (769/20 320) 101:n Käypä hoito -suosituksen kirjallisuusviitteistä. Hoitosuositusta kohti Cochrane-katsauksiin viitattiin 4 kertaa (mediaani). Kymmenessä suosituksessa (9,9 %) ei viitattu kertaakaan Cochrane-katsauksiin. Systemaattiset katsaukset tai meta-analyysit, mukaan lukien Cochrane-katsaukset, muodostivat 14,6 % (294/2 011) kymmenen satunnaisesti valitun hoitosuosituksen kirjallisuus viitteistä. Päätelmät Cochrane-katsauksiin viitattiin lähes kaikissa Käypä hoito -suosituksissa ainakin kerran. Pienessä osassa suosituksista ei kuitenkaan viitattu niihin kertaakaan. Systemaattiset katsaukset, metaanalyysit ja Cochrane-katsaukset muodostivat liki 15 % Käypä hoito -suositusten kirjallisuusviitteistä. Vertaisarvioitu VV Systemaattiset katsaukset ja meta-analyysit muodostavat keskeisen osan näyttöön perustuvan lääketieteen näyttöhierarkiassa, jolla tarkoitetaan eri tutkimustyypeille annettua suhteellista painoarvoa tutkimusnäyttöä arvioitaessa. Tämä näyttöhierarkia saa ainakin epäsuoraa tukea viittauksista edellä mainittuihin tutkimustyyppeihin (1,2). Toisaalta näyttöhierarkiaa voidaan myös lähestyä tutkimusnäytön positiivisen ennustearvon näkökulmasta (3). Tämä kuvaa sen todennäköisyyttä, että positiivinen tutkimustulos tilastollisen merkitsevyyden rajaarvolla on oikea positiivinen. Kliinikoille onkin keskeistä perustaa hoitopäätökset tutkimusnäyttöön, joka johtaa heitä todennäköisemmin oikeaan kuin väärään. Cochrane-katsaukset ovat vuonna 1993 perustetun Cochrane-verkoston (www.cochrane. org) piirissä tehtyjä systemaattisia katsauksia pääsääntöisesti satunnaistetuista ja kontrolloiduista tutkimuksista. Cochrane-katsauksia pidetään ajan tasalla päivityksin ja niitä oli huhti kuussa 2014 julkaistu Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR) -tietokannassa, osana Cochrane-kirjastoa, 5 941 kappaletta (4). Tämän lisäksi tietokannassa oli julkaistu 2 349 protokollaa valmisteilla olevista Cochrane-katsauksista. Cochrane-katsaukset ovat metodologisesti keskimäärin parempilaatuisia kuin muut systemaattiset katsaukset (5,6,7). Niissä muun muassa huomioidaan hoitointerventioiden haitat, alkuperäistutkimusten laatu sekä tehdään meta-analyysi useammin kuin muissa systemaattisissa katsauksissa, mutta ne ovat keskimäärin pienempiä potilas- ja alkuperäistutkimusmääriltään (8). Kliinisten hoitosuositusten keskeisenä tavoitteena on yhtenäistää hoitokäytäntöjä ja siten mahdollistaa yhtäläinen hoito kaikille potilaille. Hoitosuositusten käytöllä on myös potentiaalisia haittoja (9). Niiden on todettu perustuvan 2865
Alkuperäistutkimus Kirjallisuutta 1 Montori VM, Wilczynski NL, Morgan D, Haynes RB, Hedges Team. Systematic reviews: a cross- sectional study of location and citation counts. BMC Med 2003;1:2. 2 Patsopoulos NA, Analatos AA, Ioannidis JP. Relative citation impact of various study designs in the health sciences. JAMA 2005;293:2362 6. 3 Ioannidis JP. Why most published research findings are false. PLoS Med 2005;2:e124. 4 Cochrane-kirjasto, Wiley. ( siteerattu 26.5.2014). www. thecochranelibrary.com/view/0/ AboutTheCochraneLibrary. html#cdsr 5 Collier A, Heilig L, Schilling L, Williams H, Dellavalle RP. Cochrane Skin Group systematic reviews are more methodologically rigorous than other systematic reviews in dermatology. Br J Dermatol 2006; 155:1230 5. 6 Lundh A, Knijnenburg SL, Jørgensen AW, van Dalen EC, Kremer LC. Quality of systematic reviews in pediatric oncology a systematic review. Cancer Treat Rev 2009;35:645 52 7 Jørgensen AW, Hilden J, Gøtzsche PC. Cochrane reviews compared with industry supported metaanalyses and other meta-analyses of the same drugs: systematic review. BMJ 2006;333:782. 8 Moher D, Tetzlaff J, Tricco AC, Sampson M, Altman DG. Epidemiology and reporting characteristics of systematic reviews. PLoS Med 2007;4:e78. 9 Woolf SH, Grol R, Hutchinson A, Eccles M, Grimshaw J. Clinical guidelines: potential benefits, limitations, and harms of clinical guidelines. BMJ 1999;318:527 30. 10 Tricoci P, Allen JM, Kramer JM, Califf RM, Smith SC Jr. Scientific evidence underlying the ACC/AHA clinical practice guidelines. JAMA 2009;301:831 41. 11 Brok J, Greisen G, Madsen LP ym. Agreement between Cochrane neonatal reviews and clinical practice guidelines for newborns in Denmark: a cross-sectional study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008;93:F225 9. Taulukko 1. vain pieniltä osin satunnaistettuihin ja kontrolloituihin tutkimuksiin tai meta-analyyseihin (10). Myös Cochrane-katsausten käytön on hoitosuosituksissa todettu olevan vähäistä (11,12, 13). Toisaalta NICE:n (The National Institute for Health and Clinical Excellence) hoitosuosituksista 81 %:ssa viitattiin niihin vähintään kerran (14). Suomalainen Lääkäriseura Duodecim tuottaa yhteistyössä erikoislääkäriyhdistysten kanssa kansallisia Käypä hoito -suosituksia. Nuorista mieslääkäreistä noin 65 % ja naislääkäreistä noin 80 % piti Käypä hoito -suosituksia erittäin tärkeinä hoitopäätöksiä tehtäessä (15). Tämän analyysin ensisijaisena tarkoituksena oli selvittää Cochrane-katsausten käyttöä Käypä hoito -suosituksissa. Toissijaisesti selvitettiin muiden systemaattisten katsausten tai metaanalyysien käyttöä pienessä satunnaisotannassa Käypä hoito -suosituksia. Aineisto ja menetelmät Kaikki Internetissä html-versiona julkaistut Käypä hoito -suositukset (www.kaypahoito.fi) käytiin läpi ajalla 12/2012 7/2013. Cochrane-katsauksia etsittiin hakutoiminnolla ctrl + f ja hakusanalla cochr. Käypä hoito -suosituksen nimi, julkaisu-/päi vityspäivä, kaikkien viitteiden ja Cochrane-viitteiden määrä, Cochrane-katsausten 1. tekijä, julkaisuvuosi, viitenumero Käypä hoito -suosituksessa sekä yksilöllinen CD-tunniste kerättiin. Tämän kullekin Cochrane-katsaukselle yksilöllisen tunnisteen (esim. CD000243) voi syöttää haku sanaksi esimerkiksi PubMed-tietokannassa. Paperiversiona julkaistut (n = 7) ja selkeästi väärinviitatut (n = 3, ei CD-tunnistetta) Cochrane-katsaukset jätettiin pois analyyseista. Yksi Cochrane-viittausten ja kaikkien viittausten tilastolliset tunnusluvut Käypä hoito -suosituksissa 1. Viittaukset Cochrane-katsauksiin (n = 769) Kaikki viittaukset (n = 20 320) Mediaani 4 (95 %:n LV 3 6) 183 Vaihteluväli 0 43 32 498 Interkvartiiliväli 2 2 10 117 272 1 www.kaypahoito.fi; tutkimusjakso 12/2012 7/2013, n = 101. 2 Interkvartiiliväli = 25 75. persentiili. sattumalta löytynyt protokolla (valmisteilla oleva Cochrane-katsaus CD-tunnisteella) otettiin mukaan analyyseihin. Tutkimusjakson aikana kaksi hoitosuositusta poistui Käypä hoito -suositusten piiristä ja yksi uusi suositus ilmestyi, sekä yhdeksää suositusta päivitettiin merkittävästi (ruskea ympyrä kunkin päivitetyn Käypä hoito -suosituksen nimen edessä). Kahdessa poistuneessa suosituksessa oli yhteensä 420 kirjallisuusviitettä (169 ja 251) ja yhteensä kolme (0 ja 3) viittausta Cochrane-katsauksiin. Nämä kaksi suositusta eivät ole mukana lopullisissa analyyseissa. Muiden systemaattisten katsausten tai metaanalyysien (jatkossa systemaattiset katsaukset) käyttöä selvitettiin satunnaisotannalla valituissa kymmenessä hoitosuosituksessa hakusanoilla review ja meta. Review-sanan yhteydessä etsittiin systematic-sanan käyttöä. Haut tehtiin molemmilla hakusanoilla erikseen, siten että tutkimus luokiteltiin joko systemaattiseksi katsaukseksi tai meta-analyysiksi. Mikäli artikkelin otsikosta ei selvinnyt oliko kyseessä systemaattinen katsaus vai ei, artikkelin abstrakti luettiin. Mikäli abstraktistakaan ei selvinnyt katsauksen tyyppiä, se pois suljettiin analyyseista. Viitauksista systemaattisiin katsauksiin tai meta-analyyseihin kerättiin viitenumero Käypä hoito -suosituksessa, 1. tekijä, lehden nimi ja julkaisuvuosi. Tilastomenetelmät Käypä hoito -suositusten kertaakaan Cochranekatsauksiin viittaamattomien suositusten osuutta verrattiin binomitestillä NICE-hoitosuositusten vastaavaan osuuteen (14). 106 NICEhoitosuosituksesta 20:ssä (18,9 %) ei viitattu kertaakaan Cochrane-katsauksiin (14). Tämä osuus muodosti nollahypoteesin teoreettisen lähtökohdan. Luottamusvälit binomijakaumalle on ilmoitettu käyttämällä Wilsonin menetelmää. Kymmenen hoitosuosituksen yksinkertainen satunnaisotanta tehtiin tilasto-ohjelman komennolla sample 10, count aakkosjärjestyksessä olevista Käypä hoito -suosituksista. Tilastoanalyysit tehtiin Stata 12.1-ohjelmalla (Stata- Corp LP, College Station, TX, USA). Tulokset Käypä hoito -suosituksissa (n = 101) oli kaiken kaikkiaan 20 320 kirjallisuusviitettä, joista viittauksia Cochrane-katsauksiin oli 769 (3,8 %). Näistä 68 katsaukseen viitattiin kahdesti ja nel- 2866
tieteessä 12 Silagy CA, Stead LF, Lancaster T. Use of systematic reviews in clinical practice guidelines: case study of smoking cessation. BMJ 2001;323:833 6. 13 Al-Ansary LA, Tricco AC, Adi Y, Bawazeer G ym. A systematic review of recent clinical practice guidelines on the diagnosis, assessment and management of hypertension. PLoS One 2013;8:e53744. 14 Alderson P, Tan T. The use of Cochrane Reviews in NICE clinical guidelines. Cochrane Database Syst Rev 2011;12:ED000032. 15 Renko M, Soini H, Halila H ym. Nuorten lääkärien tiedonhaku- ja lukutottumukset. Lääketieteellinen Aikakauskirja Duodecim 2013;129:1271 8. 16 Villas Boas PJ, Spagnuolo RS, Kamegasawa A ym. Systematic reviews showed insufficient evidence for clinical practice in 2004: what about in 2011? The next appeal for the evidence-based medicine age. J Eval Clin Pract 2013;19:633 7. 17 Prasad V, Vandross A, Toomey C ym. A decade of reversal: an analysis of 146 contradicted medical practices. Mayo Clin Proc 2013;88:790 8. 18 Matthys J, De Meyere M, van Driel ML, De Sutter A. Differences among international pharyngitis guidelines: not just academic. Ann Fam Med 2007;5:436 43. 19 Liu M. Analysis of clinical guidelines developed based on evidence in China. Abstracts of the 21st Cochrane Colloquium 2013; Québec City, Canada (siteerattu 25.5.2014). abstracts.cochrane.org/2013- qu%c3%a9bec-city/analysisclinical-guidelines-developedbased-evidence-china 20 Ketola E, Kaila M, Honkanen M. Guidelines in context of evidence. Qual Saf Health Care 2007;16:308 12. 21 Käypä hoito -toimitus. Hoitosuositustyöryhmien käsikirja. Osa I. Hoitosuosituksen laatiminen. Kirjallisuushaut hoitosuositusta varten (siteerattu 25.5.2014 ). www.terveysportti.fi/dtk/khk/koti 22 Eikelboom JW, Karthikeyan G, Fagel N, Hirsh J. American Association of Orthopedic Surgeons and American College of Chest Physicians guidelines for venous thromboembolism prevention in hip and knee arthroplasty differ: what are the implications for clinicians and patients? Chest 2009;135:513 20. 23 George JN, Vesely SK, Woolf SH. Conflicts of interest and clinical recommendations: Comparison of two concurrent clinical practice guidelines for primary immune thrombocytopenia developed by different methods. Am J Med Qual 2014;29:53 60. 24 Lenzer J, Hoffman JR, Furberg CD, Ioannidis JP, Guideline Panel Review Working Group. Ensuring the integrity of clinical practice guidelines: a tool for protecting patients. BMJ 2013;347:f5535. jään kolmasti (697 eri katsausta). 14:ssa Käypä hoito -suosituksessa (13,9 %, 95 %:n LV 8,4 21,9) viitattiin saman Cochrane-katsauksen ( sama CD-tunniste) kahteen eri versioon. Tilastolliset tunnusluvut viittauksista Cochrane-katsauksiin ja kaikista viittauksista on esitetty taulukossa 1. Käypä hoito -suositusten Cochrane-katsauksiin kohdistuvien viittausten mediaani oli 4. Cochrane-katsausten osuus viitteiden kokonaismäärästä hoitosuositusta kohti vaihteli 0:sta 19,2 %:iin (mediaani 2,5 %, interkvartiiliväli 1,4 5,3). Käypä hoito -suosituksista 66 %:ssa (67/101) viitattiin Cochrane-katsauksiin 1 10 kertaa (kuvio 1). Kuvio 1. Suositukset vailla Cochrane-viittauksia Kymmenessä hoitosuosituksessa (9,9 %; 95 %:n LV 5,5 17,3) ei viitattu kertaakaan Cochrane-katsauksiin. Nämä hoitosuositukset on esitetty taulukossa 2. Osa näistä suosituksista oli luonteeltaan diagnostisia. Suositusten julkaisu-/päivitysvuoden mediaani oli 2010 (interkvartiiliväli 2009 2011). Näiden hoitosuositusten osuus erosi NICE-hoitosuositusten vastaavasta osuudesta (9,9 % vs. 18,9 %, binomitesti, 2-puoleinen p = 0,021). Päivitetyt suositukset Tutkimusjakson aikana yhdeksää Käypä hoito -suositusta päivitettiin laajemmin (taulukko 3). Viittauksia Cochrane-katsauksiin oli ennen päivitystä yhteensä 56 (mediaani 4, interkvartiiliväli 1 8) ja päivityksen jälkeen 79 (mediaani 7, interkvartiiliväli 3 10). Näissä 9 suosituksessa Cochrane-viittausten määrä viitteiden kokonaismäärästä pysyi likimain samana ennen ja jälkeen päivityksen (3,9 vs. 4,2 %). Kuudessa suosituksessa viittausten prosentuaalinen osuus viitteiden kokonaismäärästä kasvoi, kahdessa pieneni ja yhdessä pysyi samana. Muut systemaattiset katsaukset tai meta-analyysit Cochrane-viittausten (n = 769) jakauma 101 Käypä hoito -suosituksessa. Käypä hoito -suositukset, lukumäärä 15 10 5 0 Satunnaisotoksen 10:ssä Käypä hoito -suosituksessa oli viittauksia systemaattisiin katsauksiin ja Cochrane-katsauksiin yhteensä 294 (taulukko 0 10 20 30 40 Viittaukset Cochrane-katsauksiin, lukumäärä 2867
Alkuperäistutkimus 25 Lodenius L, Honkanen M. What kind of publication types are referred in guidelines are the references upto-date enough? 8th International G-I-N Conference 2011, Soul, Etelä- Korea (siteerattu 25.5.2014). www. kaypahoito.fi/web/kh/posterit 26 Brito JP, Tsapas A, Griebeler ML ym. Systematic reviews supporting practice guideline recommendations lack protection against bias. J Clin Epidemiol 2013;66:633 8. 27 Giannakakis IA, Haidich AB, Contopoulos-Ioannidis DG ym. Citation of randomized evidence in support of guidelines of therapeutic and preventive interventions. J Clin Epidemiol 2002;55:545 55. 28 Royle P, Kandala NB, Barnard K, Waugh N. Bibliometrics of systematic reviews: analysis of citation rates and journal impact factors. Syst Rev 2013;2:74. 29 Shojania KG, Sampson M, Ansari MT, Ji J, Doucette S, Moher D. How quickly do systematic reviews go out of date? A survival analysis. Ann Intern Med 2007;147:224 33. 30 Higgins JPT, Green S, toim. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions, versio 5.1.0 (päivitetty maaliskuussa 2011, siteerattu 25.5.2014). The Cochrane Collaboration. www.cochrane-handbook.org 31 Moher D, Tsertsvadze A. Systematic reviews: when is an update an update? Lancet 2006;367:881 3. 32 Pereira TV, Ioannidis JP. Statistically significant meta- analyses of clinical trials have modest credibility and inflated effects. J Clin Epidemiol 2011;64:1060 9. Taulukko 2. Kymmenen Käypä hoito -suositusta, jossa ei ollut viittauksia Cochrane-katsauksiin. Käypä hoito -suosituksen nimi 1 Viitteiden kokonaismäärä 2 Diabeettinen retinopatia 163 Downin oireyhtymä 303 Elvytys 115 Keliakia 99 Lapsen seksuaalisen hyväksikäytön 106 epäilyn tutkiminen Psoriaasi (iho ja nivelet) 302 Päänsärky (lapset) 87 Sieni-infektiot ihossa, hiuksissa ja 53 kynsissä Sydäninfarktin diagnostiikka 71 Viisaudenhammas 100 1 www.kaypahoito.fi; tutkimusjakso 12/2012 7/2013. 2 Mediaani 103 (interkvartiiliväli 87 163). 4). Kolme kertaakaan Cochrane-katsauksiin viittaamatonta suositusta oli myös näissä kymmenen suosituksen joukossa. Systemaattisten katsausten ja Cochrane-katsausten yhteenlaskettu osuus viitteiden kokonaismäärästä oli 14,6 % (294/2011) ja tästä systemaattisten katsausten osuus oli 10,2 % (206/2011). Systemaattisiin katsauksiin viitattiin hoitosuositusta kohti useammin kuin Cochrane-katsauksiin (mediaani 8, interkvartiiliväli 2 45 vs. 3, 0 17). Tulokset muuttuivat jonkin verran, kun poistettiin kolme suositusta, joissa ei ollut viittauksia Cochrane-katsauksiin (17, 4 49 vs. 8, 2 24). Kaiken kaikkiaan 206 systemaattista katsausta oli julkaistu 97 eri lehdessä. Julkaisuvuoden mediaani oli 2006 (interkvartiiliväli 2002 2008). Kuviossa 2 on esitetty ne lehdet, joissa julkaistuihin systemaattisiin katsauksiin viitattiin vähintään kahdesti kymmenen Käypä hoito -suosituksen otoksessa. Edustettuina olivat yleislääketieteen ja sisätautialan sekä psykiatrian lehdet. Pohdinta Tämä tutkimus osoitti, että Cochrane-katsausten käyttö Käypä hoito -suosituksissa vaihtelee, mutta lähes kaikissa niihin viitattiin ainakin kerran. Osassa hoitosuosituksista ei kuitenkaan viitattu kertaakaan Cochrane-katsauksiin. Tutkimuksen tulokset ovat hyvin samansuuntaisia kuin NICE-hoitosuosituksia koskevassa selvityksessä (14). 106 NICE-suosituksessa Cochrane-katsauksiin viitattiin yhteensä 731 kertaa, mutta niihin viittaamattomien suositusten osuus oli kuitenkin suurempi kuin Käypä hoito -suositusten joukossa. Viittausmäärän mediaani hoitosuositusta kohti oli NICE-suosituksissa 3 (Alderson, Phil, henkilökohtainen tiedonanto). Mediaani kuvastaa keskiarvoa paremmin vinoa viittausjakaumaa. Taulukko 3. Kirjallisuusviitteiden määrä yhdeksässä päivitetyssä Käypä hoito -suosituksessa ennen ja jälkeen päivityksen. Käypä hoito -suosituksen nimi 1 Cochrane-viitteiden määrä Viitteiden kokonaismäärä ennen jälkeen ennen jälkeen Dyslipidemia 4 7 243 360 Epilepsiat ja kuumekouristukset (lapset) 11 10 181 231 Kaksisuuntainen mielialahäiriö 6 5 195 272 Käden ja kyynärvarren rasitussairaudet 8 13 120 135 Lapsen seksuaalisen hyväksi käytön 0 0 61 106 epäilyn tutkiminen Raskaudenkeskeytys 0 2 112 119 Raskausdiabetes 1 3 148 182 Sivuontelotulehdus 2 8 85 116 Skitsofrenia 24 31 295 352 1 www.kaypahoito.fi; tutkimusjakso 12/2012 7/2013. Suositukset vailla Cochrane-viittauksia ja riittämätön tutkimusnäyttö Cochrane-katsausten puute voi olla yksinkertaisin selitys suosituksille, joissa ei ollut lainkaan Cochrane-viittauksia. Voi myös olla, että Cochrane-katsaukset eivät ole oleellisia näiden hoitosuositusten keskeisten kliinisten kysymysten kannalta. On arvioitu, että suurin osa Cochrane-katsauksista olisi oleellisia noin puolessa NICE-hoitosuositusten interventioita koskevista kysymyksistä (14). On kuitenkin osoitettu, ettei Cochrane-katsauksia käytetä niiden olemassaolosta huolimatta (12,13). Esimerkiksi kolmea Cochrane-katsausta (CD000212, CD001213, CD005028) olisi voitu ainakin ajallisesti käyttää yhdessä näistä kertaakaan Cochrane-katsauksiin viittaamattomista Käypä hoito -suosituksista. Noin puolessa Cochrane-katsauksista näytön todettiin olevan riittämätöntä (16). Tämä voi olla 2868
tieteessä Taulukko 4. Kymmenen satunnaisotannalla valittua Käypä hoito -suositusta ja niiden viittaukset Cochrane-katsauksiin ja systemaattisiin katsauksiin. Käypä hoito -suosituksen nimi 1 Cochranekatsaukset Systemaattiset katsaukset Kaikki viitteet Osuus, % 2 Sydäninfarktin diagnostiikka 0 1 71 1,4 Kohdunulkoinen raskaus 2 3 92 5,4 Downin oireyhtymä 0 2 303 0,7 Sivuontelotulehdus 8 4 116 10,3 Laskimotukos ja keuhkoembolia 4 12 148 10,8 Skitsofrenia 31 45 352 21,6 Munuaisvaurio (akuutti) 2 17 81 23,5 Polvi- ja lonkkanivelrikko 24 49 429 17,0 Depressio 17 73 320 28,1 Keliakia 0 0 3 99 0 1 www.kaypahoito.fi; tutkimusjakso 12/2012 7/2013. 2 Cochrane-katsaukset + systemaattiset katsaukset + meta-analyysit kaikista viittauksista. 3 Yksi geneettistä riskiä koskeva meta-analyysi suljettu pois. sidonnaisuudet Kirjoittaja on ilmoittanut sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Työsuhteet (Helsingin yliopisto, HUSLAB), apurahat (Suomen Lääketieteen Säätiö, Mary ja Georg C. Ehrnroothin säätiö, Sigrid Juseliuksen säätiö). omiaan selittämään niiden käyttämättömyyttä hoitosuositustasolla. Näytön perustana käytettiin neonatologian hoitosuosituksissa muun muassa yksittäisiä tutkimuksia, asiantuntijamielipidettä tai hoidon vaikutusta välimuuttujiin (11). Riittämättömän tutkimusnäytön toteamus on perusteltua, varsinkin jos vallitsevat hoito käytännöt perustuvat patofysiologisiin selitysmalleihin tai epäluotettaviin tutkimuksiin. Kun vallitsevia hoitokäytäntöjä testattiin, ne osoittautuivatkin usein tehottomiksi (17). Cochrane-katsausten käytöstä Kansainvälisissä hoitosuosituksissa Cochranekatsausten osuus kaikista viitteistä oli 0,6 2,6 % (13,18,19). Tämä on hieman pienempi osuus kuin Käypä hoito -suosituksissa. Toisaalta eri maiden tupakasta vieroitussuosituksissa Cochrane-katsausten osuus oli 0 36 % ja niiden käytössä oli maakohtaisia eroja (12). Viitteiden kokonaismäärää ei kerätty NICE-hoitosuosituksia koskevassa selvityksessä (Alderson, Phil, henkilökohtainen tiedonanto). Cochrane-katsausten osuus ei kuitenkaan kerro sitä, miten ne jakaantuvat Käypä hoito -suositusten näytönastekatsauksiin. 1 423:sta A- ja B-tason näytönastekatsauksesta 63 % koski hoitoa (20). Jos oletetaan, että kaikki Cochranekatsaukset olisivat mukana vain A- ja B-tason hoitoa koskevissa näytönastekatsauksissa ja jakautuisivat tasaisesti vain näihin näytönastekatsauksiin, niin yhdessä näytönastekatsauksessa voitaisiin olettaa olevan karkeasti noin yksi viittaus Cochrane-katsaukseen (769/(0,63 x 1 423)). Tämä on kuitenkin karkea yksinkertaistus, koska oletettavasti näytönastekatsausten määrä on lisääntynyt ja Cochrane-katsaukset eivät välttämättä jakaudu tasaisesti näytönastekatsauksiin. Käypä hoito -suosituksia koskevassa Hoitosuositustyöryhmien käsikirjassa todetaan seuraavaa: Suositustyöryhmässä kunkin aihealueen vastuuhenkilö valitsee hakutuloksista keskeiset, tasoltaan parhaiksi oletetut tutkimusjulkaisut konsultoiden tarvittaessa muuta työryhmää ja KH-toimittajaa. [ ] Kaikkia hauilla löytyneitä julkaisuja ei ole tarkoitus sisällyttää suosituksiin (21). On perusteltua väittää, että tämäntyyppinen jossain määrin subjektiivinen tutkimusjulkaisujen valinta voi olla ongelmallista, varsinkin jos osa keskeisistä tutkimusjulkaisuista jää hoitosuositusten ulkopuolelle. Toisaalta on huomioitava, että edellä mainitussa Hoitosuositustyöryhmien käsikirjassa (Näytönastekatsauksen kirjoittaminen) Cochranekat saukset mainitaan laadukkaan julkaisun esimerkkinä, joten on oletettavaa, että ne päätyvät toki tarkoituksenmukaisesti hoitosuositukseen. Tutkimusjulkaisujen valinnan tai valitsemattomuuden syyt tulee esitellä selkeästi myös hoitosuosituksissa. Samaa tautia koskevien hoitosuositusten näytön perusta ja niistä tehdyt suositukset voivatkin vaihdella oleellisesti (18,22,23). Yhtenä vaaran merkkinä hoitosuosituksia tekevien paneelien kokoonpanossa on nostettu esiin tutkimusmenetel mien asiantuntijan puute (24). Systemaattisten katsausten käytöstä Systemaattiset katsaukset ja Cochrane-katsaukset käsittivät 10:n satunnaisesti valitun Käypä hoito -suosituksen kokonaisviitteistä 15 %, mutta yksittäisissä hoitosuosituksissa vaihtelu oli suurta. Aiemmassa selvityksessä havaittiin, että psoriaasin Käypä hoito -suosituksessa systemaattiset katsaukset tai meta-analyysit käsittivät noin 4 % viitteiden kokonaismäärästä ja niiden osuus näytönastekatsauksissa oli 0 % (25). Kansainvälisissä hoitosuosituksissa systemaattisten katsausten osuus viitteiden kokonaismäärästä oli 2 5 % (13,26). Systemaattisten katsausten tai meta-analyysien osuus näyttää kuitenkin lisääntyneen, sillä vanhemman arvion mukaan 2869
Alkuperäistutkimus Tutkimusjulkaisujen valinnan tai valitsemattomuuden syyt tulee esitellä selkeästi. Kuvio 2. Lehdet (n = 34), joissa julkaistuihin systemaattisiin katsauksiin tai meta-analyyseihin viitattiin vähintään kaksi kertaa satunnaisotoksen kymmenessä Käypä hoito -suosituksessa. Lehden koko nimen voi hakea kuviossa olevalla nimilyhenteellä National Library of Medicinen luettelosta (www.ncbi.nlm.nih.gov/nlmcatalog/). Lancet Am J Psychiatry Schizophr Bull Osteoarthritis Cartilage Arthritis Rheum Schizophr Res Psychol Med J Consult Clin Psychol J Clin Psychiatry Arch Intern Med Arch Gen Psychiatry JAMA J Affect Disord Health Technol Assess Ann Intern Med Acta Psychiatr Scand Eur Psychiatry Thromb Haemost Rheumatology (Oxford) PLoS Med Kidney Int Joint Bone Spine J Rheumatol J Clin Psychopharmacol Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci Crit Care Med Clin Orthop Relat Res Br Med Bull Biol Psychiatry Ann Rheum Dis Am J Kidney Dis Br J Psychiatry 0 3 6 9 12 15 Systemaattiset katsaukset tai meta-analyysit, lukumäärä BMJ Br J Psychiatry niiden yhteenlaskettu osuus korkean vaikuttavuuskertoimen (impact factor) lehdissä julkaistujen hoitosuositusten viitteistä oli 1 % (27). Kymmenessä satunnaisesti valitussa Käypä hoito -suosituksessa systemaattisiin katsauksiin viitattiin yli kaksi kertaa niin paljon kuin Cochrane-katsauksiin (206 vs. 88). Tämä määrä on kuitenkin yliarvio tyypillistä Cochrane-katsausta vastaavasta systemaattisesta katsauksesta. Hoitoa koskevista muista systemaattisista katsauksista 25 % käsitti satunnaistettuja ja kontrolloituja tutkimuksia (8). Cochrane-katsausten lisäksi British Medical Journal, Lancet, Archives of Internal Medicine ja Annals of Internal Medicine vastasivat suurimmaksi osaksi hoitoa koskevista systemaattisista katsauksista (1). 31 systemaattista katsausta, joihin viitattiin näissä kymmenessä suosituksessa, oli julkaistu näissä neljässä lehdessä. Tuoreemman tutkimuksen mukaan 1 261 systemaattista katsausta julkaistiin 613 eri lehdessä ja Cochrane-katsauksia oli näistä katsauksista lehtikohtaisesti tarkasteltuna eniten (28). Mielenkiintoinen havainto oli, että systemaattisten katsausten julkaisuvuoden mediaani oli 2006, eli puolet niistä on julkaistu ennen tätä vuotta. Systemaattisten katsausten eloon jäämisennusteen on arvioitu olevan 5,5 vuotta 2870
tieteessä Tästä asiasta tiedettiin Systemaattisilla katsauksilla on keskeinen rooli näyttöön perustuvassa lääketieteessä. Kliiniset hoitosuositukset perustuvat pieneltä osin systemaattisiin katsauksiin. Cochrane-katsausten käytön hoitosuosituksissa on myös todettu olevan vähäistä, joskin vaihtelevaa. Tämä tutkimus opetti Lähes kaikissa Käypä hoito -suosituksissa Cochranekatsauksiin viitattiin ainakin kerran. Systemaattiset katsaukset tai meta-analyysit muodostivat liki 15 % Käypä hoito -suositusten kirjallisuusviitteistä. (29). Toisin sanoen katsaukset vanhenevat ja niiden päivittämistarve tulee ajankohtaiseksi, kun saadaan uutta tutkimusnäyttöä. Cochranekatsausten ja muiden systemaattisten katsausten välillä ei ollut eroa päivittämisajankohdan tarpeessa (29). Cochrane-katsausten päivittäminen uusilla tutkimuksilla Osassa Käypä hoito -suosituksista viitattiin saman Cochrane-katsauksen eri versioihin. Cochrane-katsauksesta tulee uusi versio aina kun siihen tehdään selkeitä muutoksia (30). Muutos voi olla esimerkiksi katsauksen päivittäminen uusilla tutkimuksilla ja johtopäätösten muuttuminen tulosten pohjalta. Yhdessä Käypä hoito -suosituksen näytönastekatsauksista oli käytetty Cochrane-katsauksen (CD003531) vanhempaa versiota, jossa päätetapahtumasta oli käytettävissä 5 tutkimusta, ja niiden yhdistetty piste-estimaatti oli 0,36 (95 %:n LV 1,67 0,96). Vastaavasti päivitetyssä versiossa samasta päätetapahtumasta on 13 tutkimusta ja pisteestimaatti on 0,67 ( 1,18 ( 0,16)). Toisin sanoen kahdeksan tutkimusta on tullut lisää ja vaikutuksen suunta varmistunut (luottamusvälit eivät enää sisällä nollaa). Tämäntyyppinen muutos voi vaikuttaa näytönasteen arviointiin, koska uudet tutkimukset ovat muuttaneet pisteestimaatin tarkkuutta. Systemaattiset katsaukset ovat käyttökelpoisempia silloin, kun ne ovat ajan tasalla (31). Tutkimusnäytön lisääntyessä päivitetyn Cochrane-katsauksen oikean positiivisen tuloksen todennäköisyys useammin kasvaa kuin pienenee verrattuna sen aiempaan versioon (32). Tutkimuksen rajoitukset On mahdollista, että osa Cochrane-katsauksista ei löytynyt cochr-hakusanalla. Kolmen suosituksen satunnaisotannassa cochrane-haku sana löysi kuitenkin samat Cochrane-katsaukset kuin cochr-hakusana. Tutkimuksen tarkoituksena ei ollut systemaattisesti selvittää, onko Cochranekatsauksia ylipäänsä ollut mahdollista käyttää ja kuinka paljon. Toisaalta näytön astekatsauksista ei käyty systemaattisesti läpi Cochrane-viittauksia. Osa systemaattisista katsauksista ei välttämättä ollut todellisuudessa systemaattisia ja on mahdollista, että osa todellisista systemaattisista katsauksista on jäänyt huomaamatta. Vastaavasti meta-analyysit eivät välttämättä perustu systemaattiseen kirjallisuushakuun. Viittausanalyyseissa on tilastollisia riippuvuuksia, joten analyysit ovat pääsääntöisesti deskriptiivisiä. Kymmenen suosituksen satunnaisotannan koko oli mielivaltainen. Mainittakoon, että Käypä hoito -suositusten Internet-sivusto on uudistunut tämän tutkimuksen teon jälkeen. Lopuksi Cochrane-katsauksiin viitattiin lähes kaikissa Käypä hoito -suosituksissa ainakin kerran. Tulokset ovat hyvin samansuuntaisia kuin NICEhoitosuosituksissa vuodelta 2011. Britannian Cochrane-keskus kuitenkin ylläpitää tuoreempia tietoja Cochrane-katsausten käytöstä eri tahojen tuottamissa hoitosuosituksissa (ukcc. cochrane.org/guidelines-project). Myös Käypä hoito -suositusten Cochrane-katsausten käyttöä ja määrän muutoksia on jatkossa helpompi seurata kun lähtötaso on määritelty. n Kiitän Marjukka Mäkelää ja artikkelin arvioijia rakentavista kommenteista sekä Phil Aldersonia lisätiedoista. English summary www.laakarilehti.fi > in english The use of Cochrane reviews in Current Care Guidelines 2871
english summary Jesper M Kivelä M.D., Ph.D. student (Paediatrics) Institute of Clinical Medicine, University of Helsinki jesper.m.kivela@helsinki.fi The use of Cochrane reviews in Current Care Guidelines Background Cochrane reviews form an important part of systematic reviews based on randomized controlled trials. The use of Cochrane reviews in clinical guidelines has been shown to be variable. The purpose of this study was to examine the use of Cochrane reviews in Finnish Current Care Guidelines between December 2012 and July 2013. The use of other systematic reviews or meta-analyses in a subsample of 10 Current Care Guidelines was also analysed. Methods All Current Care Guidelines (www.kaypahoito.fi/web/english/home) were analysed for citations to Cochrane reviews between December 2012 and July 2013. Additionally, a random sample of 10 Current Care Guidelines was examined for citations to other systematic reviews or meta-analyses. Results There were 769 citations to Cochrane reviews out of a total of 20320 citations (3.8%) in 101 Current Care Guidelines. The median number of citations to Cochrane reviews per Guideline was 4 (interquartile range 2 10). Almost all (n = 91) Guidelines cited Cochrane reviews at least once, however, in ten Guidelines (9.9%, 95% CI 5.5 to 17.3) there were no citations to Cochrane reviews at all. In ten randomly drawn Current Care Guidelines there were altogether 294 citations to systematic reviews or meta-analyses (206 systematic reviews or meta-analyses and 88 Cochrane reviews) which comprised 14.6% of all citations (294/2011) in these ten Guidelines. Conclusions Almost all Current Care Guidelines cited Cochrane reviews at least once. In a small proportion of Guidelines there were no citations to Cochrane reviews at all. Citations to systematic reviews, metaanalyses and Cochrane reviews accounted for around 15 percent of all citations in Current Care Guidelines. 2871a