41. Kilpirauhashoronit ja tyreostaatit Kilpirauhashoronit ja tyreostaatit Kilpirauhashoronien synteesi Kilpirauhasen horonituotannossa on useita vaiheita: 1) veressä olevan jodidi-ionin (I ) konsentroituinen kilpirauhaseen, 2) jodidin hapettuinen jodiksi (I 2 ), 3) ono- ja dijodityrosiinien uodostuinen, 4) ono- ja dijodityrosiinien kytkeytyinen toisiinsa sekä 5) horonien vapautuiseen johtava hydrolyysi. Lisäksi kilpirauhasen ulkopuolella voi uodostua trijodityroniinia uissa kudoksissa. Kilpirauhanen voi kerätä itseensä jodidia jopa 200-kertaisesti plasapitoisuuteen verrattuna. Aktiivinen kuljetus vaatii energiaa ja on estettävissä tiosyanaateilla ja perkloraatilla. Kilpirauhasessa jodidi hapettuu entsyaattisesti jodiksi ja sitoutuu follikkelisoluissa tyreoglobuliinin tyrosiinitähteisiin uodostaen ono- ja dijodityrosiinia (kuva 41-1). Biologisesti inaktiiviset ono- ja dijodityrosiini kytkeytyvät toisiinsa trijodityroniiniksi (T 3 ) ja tetrajodityroniiniksi (T 4 eli tyroksiini) peroksidaasin vaikutuksesta. Moleat reaktiot voidaan estää kilpirauhasen horonisynteesiä estävillä tyreostaateilla, kuten karbiatsolilla. Kilpirauhasen follikkeleissa tri- ja tetrajodityroniini ovat sitoutuneina tyreoglobuliiniin. Varastoituisuodosta kilpirauhashoroneja vapauttavat proteolyyttiset entsyyit. Horonit kulkeutuvat verenkiertoon ja sitoutuvat siellä globuliiniin, utta eivät esiinny tyreoglobuliinina. Lisäksi perifeerisissä kudoksissa, erityisesti aksassa, tyroksiinista uodostuu trijodityroniinia 5'-dejodinaasientsyyien vaikutuksesta. Noin 80 % systeeisestä T 3 :sta syntyy tällä tavalla. jodinotto hapetus tyroniinien uodostus varastointi, vapautuinen Kuva 41-1. Kilpirauhasen horonisynteesi. 667
Horonit ja vitaiinit. Aineenvaihduntaan vaikuttavat lääkeaineet Kilpirauhashoronien synteesiin tarvitaan jodia noin 75 µg/vrk, josta 50 µg kuluu tyroksiinisynteesiin ja n. 25 µg palautuu ono- ja dijodityrosiineista dehalogenoituisen jälkeen jodidiksi. Verenkiertoon joutuneesta tyroksiinista erittyy ulosteiden ukana n. 10 g/vrk orgaanisina jodiyhdisteinä, ja loppu n. 40 µg joutuu yhteiseen jodiditilaan horonien etabolian jälkeen. Täältä osa tyroksiinista joutuu uudelleen kilpirauhashoronien synteesiin ja osa erittyy virtsan ukana, kuten ravinnosta saatu liiallinen jodikin. Kilpirauhanen on eliistön suurin jodivarasto ja sisältää yhteensä n. 5 g jodia. Noraalisti tää varasto vaihtuu hitaasti, ehkä 1 2 % vuorokaudessa. Tästä varastosta ei terveellä irtaudu uita jodipitoisia yhdisteitä kuin tri- ja tetrajodityroniinia (kuva 41-2). Kilpirauhashoronin jakautuinen ja etabolia Radioaktiivisen tyroksiinin avulla ääritettynä noraalin täysikasvuisen ihisen tyroksiinin jakaantuistila on 10 litraa ja jodipitoisuus 50 µg/l. Tyroksiinin kokonaisäärä kilpirauhasen ulkopuolella on siis n. 500 µg. Tyroksiinin puoliintuisaika nuorissa ja keski-ikäisissä henkilöissä on 6 7 vrk eli tyroksiinin perifeerisestä jakautuistilasta puhdistuu horonista vuorokaudessa noin litra, ikä vastaa 50 µg:aa tyroksiinijodia. Tyroksiinin hidas eliinoituinen johtuu sen voiakkaasta sitoutuisesta veren proteiineihin. Trijodityroniini sitoutuu valkuaiseen heikoin, ja sen näennäinen jakaantuistilavuus on n. 40 litraa ja puhdistua 20 l/vrk eli 20 kertaa suurepi kuin tyroksiinin. Kuastakin horonista erittyy 10 15 % ulosteisiin ja loppu etaboloituu dejodaation kautta kudoksissa. Kilpirauhashoronien erityksen säätely Tärkein kilpirauhashoronierityksen säätelijä on hypotalausaivolisäke-kilpirauhasakseli (ks. luku 40). Aivolisäke erittää tyro- Kuva 41-2. Jodiaineenvaihto noraalitilanteessa. Jodin saanti 160 µg/vrk. 668
41. Kilpirauhashoronit ja tyreostaatit tropiinia eli kilpirauhasen toiintaa stiuloivaa horonia (TSH) aktivoiden siten jodietabolian horonien synteesille ja erittyiselle tärkeitä vaiheita (jodin konsentroituinen, jodin orgaaninen sitoutuinen, jodityrosiinien kytkeytyinen toisiinsa ja tyreoglobuliinin proteolyysi). Tyrotropiinin eritystä taas kiihdyttää hypotalauksesta vapautuva tyeotropiinia vapauttava horoni (TRH). Kilpirauhashoronien vaikutus eliistössä Kilpirauhashoronien vaikutus kohdistuu läönuodostukseen ja -säätelyyn, rasvojen, valkuaisaineiden ja hiilihydraattien aineenvaihduntaan, kasvuun ja kehittyiseen, verenkiertoeliistöön, vesi- ja elektrolyyttitasapainoon sekä herostoon. Suurin osa kilpirauhashoronien vaikutuksista välittynee tuareseptorien kautta. Kilpirauhashoronin puute johtaa aineenvaihdunnan sekä kasvun ja kehityksen hidastuiseen, veden kertyiseen eliistöön, elektrolyyttihäiriöihin, keskusheroston toiinnan heikkeneiseen, verenkierron hidastuiseen ja kolesterolipitoisuuden lisääntyiseen. Vaikeaa vajaatoiintaa kutsutaan yksedeeaksi. Jos vajaatoiintaa on esiintynyt kehitysvaiheen aikana, on seurauksena usein kasvuhäiriöitä. Silloin puhutaan kretinisistä. Kilpirauhashoronin runsaus aiheuttaa tyreotoksikoosioireina aineenvaihdunnan kiihtyistä, laihtuista, herostuneisuutta ja henkistä tasapainottouutta, sydäentykytystä ja hikoilua. Perusaineenvaihdunta on vilkastunut sekä plasan vapaa ja proteiiniin sitoutunut horoniäärä on lisääntynyt. Tyreotoksikoosi lisää herkkyyttä katekoliaiineille. Tää on osoitettavissa sekä katekoliaiinivarastoja tyhjentävien aineiden että adrenergistä salpausta aiheuttavien aineiden avulla. Siten. β-salpaajat palauttavat sydäen lyöntitiheyden noraaliksi tyreotoksikoosissa ja poistavat vapinan. puute liikaeritys Kilpirauhashoronien kliininen käyttö Kilpirauhashoronien käyttöaiheita ovat ennen kaikkea kilpirauhasen vajaatoiinta sekä tilat, joissa kilpirauhasta stiuloivan tyreotropiinin eritystä pyritään vähentäään. Jälkiäisiin liittyvät ei-toksinen struua ja kilpirauhasen krooninen tulehdus, joissa veren TSH-pitoisuus saattaa olla hyvinkin suuri. Synteettisen L-tyroksiinin annos on 0,05 0,15 g/vrk. Myös synteettistä L-trijodityroniinia voidaan käyttää (liotyroniini). Se on tyroksiinia biologisesti aktiivisepaa, ja sen annos on 0,01 0,04 g/vrk. Valisteita Levothyroxinu natricu, levotyroksiininatriu (Thyroxin ) 669
Horonit ja vitaiinit. Aineenvaihduntaan vaikuttavat lääkeaineet Tyreostaatit Tyreostaattiset aineet voidaan jakaa neljään ryhään: horonisynteesiä estävät, proteolyysiä estävät, kilpirauhasta tuhoavat ja jodin kertyistä estävät aineet. On tärkeää uistaa, että β-salpaajilla on hyvä teho oniin hypertyreoosin oireisiin. Horonisynteesin estäjät vaikutusekanisi karbiatsoli kinetiikka kliininen käyttö Valisteita Carbiazolu, karbiatsoli (Tyrazol) Horonisynteesin estäjät salpaavat kilpirauhasen peroksidaasin toiinnan, jolloin estyvät sekä jodia hapettava reaktio että ono- ja dijodityrosiinien kytkeytyinen tri- ja tetrajodityroniineiksi. Sen sijaan jodin kulkeutuista kilpirauhaseen tään ryhän aineet estävät vasta 100 500 kertaa suurepina annoksina. Kun horonisynteesi estyy, aikaisein uodostunut tyroksiini vapautuu vähitellen kilpirauhasesta, ja tää johtaa sinne varastoituneiden orgaanisten jodiyhdisteiden äärän väheneiseen. Tää lisää TSH:n eritystä ja saa aikaan hyperplastisen, runsassuonisen kilpirauhasen, joka sitoo jodia erittäin tehokkaasti. Kilpirauhanen uistuttaa siten ikroskooppiselta kuvaltaan aktiivista kilpirauhasta, vaikka eliistön toiinnassa ilenee horonin puute ja potilaalle saattaa kehittyä suuria annoksia käytettäessä jopa yksedeea. Suoessa on tään ryhän lääkeaineista käytössä tiokarbaideihin kuuluva karbiatsoli. Sen annos on 5 10 g 3 4 kertaa vuorokaudessa hoidon alussa, ylläpitohoidossa useiiten 5 10 g/ vrk. Tyreostaatteja käytettäessä on uistettava agranulosytoosin vaara, ja siksi verenkuvaa on seurattava. Potilaita tulee yös neuvoa ottaaan yhteyttä heti lääkäriin, ikäli ilaantuu kuuetta, kurkkukipua tai uuta sairaudentunnetta. Agranulosytoosin esiintyistodennäköisyys on jopa 1/500. Jos hoito lopetetaan heti, tila yleensä korjaantuu. Karbiatsoli on rasvaliukoinen ja pääsee huoattavassa äärin äidinaitoon ja istukan läpi. Karbiatsoli ieytyy hyvin ja kertyy erityisesti kilpirauhaseen. Sen etabolia-aste on yli 90 %. Tyreostaatteja käytetään etenkin tyreotoksikoosin alkuvaiheen hoidossa. Kliiniset oireet alkavat helpottua uutaassa päivässä, ja eutyreoosi saavutetaan yleensä 1 2 viikossa. Näiden aineiden pitkäaikainen käyttö (useasta kuukaudesta vuosiin) saattaa olla aiheellista silloin, kun tyreotoksikoosin operatiivinen tai uu hoito, esi. radiojodin anto, ei ole ahdollista. Pitkäaikaisenkin käytön jälkeen tyreotoksikoosi saattaa kuitenkin alkaa uudestaan, ja viiden vuoden kuluttua tyreostaattihoidon lopettaisen jälkeen on vain n. 40 % potilaista edelleen eutyreoottisia. 670
41. Kilpirauhashoronit ja tyreostaatit Proteolyysiä estävät tyreostaatit Jodi (joka tässä tarkoittaa yleensä kaliujodidia) on kilpirauhasen kannalta paradoksaalinen aine. Toisaalta rauhanen tarvitsee vähintään 100 150 µg jodia vuorokaudessa toiiakseen noraalisti, utta toisaalta n. 40 kertaa suureat jodiannokset (6 g) alkavat laata liikaa toiivaa kilpirauhasta. Pienet jodiannokset estävät nopeasti jodityroniinien hydrolyysiä tyroglobuliinista eli aktiivista kilpirauhashoronien vapautuista. Teho tyreotoksikoosissa tulee näkyviin vuorokaudessa. Proteolyyttisten entsyyien estovaikutus on kuitenkin ohienevä, ja pelkässä jodihoidossa olevan potilaan hypertyreoosi pahenee 2 3 viikon kuluttua. Jodihoidon äkillinen lopettainen voi laukaista vaarallisen tyreotoksikoottisen kriisin. Jos jodiannos on n. 40 g, estyy jodin kertyinen. Tätäkin suureat jodiannokset (100 200 g) alkavat estää jodin organifikaatiota eli kilpirauhashoronien synteesiä. Noraaliin kilpirauhaseen jodiyliäärällä ei yleensä ole haitallisia vaikutuksia, sillä liikajodi erittyy nopeasti virtsaan eikä kilpirauhanen kerää itseensä jodia liikaa. Eräitä odottaattoia vaikutuksia voi kuitenkin tulla. Joskus runsas jodinkäyttö esi. yskänlääkkeissä voi aiheuttaa struuan tosin vaikuttaassa on lähes aina uita tekijöitä. Yllättävää kyllä, liikajodin on kuvattu aiheuttaneen yös kilpirauhasen liikatoiintaa. Jodihoidon aikana kilpirauhasen histologinen kuva on aivan toisenlainen kuin tiokarbaidihoidon aikana. Verekkyys vähenee, rauhanen pienenee ja kovettuu. Solut pienenevät ja kolloidin osuus kasvaa. Orgaanisesti sitoutuneen jodin osuus lisääntyy, jolloin yös rauhasen kokonaisjodiäärä suurenee. TSH:n eritys ei lisäänny erkittävästi. Jodin käyttö hypertyreoosin hoidossa rajoittuu kahteen tilanteeseen, joissa sitä annetaan yhdessä tiokarbaidien kanssa. Jodia käytetään nopean alkuvaikutuksensa takia tyreotoksikoottisessa kriisissä (päiväannos jopa graoja) tai uuten vaikeassa hypertyreoosissa uutaan viikon ajan. Toinen käyttöaihe on kilpirauhasen valistainen leikkaukseen, jolloin jodin anto aloitetaan 10 14 päivää ennen leikkausta. Suuret jodiannokset estävät radioaktiivisen jodin pääsyn kilpirauhaseen. Siksi säteilyonnettouuksiin voidaan varautua joditableteilla; niiden käytössä tulee perehtyä Säteilyturvakeskuksen ohjeisiin. Jodihoito ei tietenkään itenkään suojaa uita radioaktiivisia aineita kuin jodia vastaan. Jodin sivuvaikutukset ovat yliherkkyysreaktioita, jotka ilenevät nuhana, konjunktiviittina ja joskus bronkiittinakin. Kroonisen liikaannon aiheuttaaa oireistoa kutsutaan jodisiksi. Iho-oireista tyypillisin on jodiakne, utta yös uita ihottuia esiintyy. Reaktiot ovat lähes aina lieviä, eikä hoitoa useinkaan edes tarvitse keskeyttää, kunhan annetaan antihistaiineja. Jodiparotiitti tunnetaan yös. jodin vaikutus tyretoksikoosi noraali histologia käyttö tyrotoksikoottinen kriisi ennen leikkausta säteilyltä suojautuinen haittavaikutukset 671
Horonit ja vitaiinit. Aineenvaihduntaan vaikuttavat lääkeaineet litiu Jodivalisteina käytetään yleensä 5-prosenttista kaliujodidiliuosta, jota annostellaan 20 45 tippaa päivässä. Myös natriujodidia voidaan käyttää. Perinteinen jodiuoto on Lugolin liuos, jossa jodi on vapaana (I 2 ), utta pelkistyy heti suolistossa jodidiksi. Sen aku on useiista vastenielinen. Litiusuolojen tyypillinen sivuvaikutus on struua. Jodin ohella litiu lienee ainoa aine, joka estää kilpirauhashoronien vapautuista. Kilpirauhasta tuhoavat aineet vaikutus käyttö hoitona käyttö diagnostiikassa haitat Radioaktiivinen jodi ( 125 I, 131 I) kertyy kilpirauhaseen kuten uukin jodi. Sen eittoia β-säteily aiheuttaa kilpirauhasessa kudosvaurion, joka saattaa johtaa aluksi kilpirauhasessa olevan valiin horonin vapautuiseen verenkiertoon ja tyreotoksikoosioireiden lisääntyiseen. Noin parin viikon kuluessa säteilyn aiheuttaa reaktio tavallisesti rauhoittuu ja sidekudos korvaa vaurioituneen kilpirauhaskudoksen, jolloin horonisynteesi vähenee pysyvästi ja tyreotoksikoosioireet alkavat rauhoittua. Radioaktiivisen jodin käyttö tulee kysyykseen. tyreotoksikoosin hoidossa. Myöhäistulokset voidaan arvioida vasta uutaan vuoden kuluttua hoidosta. Liian suuret annokset ovat johtaneet usein pysyvään vajaatoiintaan, koska kilpirauhasesta on tuhoutunut liian suuri osa. Tuloksia on voitu parantaa erkittävästi pienentäällä hoitoannosta, ja nykyisin se on harvoin suurepi kuin 10 15 Ci. Kilpirauhaskarsinooan etastaaseja voidaan hoitaa radiojodilla, jos karsinooatyyppi ottaa vastaan jodia. Annos on tällöin tavallisesti 200 300 Ci. Tään taas on todettu lisäävän leukeiariskiä kyenen vuoden tarkkailuajan kuluessa. Koska alkuperäisen sairauden ennuste on huono, tällainen hoito on kuitenkin puolustettavissa. Radioaktiivisen jodin γ-säteilyä voidaan käyttää hyväksi kilpirauhasen toiintakokeissa ittaaalla radiojodin kulkeutuista kilpirauhaseen. Tavallisesti annos on n. 30 µci. Radiojodihoidon varjopuolia ovat ennen uuta hypotyreoosi, joka usein pahenee ajan kuluessa, sekä hoidon alussa usein esiintyvä tyreotoksikoosioireiden ohienevä paheneinen, joka tavallisesti on kyllä hallittavissa β-salpaajilla. Harvinainen ongela on säteilyvaurion aiheuttaa lisäkilpirauhasen vajaatoiinta. Raskauden aikana on radiojodihoito vasta-aiheinen, ja lienee yös syytä varoa sen antaista hedelällisessä iässä oleville naisille säteilyvaurioiden välttäiseksi. 672
41. Kilpirauhashoronit ja tyreostaatit Kilpirauhasen jodinottoa estävät aineet Tiosyanaatit, perkloraatti ja nitraatit salpaavat kilpirauhasen toiintaa estäällä sen kykyä kerätä jodia. Mekanisina on näiden anionien kilpailu jodidin kuljetuksessa. Kilpirauhasen liikatoiinnan hoidossa näillä aineilla ei enää ole kliinistä erkitystä sivuvaikutuksiensa vuoksi (esi. agranulosytoosi). Sen sijaan niitä käytetään tutkittaessa kilpirauhasen toiintaa ja jodietaboliaa. Jodin ottoa kilpirauhaseen saattavat estää yös useat lääkeaineet kuten salisyylihappo, sulfonyyliureat (esi. tolbutaidi ja karbutaidi), fenyylibutatsoni ja fluori. Estäessään jodin ottoa kilpirauhaseen nää aineet voivat aktivoida TSH:n eritystä ja johtaa pitkäaikaisessa käytössä kilpirauhasen suureneiseen eli struuan syntyyn. Atso Raasaja ja Pekka T. Männistö 673
674