Tupakointi, tupakoinnin lopettaminen ja lääkeinteraktiot Kari Raaska, LT Psykiatrian ja kliinisen farmakologian el Ylilääkäri HySHA:n psykiatrian ty Biomedicum 2014-12-2
Tupakointi ja lääkeinteraktiot Tupakointi aiheuttaa kahdentyyppisiä lääkeinteraktioita. Interaktiomekanismit: lääkkeen metabolian nopeutuminen nikotiinin vaikutuksista johtuvat
Tupakan aiheuttama lääkemetabolian nopeutuminen
Lääkeainemetabolian vaiheet (faasit) Faasi I oksidaatio rasvaliukoinen metaboliitti muuntuu vähemmän rasvaliukoiseksi (erittyminen virtsaan lisääntyy) lääkeaine muuntuu soveltuvaksi faasin II reaktioille Faasi II konjugaatioreaktio vesiliukoinen yhdiste eliminaatio virtsaan Science 1999:286:487-491
Alkureitin metabolia Roden & George, Nature Rev Drug Disc 2002;1:37-44
CYP-entsyymit - 80% lääkeainemetaboliasta - I-vaiheen metabolia muuttaa lääkkeen konjugaatiokelpoiseksi
Tupakan savun PAH-yhdisteet PAH = polyaromaattiset hiilivedyt muodostuvat kahdesta tai useammasta yhteen liittyneestä bentseenirenkaasta. PAH-yhdisteitä syntyy epätäydellisen palamisen seurauksena (seos eri PAHyhdisteitä) aiheuttavat syöpää
PAH-yhdisteet indusoivat Sytokromi P4501A2 entsyymiä (= CYP1A2) Induktion vaikutuksesta entsyymiä muodostuu enemmän, jolloin sen kyky metaboloida substraattejaan kasvaa Lisäksi myös seuraavia entsyymejä CYP1A1 CYP2E1 glukuronidaaseja hydroksylaaseja
Induktion aste 10-20 tupakkaa / pv aiheuttaa maksimaalisen CYP1A2-induktion ka. 1.5 2 x entsyymiaktiivisuus Passiivinenkin tupakointi voi aiheuttaa merkittävän induktion Induktio johtuu PAH-yhdisteistä, nikotiinilla ei ole siihen vaikutusta (nikotiinikorvaustuotteet eivät vaikuta) Tantcheva-Poor ym. 1999
CYP1A2-entsyymi Metaboloi tehokkaasti mm. seuraavia lääkeaineita: klotsapiini, titsanidiini, olantsapiini teofylliini agomelatiini duloksetiini flekainidi melatoniini erlotinibi kofeiini
CYP1A2-entsyymi Merkittäviä määriä vain maksassa Aktiivisuudessa jopa 40 x vaihtelu ihmisten välillä Aktiivisuus miehillä keskim. suurempi kuin naisilla Geeni kromosomissa 15 CYP1A2 vastaa noin 15%:sta koko CYPentsyymimäärästä maksassa
Nikotiinin vaikutuksia Lisää katekoliamiinien ja glukokortikoidien vapautumista lisämunuaisen kuorelta Verenpaineen nousu Pulssin nousu Keskushermostoa stimuloiva vaikutus
Nikotiinin lääkeyhteisvaikutuksia Farmakodynaaminen mekanismi (= vaikutus lääkkeen tehoon ilman vaikutusta pitoisuuteen) Voi heikentää eräiden lääkkeiden tehoa: beetasalpaajat insuliini bentsodiatsepiinit
Tupakoinnin lopettamisen vaikutus CYP1A2-induktioon Normaalistuu noin 2-4 viikossa Yksilöllinen vaihtelu entsyymiaktiivisuuden muutoksessa on suuri (ei muutosta 7 x muutos) Uuden vakaan lääkeainepitoisuuden saavuttaminen riippuu paitsi induktion häviämisnopeudesta niin myös lääkeaineen puoliintumisajasta
Esimerkkejä Rouhos & Raaska Duodecim 2012
Klotsapiini (Leponex ) Psykoosilääke Tupakoijat tarvitsevat keskimäärin lähes kaksinkertaisen annoksen saman pitoisuuden saavuttamiseksi Tupakoinnin lopettaminen voi aiheuttaa merkittäviä haittavaikutuksia ellei annosta muuteta mm. kouristuksia, väsymystä, ummetusta Pitoisuusmittaukset ennen ja 2-4 vko lopettamisen jälkeen hyödyllisiä
Agomelatiini (Valdoxan ) Masennuslääke 90% metaboliasta CYP1A2-välitteistä Tupakoimattomilla pitoisuus voi olla jopa x 4 tupakoimattomiin verrattuna
Flekainidi (Tambocor ) Rytmihäiriölääke CYP1A2:n osuus noin 60% metaboliasta Tupakointistatuksen muuttuessa EKG ja tarvittaessa pitoisuusmääritys
Varfariini (Marevan ) Antikoagulantti R-varfariini metaboloituu CYP1A2:n välityksellä Lääkkeen vaikutuksessa S-varfariini on tärkeämpi Tupakoijat tarvitsevat keskim. 13% suuremman annoksen Tupakointistatuksen muuttuessa INR
Irinotekaani (Irinotecan ) Solusalpaaja Tupakoijilla aktiivisen metaboliitin pitoisuus 40% pienempi + vähemmän hematologisia haittavaikutuksia Aktiivinen metaboliitti metaboloituu UGT1Aentsyymin välityksellä (PAH indusoi)
Erlotinibi (Tarceva ) Solusalpaaja Metaboloituu CUP1A2 ja -1A1 välitteisesti Tupakoijilla pitoisuus vain puolet eitupakoiviin verrattuna
Titsanidiini (Sirdalud ) Lihasrelaksantti Metabolia pääosin CYP1A2-välitteinen Tupakoinnin lopettamisen myötä pitoisuus voi nousta 50% hypotensiivinen, väsymys, huimaus lisääntyvät
Kofeiini CYP1A2-metaboloi 95%:sti Tupakoinnin lopettamisen jälkeen kofeiinipitoisuus voi nousta merkittävästi ellei saantia vähennetä haittavaikutuksina mm. takykardiaa, vapinaa mitkä voidaan virheellisesti tulkita nikotiinivieroitusoireiksi
Melatoniini Pääosin CYP1A2-välitteinen metabolia Tupakoinnin vaikutuksesta pitoisuus puolittuu
Tupakoinnin vaikutus lääkeannoksiin (CYP1A2-substr.) Muu variaatio entsyymiaktiivisuudessa on tupakoinnin vaikutusta suurempi lääkettä määrättäessä ei tupakointi vaikuta annostukseen
Tupakoinnin lopettamisen tai aloittamisen vaikutus Tupakoinnin aloittaminen voi heikentää lääkkeen vaikutusta pienentämällä pitoisuutta Tupakoinnin lopettaminen voi lisätä vaikutuksia (haittavaikutuksia) pitoisuuden noustessa Kesken lääkehoidon tapahtuva tupakoinnin aloittaminen tai lopettaminen, voivat aiheuttaa tarpeen muuttaa eräiden lääkkeiden annosta
Tupakan turmiollisuudesta.. A custome lothsome to the eye, hatefull to the Nose, harmefull to the braine, dangerous to the Lungs, and in the blacke stinking fume thereof, neerest resembling the horrible Stigian smoke of the pit that is bottomelesse Englannin kuningas Jaakko I A Counterblaste to Tobacco, 1604
Kiitos!