Pradaxa ja uuden sukupolven verenohennuslääkkeet Etelä-Savon sosiaali- ja terveyspalvelujen kuntayhtymä Juha Hyyryläinen Sairaala-apteekin luennot 26.10.2017
Sisältö Johdanto Hyytymisjärjestelmä Laskimo- ja valtimotukokset Lääkevalmisteiden jaottelu Tarkemmin uudemman sukupolven lääkevalmisteet Verrattuna Marevaniin Hoitolinjauksista
Johdanto Veren hyytyminen on sarja monimutkaisia tapahtumia ketjureaktio moniin eri vaiheisiin voidaan nykyään vaikuttaa lääkkeillä joskus tässä ketjureaktiossa tai liuotusjärjestelmässä on puutteita spesifit verenhyytymis-sairaudet hyytymän liukeneminen on osa kokonaisprosessia tasapainoreaktio säätelyyn ja voimakkuuteen vaikuttaa verisuonten endoteelin rakenne, mahdolliset vauriot, ominaisuudet ja veren virtausnopeus
Primaarinen Sekundaarinen
Hyytymisjärjestelmä hemostaasi primaari Primaari (nopea) käynnistyy verisuonivauriosta tai vaurioituneiden endoteelisolujen indusoimana molemmissa verisuonen seinämä paljastuu Von Willebrand -tekijä sitoo trombosyytit kollageeniin (adheesio) endoteelin ulkopuolinen kollageeni - aktivoi trombosyytit ja ne takertuvat toisiinsa (aggregaatio) paikallinen vasokonstriktio Valkoinen tulppa
Hyytymisjärjestelmä hemostaasi sekundaari Sekundaari (hidas) käynnistyy primaarisen hemostaasin myötä, kun kudostekijää (TF) vapautuu verenkiertoon TF ja hyytymistekijät (V, VII, VIII, IX, X, XI) reagoivat tietyssä järjestyksessä, ketjureaktiona pieni määrä veressä muodostunutta trombiinia aktivoi trombosyyttejä ja hyytymistekijöitä muodostaen protrombinaasikompleksin -> protrombiinista muodostuu suuria määriä trombiinia -> trombosyyttiaktivaatio lisääntyy löyhä tulppa lisäksi trombiinin reagoidessa tekijöiden XII ja XIII kanssa pilkkoutuu fibrinogeenista fibriinia, joka sitoutuu kuituina tulppaan vahvistaen tätä (fibriiniverkko) verisolut takertuvat verkkoon -> punainen tulppa ja lopullinen hyytymä
Hyytymisjärjestelmä hemostaasi fibrinolyysi Verisuonten endoteelista erittyy plasminogeenin kudosaktivaattoria (TPA) aktivoiden fibrinolyysia TPA ja plasminogeeni kompleksi aktivoi plasmiinin Plasmiini pilkkoo fibriinin ja fibrinogeenin sidoksia muodostuu fibriinifragmentteja ja D-dimeeria, jotka inhiboivat hemostaasia estämällä trombosyyttien aktivaatiota ja estämällä fibriinin muodostusta d-dimeeri (P FiDD), viitearvo < 0,5 mg/l toimii merkkiaineena normaalialueella oleva tulos poissulkee tuoreen tromboosin n. 95% todennäköisyydellä raskauden aikana D-dimeeripitoisuus usein nousee
Laskimoveritulppa Muodostuminen Hidasliikkeinen veri altistaa häiriöille enemmän ja hyytymistekijöiden jatkuva toiminta mahdollistaa tukoksen muodostumisen nopeammin kuin liuotuksen Syyt: liikkumattomuus, vauriot, leikkaukset ja vuodelepo, syöpä, raskaus, liikalihavuus, hyytymistekijäpuute (perinnöllistä) Hoito Syvä laskimotukos ei välttämättä tarvitse lääkehoitoa Liuotushoito, määräaikainen (alle 2 viikkoa oireita) Kirurginen hoito Keuhkoveritulppa aina liuotushoito 3-6 kuukautta
Valtimoveritulppa Muodostuminen Tukos muodostuu eri mekanismilla kuin laskimotulppa Suurin osa peräisin sydämen muraalisista trombeista Syyt: sydämen vajaatoiminta, eteisvärinä/-lepatus, tekoläppä, vas. puolen läppävika Ateroskleroosi suurien/keskisuurien valtimoiden rasvoittuminen -> sidekudos muodostus, kalkkeutuminen -> suonen seinämän kovettuminen ja ahtautuminen herkkä äkilliselle tukkeumalle herkkä vaurioperäiselle tukkeumalle hyytymä voi myös lähteä liikkeelle Syyt: rasvojen kertyminen suoniin (HDL/LDL suhde, kolesteroli ), perinnöllisyys, riskitekijät (tupakointi, liikkumattomuus, lihavuus, alkoholi yms.) Hoito Liuotushoito akuutissa tilanteessa Kirurginen hoito Sydänperäisissä lääkehoito yleensä jatkuva Elintapamuutokset Rasva-aineenvaihduntaa korjaava lääkitys
Verenkierronhäiriöiden riskit - veritulpat Aina kuoleman/vammautumisen riski olemassa Laskimotukos syvät laskimotukokset (alaraajat) osa oireettomia mahdollinen keuhkoembolia aivojen laskimotukos, epätavallinen, monia syitä Valtimotukos iskeemiset sairaudet kaikki elimet aivoverenkierronhäiriö aivoinfarkti
Lääkevalmisteiden jaottelu
Verenohennuslääkkeiden jaottelu 1/3 Antikoagulantit Toimintaperiaatteet: Toimivat joko välittömästi tai välillisesti Välitön/suora: aktivoituneiden hyytymistekijöiden toiminnan estäminen Välillinen/epäsuora: k-vitamiiniriippuvaisten hyytymistekijöiden synteesin estäminen
Verenohennuslääkkeiden jaottelu 1/3 Antikoagulantit Hepariinit, antitrombiini III sitoutuminen LMWH-hepariini: enoksapariini, tintsapariini, daltepariini (1980) Fraktoimaton hepariini (1930) Danaparoidi Hyytymistekijä X:n suorat estäjät apiksabaani (2011), rivaroksabaani (2008), edoksabaani (2015) epäsuorat estäjät fondaparinuuksi (2002) Trombiinin suorat estäjät argatrobaani (2011), bivalirudiini (2004), dabigatraani (2008) K-vitamiiniriippuvaisten hyytymistekijöiden synteesin estäjä Varfariini (4-hydroksikumariini; 1940) viivästynyt teho; 1-7 vrk riippuen tekijästä Hyytymisjärjestelmän muihin kohteisiin vaikuttavat antitrombiini (synnynnäinen puute)
Verenohennuslääkkeiden jaottelu 2/3 Verihiutaleiden estäjät Toimintaperiaate: Trombosyyttien toiminnan estäminen, hyytymän muodostumisen esto
Verenohennuslääkkeiden jaottelu 2/3 Verihiutaleiden estäjät Syklo-oksigenaasin estäjät, trombosyyttien yhteensitoutumisen esto ASA (1980 alkaen verenohennukseen, vaikutus huomattu jo 1950) Dipyridamoli-ASA -yhdistelmä Trombosyyttien ADP-reseptorin salpaajat, fibrinogeenin toiminnan esto klopidogreeli (1998), prasugreeli (2009), tikagrelori (2010) Trombosyyttien glykoproteiinireseptori IIb/IIIa:n estäjät, yhteensitoutumisen esto absiksimabi (1995), eptifibatidi (1999), tirofibaani (1999)
Verenohennuslääkkeiden jaottelu 3/3 Trombolyyttiset lääkeaineet Toimintaperiaate: Jo muodostuneen trombin liuotus; fibrinolyysi Veren oma fibrinolyyttinen aktiivisuus hajottaa pienet fibriinikertymät ja mahdollisesti pienet emoblukset Lääkeaineet (1996-2001) alteplaasi reteplaasi tenekteplaasi
Tarkemmin uudemman sukupolven lääkevalmisteet
Hyytymistekijä X:n suorat estäjät apiksabaani (Eliquis ), rivaroksabaani (Xarelto ), edoksabaani (Lixiana ) Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy; syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian hoito ja ehkäisy Vaikutuksen alku muutamassa tunnissa Puoliintumisaika 10-15 h Tauotus riippuen toimenpiteen laajuudesta 12-24-48 h pienemmissä ei tarvitse tauottaa tai toimenpide ajoitetaan ennen seuraavaa ottoajankohtaa Vakaan hoidon hinta noin 50 / kk peruskorvaus 40% eteisvärinän hoitoon 351 syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen pitkäaikaiseen ehkäisyyn 379 reseptimerkinnällä erikseen 2-6kk
Hyytymistekijä X:n suorat estäjät apiksabaani (Eliquis ), rivaroksabaani (Xarelto ), edoksabaani (Lixiana ) Munuaisten vajaatoiminnan myötä annospienennys (Eliquis ja Xarelto) Normaaliannos (Eliquis 5 mg x 2, Xarelto 20 mg x 1, Lixiana 60 mg x 1) Seuranta Nykyään ei pakollista anti-fxa seurantaa kalibroitu mittaus mahdollinen Perusverikokeet Munuais-, maksa-arvot vähintään vuosittain, vajaatoiminnassa useammin Xarelto ja Lixiana lisäseurannan alaisia lääkkeitä haittavaikutukset ja niistä ilmoittaminen Ei suoraa vastalääkettä
Trombiinin suorat estäjät dabigatraani (Pradaxa ) Aihiolääke -> muuttuu aktiiviseksi plasmassa sekä maksassa Laskimotromboembolioiden primaaripreventio aikuispotilaille, joille on tehty elektiivinen lonkan tai polven tekonivelleikkaus. Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy; syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian hoito ja ehkäisy. Vaikutuksen alku 2 h, leikkauksen jälkeen 6 h Puoliintumisaika 12-17 h Tauotus ennen toimenpiteitä 1-4 vrk munuaisten vajaatoiminnassa varoajat pidempiä Vakaan hoidon hinta 54 / kk peruskorvaus 40% eteisvärinän hoitoon 351 syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen pitkäaikaiseen ehkäisyyn 379 reseptimerkinnällä erikseen 2-6kk
Trombiinin suorat estäjät dabigatraani (Pradaxa ) Munuaisten vajaatoiminnan myötä annospienennys, vaikeassa ei tule käyttää Normaaliannos 150 mg x 2 Verapamiilin kanssa annosvähennys, otettava samanaikaisesti happosalpaajat vähentävät hyötyosuutta Seuranta Perusverikokeet APTT ja trombiiniaika suuntaa-antavia lääkevaikutuksen mittaamisessa Häiritsee useiden hyytymistestien tulkintaa (esim. INR) Vastalääke idarusitsumabi (Praxbind )
Trombosyyttien ADP-reseptorin salpaajat, fibrinogeenin toiminnan esto tikagrelori (Brilique ) Valtimopuolen tapahtumissa uutena lääkkeenä Samanaikaisesti ASA:n kanssa aterotromboottisten tapahtumien ehkäisyyn potilailla, joilla on akuutti koronaarioireyhtymä (ACS) tai aiemmin ollut sydäninfarkti (MI) ja joilla on suuri aterotromboottisen tapahtuman riski Vaikutus alku 1-4 h Puoliintumisaika 7-9 h Tauotus riippuen toimenpiteen laajuudesta 2-7 vrk Vakaan hoidon hinta noin 30-50 / kk reseptimerkintä ja/tai rajoitetusti korvattu 65/40% ale
Trombosyyttien ADP-reseptorin salpaajat, fibrinogeenin toiminnan esto tikagrelori (Brilique ) Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (GFR<15ml/min) ei tule käyttää, D Normaaliannos 90 mg x 2, ASA annosta pienennettävä Seuranta digitalis pitoisuuksia seurattava digoksiinilääkityksen yhteydessä pitoisuudet nousevat Ei suoraa vastalääkettä
Uudemmat lääkkeet: EROT VS MAREVAN Vähintäänkin yhtä tehokkaita tai tehokkaampia estämään tukoksia kuin oraalinen varfariini Nopea vaikutuksen alku (vrt. marevan 5-7 vrk.) Palautuva vaikutus Ei tarkkaa ravinnon seurantaa Turvallisuus, hoitomyöntyvyys? Ei tarkkoja seurantavaatimuksia (vrt. INR) Haittavaikutuksia, kyllä, mutta huomattavasti vähemmän kuin varfariinilla Yhteisvaikutuksia, kyllä, mutta huomattavasti vähemmän kuin varfariinilla huom! eri yhteisvaikutukset Kalliimpia (vrt. marevan 1-3 /kk) Varfariinin merkittävin etu on, että sitä voidaan käyttää myös potilailla, joilla on mekaaninen tekoläppä, mitraaliläpän ahtauma(toistaiseksi) tai vaikea munuaisten vajaatoiminta Molemmat vasta-aiheisia raskaana-oleville (LMW-hepariinit tässä) Yhteiskäyttö ASA ja muiden verihiutaleiden estäjien kanssa vain poikkeustapauksissa
Hoitolinjaukset, laskimotukokset Hoitolinjaukset muuttuvat jatkuvasti, kun saadaan uutta tietoa Jos käytössä pitkäaikaisesti varfariini, ei syytä lopettaa vaihto aiheellinen, jos varfariinin kanssa ongelmia / se ei sovi / INR-seuranta hankalaa esim. TTR (time in therapeutic range) on < 80 % Jos uutta lääkitystä harkitaan, ensisijaisesti suoralla antikoagulantilla Myös potilaille, joilla kallonsisäisen verenvuodon vaara on suurentunut (aiheuttavat vähemmän kallonsisäisiä vuotoja kuin varfariini) Myös potilaan mielipidettä kuunneltava!
Jos halutaan vaihtaa Marevanista pois; esim.: Pradaxa, K-vitamiiniantagonistihoito lopetetaan. Dabigatraanieteksilaattihoito voidaan aloittaa, kun INR-arvo on < 2,0. Nostaa virheellisesti INR-arvoja, tulkittava harkitusti ensimmäiset 2 vrk Xarelto SLT:n ja KE:n hoitoa ja niiden uusiutumisen ehkäisyhoitoa saavilla potilailla VKA-hoito tulee keskeyttää ja Xarelto-hoito aloitetaan, kun INR on 2,5. INR voidaan mitata rivaroksabaanin C trough -arvon kohdalla (24 tunnin kuluttua edellisestä rivaroksabaanin otosta), muutoin häiritsee tulosta
Esimerkki rytminsiirto eteisvärinässä Akuutti (alle 48h ja ei muita riskitekijöitä): varfariini+hepariini tai suora antikoagulaatiolääke voidaan tehdä ilman oraalista lääkitystäkin Pitkäkestoisessa: suora antikoagulaatiohoito oltava käytössä vähintään 3 viikkoa vrt. varfariini INR >2,0 ja käytössä 3 viikkoa Jatketaan samalla lääkityksellä toimenpiteen jälkeen vähintään neljä viikkoa 24.10.2017
Huomioitavaa kaikilla verenohennuslääkkeillä hoidettavilla potilailla Ennen antikoagulaatiohoidon aloittamista pitää varmistaa, ettei potilaalla ole antikoagulaatiohoidon tai spesifisen lääkkeen vasta-aiheita tutkia, onko vuotovaara suurentunut, ja tarkistaa verenpaine sekä munuaisten ja maksan toiminta. Suositeltavia laboratoriotutkimuksia ovat perusverenkuva (Hb, trombosyytit), GFR, ALAT ja INR Ennen kajoavia toimenpiteitä tauottaminen Tulehduskipulääkkeiden käyttö vasta-aiheista (NSAID) Uudemmat lääkkeet yleistyvät jatkuvasti
Leikkausta edeltävästä tauotuksesta käypähoidossa päivitetty 2014
Lopuksi: Antidootit kehityksessä Andexanet alfa (PRT064445), a specific reversal agent against factor Xa inhibitors, showed a complete reversal of anticoagulant activity of apixaban and rivaroxaban within minutes after administration without adverse effects in two recently completed parallel phase III trials ANNEXA-A and ANNEXA-R respectively. It is currently being studied in ANNEXA-4, a phase IV study. Aripazine/Ciraparantag (PER-977), the third reversal agent, has shown promising activity against dabigatran, apixaban, rivaroxaban, as well as subcutaneous fondaparinux and LMWH Tummala R, Kavtaradze A, Gupta A, Ghosh RK.:Specific antidotes against direct oral anticoagulants: A comprehensive review of clinical trials data. Int J Cardiol. 2016 Jul 1;214:292-8, Epub 2016
Lähteet Mustonen P: Antitromboottiset lääkkeet avohoidossa. Lääkärin käsikirja, 29.6.2016 Lassila R: Laskimotukoksen ehkäisy. Lääkärin käsikirja, 21.9.2016 Kettunen R: Laskimotukos (laskimoveritulppa), Lääkärikirja Duodecim, 16.12.2016 Terveyskirjasto.fi: Valtimotauti (ateroskleroosi) 30.12.2013 Koulu M ja Tuomisto J: Farmakologia ja toksikologia. Kustannusosakeyhtiö Medicina Kuopio 2007 Lassila R: Suorat oraaliset antikoagulantit. Lääkärin käsikirja, 21.9.2016 Raatikainen P: Antikoagulaatiohoidon aiheet ja toteutus eteisvärinässä. Lääkärin käsikirja, 20.9.2017 Duodecim-lääketietokanta 2017 Eteisvärinä -Käypä hoitosuositus, 9.6.2017, Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä Leikkausta edeltävä arviointi -Käypä hoitosuositus, 23.6.2014, Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Anestesiologiyhdistys ry:n asettama työryhmä
Suodatinneulan käyttö Tarkoitettu käytettäväksi lääkkeenottoon lasiampullista Ei injisointiin! Neula vaihdettava ennen injisointia! Suodatinneulaa tulee käyttää aina, kun lääke annetaan epiduraali- tai intratekaalitilaan.