Tietolehtiset on tarkoitettu yleiskatsauksiksi johonkin tiettyyn oireyhtymään tai sairauteen, ne eivät korvaa perinnöllisyysneuvontaa tai erikoislääkärin konsultaatiota. Fragiili X-oireyhtymä Erikoislääkäri Maarit Peippo, Väestöliiton perinnöllisyysklinikka 2002 Perinnöllisyyslääketieteen erikoislääkärit Minna Kankuri-Tammilehto ja Riitta Salonen-Kajander, Norio-keskus (päivitetty 22.5.2014) Avainsanat (synonyymit): Fragiili X-oireyhtymä, Frax-oireyhtymä, fragile X syndrome, X-kromosomin merkkiominaisuuteen liittyvä kehitysvammaisuus, FMR1-related disorder, Martin-Bell-oireyhtymä. Lyhyesti Fragiili X-oirehtymä on yleisin kehitysvammaisuutta aiheuttava perinnöllinen sairaus. Se on Downin oireyhtymän jälkeen toiseksi tavallisin kehitysvammaisuuden syy. Frax-oireyhtymässä kehitysvamma on pojilla yleensä keskivaikea ja tytöillä lievä. Tyypillisiä käytöspiirteitä ovat katsekontaktin välttäminen ja keskittymishäiriö. Myös lievät sidekudosoireet, kuten lievästi yliliikkuvat nivelet ja yleensä harmiton sydämen hiippaläpän vuoto ovat tavallisia. X-kromosomin pitkän haaran päähän ilmaantui eräissä tapauksissa kaventuma (engl. fragile =hauras, hento) (kuva 1). Kuva 1. X-kromosomin pitkän haaran kaventuma, hauras kohta (Xq27.3) Fragiili X-oireyhtymä periytyy X-kromosomissa ja sitä esiintyy useammin pojilla kuin tytöillä. Geenivirheen kantajia voivat olla sekä suvun terveet naiset että terveet miehet. Frax-oireyhtymää sairastava lapsi on perinyt sairautta aiheuttavan geenivirheen (mutaation) aina äidiltään eikä koskaan isältään. Äiti on saanut mutaation joko isältään tai äidiltään. Kun suvussa tiedetään olevan Frax-oireyhtymää aiheuttavan mutaation kantajia, erityisesti suvun nuorten perheiden on hyvä tietää mahdollisuudesta päästä halutessaan perinnöllisyysneuvontaan. Historiaa 1970-luvun lopulla Englannissa kehitettiin erityinen kromosomien tutkimusmenetelmä, jota käytettäessä Tämän ilmiön huomattiin liittyvän tietyntyyppiseen kehitysvammaisuuteen, josta alettiin käyttää nimeä Fragile X Syndrome. 1990-luvulla saatiin selville, että juuri tässä kaventumakohdassa sijaitsee oireyhtymään liittyvä FMR1-geeni. Sittemmin tieteellisissä tutkimuksissa ilmeni, että lähes aina frax-oireyhtymää aiheuttava mutaatio on ns. toistojaksolaajentuma, jossa perimäaineksen (DNA) pieni rakenneosa kertautuu monta kertaa enemmän kuin mitä normaalisti tapahtuu.
1990-luvulle asti diagnoosin vahvistaminen tapahtui pojilla ja miehillä verinäytteestä tehtävällä kromosomitutkimuksella, jossa "hauras" fra(x)-kromosomi löytyi 5-50 %:ssa tutkittuja soluja. Tytöillä ja naisilla kromosomitutkimus oli epäluotettava oireyhtymän toteamisessa ja joskus myös frax-pojilla kromosomitutkimuksen tulos oli normaali. Nykyään frax-oireyhtymä voidaan osoittaa luotettavasti geenitutkimuksella. Tieteellisissä tutkimuksissa selvitetään tekijöitä, jotka vaikuttavat toistojaksolaajentuman syntyyn. Oirekuvaus Fragiili X-oireyhtymän merkittävin oire on kehitysvammaisuus. Muita piirteitä ovat oireyhtymälle tyypillinen ulkonäkö ja lievät sidekudosoireet. Tytöillä oireyhtymä on yleensä lievempi kuin pojilla. Oireiston vaikeusasteen kirjo on kuitenkin laaja ja jokainen potilas on ennen kaikkea oma itsensä, vaikka yhteisiä piirteitä eri potilaiden kesken onkin. Toisen ihmisen silmiin katsominen on frax-henkilöstä usein vaikeaa, minkä vuoksi hän helposti kääntää katseensa tai peittää silmänsä. Taipumus vetäytyä omiin maailmoihinsa on tavallista ja voi herättää epäilyn autismista. Pojan kehitysvammaisuus on yleensä keskivaikeaa ja tytön lievää, mutta kummallakin se voi vaihdella heikkolahjaisuudesta vaikeaan kehitysvammaisuuteen (kuva 2). Joskus todetaan vain oppimisen erityisvaikeuksista eikä varsinaista kehitysvammaisuutta. Alttius mielenterveyden ongelmiin on jonkin verran lisääntynyt. Kuva 2. Kehitysvammaisuuden aste frax-oireyhtymässä Kehitysvammaisuus Kehitysviivästymä huomataan kouluikään mennessä, usein jo ensimmäisten elinvuosien aikana. Varhaisia oireita voivat olla vauvan velttous, liiallinen rauhallisuus tai itkuisuus sekä heikko kiinnostus läheisiin ihmisiin ja ympäristöön. Kaikki oppivat kävelemään ja yleensä myös puhumaan, joskin viiveellä, noin 1,5-3 vuoden iässä. Liikunta voi olla ikätasoa kömpelömpää ja puhe on pitkään epäselvää, änkyttävää tai toistavaa. Erilaiset maneerit, kuten käsien räpyttely tai pureminen, heijaaminen, pään hakkaaminen tai muu toistuva liike ovat tavallisia. Frax-lasten olemus on yleensä hyväntuulinen ja elämänmyönteinen. Ylivilkkaus ja lyhytjännitteisyys ovat hyvin tyypillisiä etenkin lapsuusiässä. Suhtautuminen uusiin tilanteisiin on usein varauksellista ja pelokasta, mikä saattaa ilmetä ahdistumisena ja aggressiivisuutenakin, ja voi tutkimustilanteissa huonontaa taitoja ja suoriutumista. Muita piirteitä X-oireyhtymään liittyviä ulkonäköpiirteitä ovat korkea, leveä otsa ja isokokoiset, pehmeärustoiset korvat. Iän myötä kasvonpiirteet usein jykevöityvät: kasvoista tulee pitkänomaiset ja leuasta terävähkö. Päänympärys on usein keskivertoa hieman suurempi. Lapset kasvavat viitealueen ylärajoilla, mutta aikuispituus on viitealueella. Aikuiset ovat usein kookkaan näköisiä. Ruumiinrakenteen rotevoituminen iän myötä on tavallista samoin kuin taipumus ylipainoisuuteen. Kasvuhäiriö ei kuulu fragiili-xoireyhtymään. Lapsuusiällä toistuvat hengitystie- ja välikorvatulehdukset ovat yleisiä. Noin puolella potilaista on silmien karsastusta ja 20 %:lla epilepsiaa, joka on yleensä 2
hyvälaatuista. Myös verenpainetautia todetaan keskimääräistä useammin. Iho on usein tavallista pehmeämpi. Käsien, nilkkojen ja jalkaterien nivelten taipuisuus on tavallisin sidekudosoire. Lattajalkaisuus ja muut jalkaterien virheasennot voivat vaatia erityisjalkineiden käyttöä. Sydämen hiippaläpän (noin 50 %:lla) tai kolmipurjeläpän (noin 15 %:lla) laskeutuman (mitraali- tai trikuspidaaliprolapsin) vuoksi läpät voivat vuotaa, mutta oireita aiheuttava ja hoitoa vaativa sydänvika on varsin harvinainen. Murrosikäkehitys tapahtuu normaalisti. Sen aikana pojilla kivekset kasvavat tyypillisesti normaalia kookkaammiksi, millä ei kuitenkaan ole käytännön merkitystä. Hedelmällisyys on normaalia, joskin kehitysvammaisuus käytännössä rajoittaa oman perheen perustamista. Frax-kantajanaisella on n. 20 %:n riski ennenaikaiselle munasarjojen vajaatoiminnalle selvästi alle 40- vuotiaana (Premature Ovarian Failure eli POF-oireyhtymä, sekundaarinen amenorrea). Yleensä se johtaa ennenaikaisiin vaihdevuosiin, mutta kirjallisuudessa on kuvattu tapauksia, joissa munasarjojen vajaatoiminta diagnoosin jälkeen on ollut spontaaneja raskauksia. Fragile-X-kantajuus on ennenaikaisen munasarjojen vajaatoiminnan syynä n. 5 %:ssa tapauksista. hoitavat yksinkertaiset arkiaskareet itse ja selviävät liikenteessä tutuilla reiteillä. Lieväoireinen frax-tyttö voi hankkia ammatin ja yleensä itsenäistyy. Elinikään oireyhtymällä ei ole vaikutusta. Mistä Fragiili-X-oireyhtymä aiheutuu? Fragiili X-oireyhtymä johtuu X-kromosomissa sijaitsevasta FMR1-geenivirheestä (mutaatiosta). Yli 99 %:ssa tapauksista kyseessä on sellainen mutaatio, jossa FMR1-geenin toistojakson (ns. CGGemäskolmikon toistojen määrä) pituus on lisääntynyt (toistojaksolaajentuma). Mutaatio muuttaa FMR1-geenin toiminnan oireyhtymää aiheuttavaksi. Esimutaatio tarkoittaa sitä, että FMR1-geeni on kasvanut pituudeltaan jonkin verran, mutta se toimii edelleen, ja tuottaa FMR-proteiinia (FMRP) (kuva 3). Itse asiassa geeni toimii normaalia aktiivisemmin. Henkilö, jolla on esimutaatio, on oireyhtymän kantaja, mutta hänellä ei ole fragiili X- oireyhtymää eikä siitä johtuvaa kehitysvammaa. Täysmutaatio on kyseessä silloin, kun toistojaksojen määrä on yli 200. Kuva 3. FMR1 geenin eri muodot ja sen FMRPtuotteen muodostuminen Ennuste Frax-pojat käyvät peruskoulun yleensä harjaantumisopetuksessa. Monet frax-tytöt suorittavat peruskoulunsa mukautettua oppimäärää noudattaen, mutta pieni osa käy harjaantumiskoulua. Lieväoireinen tyttö saattaa suorittaa normaalin oppimäärän tukiopetuksen avulla. Aikuisena useimmat frax-henkilöt asuvat joko kehitysvammaisille tarkoitetussa asuntolassa tai omassa asunnossaan tukipalvelujen turvin. He voivat käydä vaatimustasoltaan sopeutetussa työssä. Useimmat Täysmutaatio tarkoittaa sitä, että FMR1-geeni on kasvanut vielä pidemmäksi, ja lopulta inaktivoitunut eli lakannut toimimasta, jolloin geenituotetta, FMRproteiinia, ei muodostu. Pojalla/miehellä, jolla on 3
täysmutaatio, on FMRP:n puutoksen vuoksi kehitysvamma. Tytöllä/naisella, jolla on täysmutaatio, on n. 50 %:n riski siihen, että hänellä on kehitysvamma täysmutaation vuoksi. Tytön yleensä lievempi taudinkuva johtuu siitä, että hänellä on FMR1-mutaation lisäksi normaalisti toimiva FMR1-geeni toisessa X- kromosomissaan, kun taas fragiili X-pojalla ei ole normaalisti toimivaa FMR1-geeniä lainkaan, koska hänellä on vain yksi X-kromosomi. Pidentynyt FMR1-mutaation toistojakso voi pidentyä edelleen siirtyessään äidiltä lapselle seuraavaan sukupolveen. Jos naisella on FMR1-esimutaatio, se laajentuu osassa hänen munasolujaan täysmutaatioksi. Esimutaatio muuttuu sitä todennäköisemmin täysmutaatioksi, mitä enemmän toistojaksoja esimutaatiossa on. Isältä perittynä toistojaksojen lukumäärä pysyy useimmiten ennallaan. Ei tiedetä, miksi munasoluissa käy näin, mutta ei siittiöissä. Toistojaksolaajentumaan liittyy siis taudin vaikeutumisen taipumus myöhemmissä sukupolvissa. Ilmiötä kutsutaan antisipaatioksi. Frax-oireyhtymän yleisyys Arviot fragiili X-oireyhtymän yleisyydestä vaihtelevat. Uusimpien tutkimuksien perusteella yleisyydeksi arvioidaan länsimaissa ja Suomessa pojilla n. 1:5000 ja tytöillä n. 1:10 000. FMR1-esimutaatiota kantavia naisia on n. 1:250-1:380 ja miehiä n. 1:800. Fragiili X-oireyhtymää on löytynyt kaikista niistä maailman väestöistä, joista sitä on tutkittu. Diagnostiikka Nykyään frax-oireyhtymä voidaan osoittaa luotettavasti FMR1-geenitutkimuksella laskimoverinäytteestä. Oireyhtymää voidaan epäillä tyypillisen taudinkuvan ja mahdollisesti suvussa aiemmin olleen fragiili X-tapauksen vuoksi. Epäilys herää herkästi myös silloin, kun lapsen kehitysviiveelle, laaja-alaisille oppimisvaikeuksille tai autismille ei löydy muuta - selvää syytä. Gynekologi voi harkita FMR1-geenitutkimuksen tekemistä naiselle, jolla on alle 40-vuotiaana todettu vaihdevuodet ilman selvää syytä. Suvun jäsenten kantajuustutkimukset Perinnöllisyysneuvonta on tarpeen, kun suvussa on todettu fragiili X-oireyhtymä tai FMR1-mutaatio. Perinnöllisyyslääkäri tekee sukupuutietojen kartoituksen ja antaa sen perusteella tietoa niistä suvun henkilöistä, joilla on riskiä olla geenivirheen kantajia. Heidät ohjataan kantajuustutkimuksiin periytymistavan mukaisessa järjestyksessä. Näin kantajuustutkimuksiin eivät joudu ne henkilöt, jotka eivät ole voineet periä mutaatiota. Geenitutkimuksen avulla saadaan selville FMR1-geenin kantajien toistojaksomutaation laajuus. Perinnöllisyysneuvonnassa pohditaan mutaation merkitystä neuvottavan omassa ja perheen elämässä ja annetaan tietoa siitä, miten suvun jäseniä tulee informoida todetusta FMR1- mutaatiosta. Erityisesti perheenperustamisiässä olevien suvun nuorten jäsenten on hyvä saada tietää mahdollisuudesta päästä perinnöllisyysneuvontaan. Yleensä vanhemmat kertovat heille asiasta kun se tulee ajankohtaiseksi. Tilanteen selvittely voidaan aloittaa ottamalla yhteyttä oman yliopistosairaalan perinnöllisyyspoliklinikkaan. Oireettomien alaikäisten lasten kantajuustutkimuksiin suhtaudutaan hyvin pidättyvästi, eikä niitä pääsääntöisesti tehdä. On tärkeää, että asianomainen itse ymmärtää, mitä kantajuustutkimus merkitsee ja voi itse päättää tutkimuksen tekemisestä. Oireettoman lapsen FMR1-mutaation kantajuuden paljastuminen voisi merkitä hänen (tiedostamatonta tai tietoista) leimaamistaan. Jos fragiili X-oireyhtymää sairastavalla sisaruksella on oppimisvaikeuksia, voidaan harkita diagnostista geenitutkimusta oppimisvaikeuksien syyn selvittämiseksi. 4
Hoito Fragiili X-oireyhtymän hoito on oireenmukaista. Oireyhtymään kuuluvat iho-, nivel- tai sydänperäiset löydökset ovat pääsääntöisesti niin lieviä, että niiden vuoksi tarvitaan lääketieteellisiä toimenpiteitä vain harvoin. Mikäli sydänäänten kuuntelussa kuuluu sivuääni, voidaan sydämen UÄ-tutkimuksessa tarkastella läppien rakenne. Verenpaine on hyvä mitata säännöllisesti. Fragiili X-oireyhtymään liittyvä epilepsia on yleensä helposti lääkkein hoidettavissa. Hengitystieinfektioiden ja välikorvan tulehduksien sekä karsastuksen asianmukainen hoito on tärkeää. Lääketieteellisen tutkimuksen tavoitteena on löytää hoito itse fragiili X-oireyhtymään, mutta vielä parantavaa hoitoa ei ole näköpiirissä. Yksilöllisesti suunniteltu kuntoutus, opetus ja valmennus ovat merkittävimmät keinot auttaa potilasta selviytymään elämässään oireyhtymästä huolimatta. Neuvolan 5-vuotistarkastuksessa sekä oireyhtymän vuoksi tehdyssä kuntoutuspalaverissa voidaan selvittää lapselle sopiva koulumuoto. Lisäksi kuntoutuspalaverissa tarkistetaan terapiatarpeet ja voidaan pohtia ratkaisuja esimerkiksi keskittymisen ongelmiin. Naisella on kullekin X-kromosominsa geenille pari eli vastingeeni toisessa X-kromosomissaan. Miehellä kutakin X-kromosomista geeniä on vain yksi kappale, sillä Y-kromosomissa ei ole X-kromosomisia vastingeenejä. Periytyminen kantajanaisen pojille Äidiltä, jolla on toisessa X-kromosomissaan FMR1- mutaatio, mutaatio siirtyy 50 %:n todennäköisyydellä pojille. Toisaalta 50 %:n todennäköisyydellä poika perii äidin normaalin FMR1-geenin. (kuva 4.) Jos poika saa esimutaation, poika on terve oireyhtymän kantaja. Usein äidiltä pojalle siirtyessään esimutaatio laajenee täysmutaatioksi ja aiheuttaa pojalle kehitysvamman. Jos äidillä on täysmutaatio, se siirtyy aina täysmutaationa pojalle. Kokemuksen perusteella tiedetään, että kaikista mutaation saaneista pojista n. 20 % on terveitä esimutaation kantajia ja n. 80 %:lla on fragiili X-oireyhtymä. Kuva 4. Frax-oireyhtymän periytyminen kantajanaiselta Naisille, joilla on munasarjojen vajaatoiminta, gynekologi järjestää tarvittavat hormonaaliset tutkimukset ja tarvittavan hormonihoidon. Lisäksi hän antaa tietoa munasarjojen vajaatoiminnan merkityksestä hedelmällisyyden kannalta. Perinnöllisyys FMR1-geeni periytyy X-kromosomissa. Kromosomeja on ihmisellä normaalisti 23 paria eli yhteensä 46 kappaletta. Yksi kromosomipareista on sukukromosomipari, joka naisilla on XX ja miehillä on XY. Naisella on siis kaksi X-kromosomia ja miehellä vain yksi. Isä siirtää tyttärelleen X- ja pojalleen Y-kromosomin. Äidiltä siirtyy lapselle aina X-kromosomi. 5
Periytyminen kantajanaisen tyttärille Äidiltä, jolla on toisessa X-kromosomissaan FMR1- mutaatio, mutaatio siirtyy 50 %:n todennäköisyydellä tytöille. Toisaalta 50 %:n todennäköisyydellä tyttö perii äidin normaalisti toimivan FMR1-geenin (kuva 4). Jos tyttö saa esimutaation, hän on terve oireyhtymän kantaja. Äidiltä tyttärelle siirtyessään esimutaatio voi laajentua täysmutaatioksi. Jos äidillä on täysmutaatio, se siirtyy aina täysmutaationa tyttärelle. Täysmutaatio aiheuttaa tytölle 50 %:n riskin frax-oireyhtymään ja kehitysvammaan. Geenitutkimustuloksen tai minkään muunkaan nykyisin käytettävissä olevan tutkimuksen avulla ei voida ennustaa, onko täysmutaation saanut tyttö terve vai tuleeko hänelle oppimisvaikeuksia tai kehityshäiriö. Tytön kehityksen seuraaminen antaa tähän kysymykseen vastauksen. virheen kulku suvussa on edeltä käsin jo selvitetty. Jos poikasikiöllä todetaan täysmutaatio, hän tulee olemaan kehitysvammainen. Jos tyttösikiöllä todetaan täysmutaatio, hän on noin 50 %:n todennäköisyydellä oireeton kantaja, mutta noin 50 %:n todennäköisyydellä hänelle tulee täysmutaation vuoksi oireita. Käytettävissä ei ole mitään menetelmää jolla voitaisiin ennustaa, kumpaan ryhmään tyttö tulee kuulumaan ja kuinka vaikeita hänen mahdolliset oireensa olisivat. Kuva 5. Frax-oireyhtymän periytyminen kantajamieheltä Periytyminen kantajamiehen lapsille Jos isällä ainoassa X-kromosomissaan on FMR1- geenin mutaatio, se siirtyy kaikille hänen tyttärilleen X-kromosomin mukana. Tyttäristä tulee esimutaation kantajia ja he voivat siirtää mutaation suvussa eteenpäin omille lapsilleen. Koska pojat saavat isältään aina Y-kromosomin, FMR1-mutaatio ei voi periytyä isältä pojille, vaan he ovat aina terveitä (kuva 5). Sikiötutkimus FMR1-geeni voidaan tutkia sikiöltä luotettavasti aikaisintaan raskauden 11. viikon jälkeen otettavasta istukkanäytteestä. Sikiödiagnostiikkaa varten tarvitaan usein verinäyte myös suvun frax-oireyhtymää sairastavasta henkilöstä ja joskus myös muista lähi sukulaisista. Asia harkitaan joka kerta yksilöllisesti ja menettely riippuu myös siitä, miten hyvin geeni- Fragiili-X-oireyhtymä Suomessa Norio-keskuksessa järjestetään sopeutumisvalmennuskursseja frax-perheille (www.norio.fi). Vertaistukea voi tiedustella Frax ry:stä, joka on vanhempien perustama yhdistys diagnoosin saaneille ja heidän omaisilleen (www.fraxry.fi). Vertaistukea voi kysyä myös Kehitysvammaisten tukiliitosta (www.kvtl.fi) tai Harvinaiset-verkoston kotisivujen kautta (www.harvinaiset.fi). Kornetintie 8, 00380 Helsinki norio-keskus@rinnekoti.fi 09 8551130 6