Kokemuksia lastenlääkeasetuksen edellyttämistä tutkimussuunnitelmista Lasten lääketutkimukset Suomessa Paras tulos yhteistyöllä 4.2. 2009 Maria Virkki Lääkelaitos PDCO-jäsen 2007-2008
Lastenlääkeasetuksen päätavoitteet Edistää kansanterveyttä ja lasten terveyttä - edesauttamalla uusien lääkkeiden ja lääkemuotojen kehittämistä lapsille - helpottamalla lapsille tarkoitettujen lääkkeiden saatavuutta - varmistamalla, että lasten hoitoon käytettävät lääkkeet perustuvat korkeatasoiseen tutkimukseen lääkkeiden tehosta ja turvallisuudesta - lisäämällä ja parantamalla käytettävissä olevaa tietoa lääkkeiden vaikutuksista lapsiin
Asetuksen päätavoitteet Lapsilla tulee välttää turhia tutkimuksia Lapsilla tehtävät tutkimukset eivät saa viivästyttää lääkkeiden tuloa aikuisten käyttöön Lastenlääkeasetus tuli voimaan kaikissa jäsenvaltioissa 26.1. 2007
Poikkeus - ja lykkäysanomukset - kaikki lääkkeet eivät sovellu lasten hoitamiseen - sairaus esiintyy pelkästään aikuisväestössä - tarpeettomia tutkimuksia tulee välttää - jossain tapauksissa hyvä saada jonkin verran alustavia kokemuksia tuotteen käytöstä aikuisilla
Asetuksen soveltamisala - kehitteillä olevat uudet lääkkeet - myyntiluvan saaneet patenttisuojan piiriin kuuluvat valmisteet - myyntiluvan saaneet valmisteet, jotka eivät enää ole patenttisuojan piirissä
EMEA:n komiteat ja työryhmät Ihmislääkekomitea (CHMP) Eläinlääkekomitea (CVMP) Harvinaislääkekomitea (COMP) Kasvisrohtovalmistekomitea (HMPC) Lastenlääkekomitea (PDCO) Kehittyneitä terapioita käsittelevä komitea (CAT) Työryhmät: Blood Products, Biosimilar Products, Biologics, Efficacy, ICH, Pharmacovigilance, Quality, Safety, TSE, Vaccine Working Party, Patients and Consumers Working Party
Paediatric Committee and other groups SAGs HMPC CAT CHMP Paediatric Committee SAWP QWP/BWP COMP EWP SWP VEG? PhVWP
Paediatric Committee (PDCO) 27 Members (plus alternates) including 5 from Approval Committee (CHMP) 3 HealthCare Professionals 3 Patients representatives 2 from Norway, Iceland 1 Chair elected
Paediatric Committee Neonatology, paediatric cardiovascular diseases, immunology, transplantation, respiratory, ICU, vaccines, pharmacology, PK, haematology, oncology, endocrinology and diabetes, adolescent medicine, pharmacovigilance, anaesthesiology, infectious diseases, gastroenterology and nutrition, general paediatrics, ethics, methodology Formulations (plus group of experts) Adult internal medicine, nonclinical toxicology (plus group of experts)
Lastenlääkekomitean tehtävät mm. arvioida lastenlääkettä koskevan tutkimusohjelman sisältö arvioida, onko hakijan myyntilupahakemus hyväksytyn lastenlääkettä koskevan tutkimusohjelman mukainen arvioida pyynnöstä tutkimusohjelman mukaisesti tuotettujen tietojen sisältö mm. lääkkeen laadusta, turvallisuudesta ja tehosta antaa tieteellistä ilmaista neuvontaa hakijoille ja muille komiteoille tai komissiolle
Lastenlääketutkimusohjelma PIP Lähtökohta lapsille tarkoitettujen lääkkeiden kehittämiselle ja myyntiluvan saamiselle Tutkimusohjelmassa esitetään täsmälliset tiedot aikatauluineen niistä toimenpiteistä, joilla pyritään osoittamaan kyseisen lääkkeen - Laatu - Turvallisuus - Teho Edellytys myyntiluvan myöntämiselle
Lastenlääketutkimusohjelma Sisältää useita tutkimuksia Formulaatio PDCO tekee päätöksen, joka on hakijaa sitova Mikäli suunnitelmaan tehdään muutoksia, niihin tulee hakea PDCO:n hyväksyntä
Decisions
Obligations for Unauthorised products MA Nonclinical Phase 1 Phase 2 Phase 3 Post approval PIP Amendments Results
Overview PIP procedure 1 st discussion Day PDCO 0 Application Day 30 Day 61 Resubmission Stop Clock Start 60 days Clock 60 days 1st discussion Day 30 Request for Modification Or Adoption of Opinion D60 ~3 months 3 rd discussion Day 90 OE Opinion Day 120 OE= oral explanation
Workload August 2007 - January 2009
Paediatric Committee PIP and Waivers requests: 2007 2008 2009 Total (Aug-Dec) (Jan) Indications 202 395 19 616 Applications 85 271 16 372* * About 20% of waiver requests
Paediatric Committee PIP and Waivers Opinions: 2007 (Aug-Dec) 2008 2009 (Jan) Total Opinions PIP 2 81 11 94 Opinions Waivers 10 48 5 63 Negative Opinions 0 4 1 5
Applications for orphan drugs (190) non-orphan 82,6% For planned OD: Planned time to OD application 2 mo. 3.3 years (N=6, mean 16.7 months) OD 13,5% OD pending 0,4% OD planned 3,5% (31) (8) (1) 40 (17.4%) Aug 2007 Jun 2008
Most PDCO applications for designated orphan drugs include a paediatric investigation plan PIP proposed 73 % total waiver requested 27 % Aug 2007 Jun 2008 Among orphan drugs: 15-20% are for diseases only affecting children 55% for diseases affecting both adult and children*
Ensuring the PIP is appropriate Involvement of external experts Involvement of learned societies to work out standard PIPs. Asking different questions to different companies developing me-too products
Protecting children in research Paediatric Investigation Plans include: Data and Safety Monitoring Board as standard requirement Measures to minimise pain, distress and fear Advocating sparse sampling where possible Innovative (non conventional) methodology for design and analysis, if this allows limiting the number of children while maximising information Modelling and simulation (PK, disease modelling) where possible
Many gaps identified Extrapolation from adult/older age groups, PD markers, disease modelling and validation of scales /endpoints Product failures, learning from juvenile animal studies Formulations (acknowledging WHO needs) - Need for solid formulations (heat stable, requiring no water), new technologies - Work on excipients, colouring agents, use in children, etc.
Post-authorisation activities Safety measures proposed in the PIP Normal measures are strengthened: Obligation to include long-term follow-up of adverse drug reactions, specifically for children Obligation to include long-term follow-up of efficacy Post-marketing data pharmacovigilance - Risk Management Plan Periodic safety update reports (every 6 months, then yearly)
Haasteet: - EU:n ja USA:n lainsäädännön yhteensovittaminen sponsoreiden suuntaan - Kommunikaation lisääminen EU:n ja USA:n välillä
Taustaa USA:sta 1997 Food and Drug Administration (FDA): Myyntiluvan haltijoiden tulisi toimittaa viranomaisille tietoja lääkkeiden tehosta ja turvallisuudesta lapsilla 1998 National Institute of Health (NIH) NIH tukee tutkimuksia, joissa on mukana myös lapsia 2007 Kongressi vahvisti uudelleen sekä BPCA:n että PREA:n - BPCA= Best Pharmaceuticals for Children Act - PREA= Pediatric Research Equity Act
US BPCA US PREA EU Development Optional Mandatory Mandatory (Optional for offpatent) Instrument Written Request - Paediatric Investigation Plan Waiver na 3 grounds 3 grounds Timing End of phase 2 End of phase 2 End of phase 1 Reward Drugs (section 505) 6 months exclusivity Yes With exclusivity - 6 months patent Yes Yes Biologicals (most) No All All Orphan Included Excluded Included Decision FDA FDA EMEA - PDCO
Global Development Collaboration with FDA ongoing Monthly teleconferences discussing PIP and Written requests Exchange on issues identified for clinical trials and other type of data Exchange of staff, cooperation Establish collaboration with other regions/countries like JAPAN, Canada, etc. Contacts with main European paediatric societies Collaboration with NIH, with WHO Collaboration with IUPHAR
Take home messages Regulatory framework fully in place in Europe Availability of medicines for children: Development in children becomes the norm (with waivers) Research with children: Need for high quality, ethical research (protection of children involved in research) Information: Transparency of trials as a major change, data generated by research Global cooperation on paediatric development Better Medicines for children!
Lääkelaitos (www.laakelaitos.fi) Lääketeollisuus Lasten lääkehoito European Medicines Agency (www.emea.europa.eu) Medicines for Children site European Commission: DG Enterprise website pharmacos.europa.eu DG Research Cordis.europa.eu