Katsaus Nukleosidianalogit uusia lääkkeitä lymfaattisten syöpien hoitoon Maija Itälä ja Kari Remes Uudet nukleosidianalogit pentostatiini, kladribiini ja fludarabiini ovat antimetaboliittisia solunsalpaajia. Ne tuhoavat varsin valikoivasti lymfaattisia soluja, ja niiden vaikutus kohdistuu sekä jakautuviin että lepovaiheen soluihin. Näiden ominaisuuksiensa ansiosta ne ovat erityisen tehokkaita hidaskasvuisissa lymfaattisissa syövissä. Tavallisilla hoitoannoksilla ne ovat erinomaisesti siedettyjä. Maassamme ovat käytössä kladribiini ja fludarabiini, joiden tärkeimmät käyttöaiheet ovat karvasoluleukemia, krooninen lymfaattinen leukemia sekä hidaskasvuiset non-hodgkin-lymfoomat ja niistä erityisesti harvinaisemmat ihon T-solulymfoomat. Yhdistelmähoidon osana uudet nukleosidianalogit saattavat olla tehokkaita muidenkin lymfoomien ja akuuttien leukemioiden hoidossa. Hoitovasteita saadaan myös Waldenströmin taudissa, mutta multippeliin myeloomaan nämä lääkkeet eivät tehoa. Tässä katsauksessa esitellään uudet nukleosidianalogit, niiden käyttöaiheet sekä omat TYKS:n sisätautien klinikassa saadut kokemuksemme. Jo 1970-luvun alkupuolelta on kliinisessä käytössä ollut pyrimidiinianalogi ara-c eli sytarabiini, joka edelleen on tehokkain yksittäinen solunsalpaaja akuuteissa leukemioissa. Puriinianalogeja hydroksiureaa, merkaptopuriinia ja tioguaniinia on jo kauan käytetty myelooisten syöpien hoidossa. Viime vuosikymmenen aikana kolme uutta puriinianalogia 2-deoksikoformysiini eli pentostatiini, 2-kloro-2-deoksiadenosiini eli kladribiini ja 9-arabinofuranosyyli- 2-fluoroadeniini-5-monofosfaatti eli fludarabiini ovat tuoneet uusia mahdollisuuksia erityisesti kroonisten lymfoproliferatiivisten tautien hoitoon. Niiden vaikutusmekanismia ei ole täysin selvitetty, mutta päävaikutuksena pidetään inkorporoitumista muodostumassa oleviin DNAja RNA-nukleotidiketjuihin ja niiden synteesin pysäyttämistä. Vaikutus kohdistuu sekä jakautuviin että lepovaiheen lymfaattisiin soluihin. Näiden ominaisuuksiensa ansiosta puriinianalogit ovat käyttökelpoisia lääkkeitä hitaasti etenevissä ja usein vaikeahoitoisissa lymfoproliferatiivisissa taudeissa. Nukleosidianalogien vaikutusmekanismit Solunsalpaajavaikutuksessa DNA-synteesin esto on tavallisesti tärkeämpi kuin RNA-synteesin esto, mutta jälkimmäisen etuna on, että se voidaan saada aikaan myös lepovaiheen soluissa. DNA- ja RNA-ketjut muodostuvat fosforyloituneista nukleosideista eli nukleotideista, joissa 2- deoksiriboosi- tai riboositrifosfaattiin on liittynyt joko puriiniemäs (adeniini tai guaniini) tai pyrimidiiniemäs (sytosiini tai tymiini). Nukleosidianalogien aktiiviset metaboliitit estävät DNA- ja RNA-synteesiä inkorporoitumalla nukleotidiketjuihin, mikä johtaa solun apoptoosiin. Lymfaattisen solun biokemiallinen koneisto, joka mahdollistaa lepovaiheen solun nopean muuttumisen jakautuvaksi soluksi, saattaa olla erityisen herkkä nukleosidianalogien vaikutukselle (Carrera ym. 1994). Kiinnostus nukleosidianalogeihin lymfoproliferatiivisten tautien hoidossa heräsi, kun havaittiin lymfopenian ja adenosiinideaminaasin (ADA) synnynnäisen puutoksen yhteys eräissä 162 Duodecim 2001;117:162 9 M. Itälä ja K. Remes
vaikeissa immuunipuutostiloissa. ADA:n puutoksessa DNA-kataboliassa muodostuvia 2- deoksiadenosiininukleosideja kertyy lymfaattisiin soluihin. ADA-entsyymi on aktiivisin juuri lymfaattisissa soluissa (O Dwyer ym. 1988). ADA:n katalysoima nukleosidien pilkkoutuminen on lepotilassakin olevalle lymfaattiselle solulle elintärkeää, ja entsyymin puutoksessa nukleotidien kertyminen johtaa solun apoptoosiin. Uusista 2-deoksiadenosiinin analogeista pentostatiini estää ADA-synteesiä ja johtaa siten nukleotidien kertymiseen. Kladribiini ja fludarabiini sen sijaan ovat substraatteina resistenttejä ADA:lle ja kertyvät sen vuoksi itse soluun. Uudet nukleosidianalogit estävät myös useita DNA- ja RNA-synteesin sekä myös DNA-korjauksen avainentsyymejä: ribonukleotidireduktaasia, DNA- ja RNA-polymeraasia, DNA-primaasia ja DNA-ligaasia (Plunkett ym. 1993, Adkins ym. 1997). Analogit estävät normaalisti tapahtuvaa DNA-vaurioiden korjaantumista, jolloin DNA-katkosten määrä solussa lisääntyy ja lopulta apoptoosi käynnistyy (Saven ja Piro 1994, Tallman ja Hakimian 1995). Fludarabiini myös vahvistaa omaa vaikutustaan lisäämällä palautemekanismin välityksellä deoksisytidiinikinaasin aktiivisuutta. Deoksisytidiinikinaasi fosforyloi nukleosideja nukleotideiksi, ja sen aktiivisuus on erityisen suuri lymfaattisissa soluissa. Fludarabiinimonofosfaatti defosforyloituu aluksi F-ara-A:ksi, joka deoksisytidiinin katalysoimana fosforyloituu solun sisällä aktiiviseksi metaboliitiksi fludarabiinitrifosfaatiksi. Nukleosidianalogeja voidaan yhdistää muihin DNAvauriota aiheuttaviin hoitoihin (esimerkiksi sädehoitoon, mitoksantroniin tai sisplatiiniin), jolloin nukleosidianalogit tehostavat näiden vaikutusta estämällä DNA-korjausta. Lisäksi tuumorisolujen tuhoutuminen S-faasissa nukleosidianalogien vaikutuksesta synkronoi niiden etenemistä solusyklissä ja altistaa ne solusyklispesifisen solunsalpaajan vaikutukselle. Farmakokinetiikka Nukleosidien annokset ja puoliintumisajat on esitetty taulukossa 1. Myelosuppressio ja neurotoksisuus ovat nukleosidianalogien annoksia Taulukko 1. Nukleosidianalogien annokset, antotavat ja puoliintumisajat (T 1/2 ). Lääke Annos ja antotapa T 1/2 (h) Pentostatiini 4 mg/m 2 laskimoon 2 viikon 5 15 välein Kladribiini 0.1 mg/kg/vrk jatkuvana 6 7 (infuusio) infuusiona 7 vrk tai 0.14 mg/kg 2 tunnin infuusiona tai ihon alle 5 vrk Fludarabiini 25 mg/m 2 30 minuutin 5 15 infuusiona 5 vrk neljän viikon välein tai 30 mg/m 2 30 minuutin infuusiona 3 5 vrk neljän viikon välein. Annosta pienennetään 50 %, jos kreatiniinipuhdistuma 30 70 ml/min; lääke vastaaiheinen jos puhdistuma < 30 ml/min. rajoittavat tekijät. Kladribiinin biologinen hyötyosuus suun kautta otettuna on 50 %, joten suonensisäinen annos on kaksinkertaistettava (Tallman ja Hakimian 1995). Suun kautta annettavasta kladribiinista on julkaistu alustavia kliinisiä tutkimuksia. Oraalisen fludarabiinin biologinen hyötyosuus on 75 %, ja ensikokemuksia myös suun kautta annettavasta fludarabiinista on raportoitu. Pentostatiinin pitoisuus selkäydinnesteessä on 10 % plasmassa vallitsevasta pitoisuudesta ja poistuminen hidasta, mikä lisää neurotoksisten vaikutusten riskiä. Kladribiinin pitoisuus selkäydinnesteessä on 30 % plasman lääkepitoisuudesta, millä voi olla kliinistä merkitystä hoidettaessa keskushermostotautia. Pentostatiini ja fludarabiini poistuvat elimistöstä pääosin munuaisten kautta; kladribiinin eliminoitumistietä ei tunneta. Fludarabiinia käytettäessä vaikean neutropenian riski lisääntyy niillä potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/min. Munuaisten vajaatoiminnassa kreatiniinipuhdistuman ollessa 30 70 ml/min suositetaan annoksen vähentämistä jopa puoleen, ja lääkettä pidetään vasta-aiheisena, kun puhdistuma on alle 30 ml/min (Adkins ym. 1997). Kladribiinin suhteen suositellaan varovaisuutta hoidettaessa munuaisten tai maksan vajaatoimintaa potevia. Nukleosidianalogit uusia lääkkeitä lymfaattisten syöpien hoitoon 163
Siedettävyys Uusiin nukleosidianalogeihin liittyy hyvin vähän solunsalpaajahoidon tavanomaisia sivuvaikutuksia, eikä esimerkiksi merkittävää pahoinvointia tai hiustenlähtöä esiinny. Kladribiinin ja fludarabiinin annoksia rajoittava tekijä vaiheen I tutkimuksissa on ollut myelosuppressio. Niiden toksinen vaikutus luuytimessä kohdistuu eniten megakaryosyytteihin ja voi olla kumulatiivinen. Myelosuppressio tulee selvimmin esiin paljon hoitoja saaneilla potilailla, joilla on vahva luuydininfiltraatio, erityisesti silloin, kun tauti on hyvin resistentti. Toisaalta päinvastaisessa tilanteessa myelosuppressiota ei usein esiinny ollenkaan. Toinen tyypillinen sivuvaikutus on CD4- positiivisten auttaja-t-lymfosyyttien kato, joka voi kestää jopa vuosia ja johtaa hankaliin opportunistisiin infektioihin, kuten Pneumocystis carinii-, Listeria monocytogenes- ja mykobakteeritauteihin (Saven ja Piro 1994). Autoimmuunihemolyysi ja -trombosytopenia sekä punasoluaplasia saattavat aktivoitua nukleosidianalogien käytön seurauksena (Adkins ym. 1997). Lisäksi merkittävää eosinofiliaa saattaa esiintyä. Suurilla annoksilla nukleosidianalogit ovat neurotoksisia. Fludarabiiniannoksen ollessa 96 mg/m 2 /vrk tai enemmän 5 7 vuorokauden ajan kolmannes potilaista on saanut vaikeita neurologisia sivuvaikutuksia, kuten pareeseja, sokeutta ja jopa koomaan ja kuolemaan johtavan enkefalopatian. Suositelluilla annoksilla nukleosidianalogit aiheuttavat harvoin edes lieviä hermostovaikutuksia. Suurilla annoksilla on esiintynyt myös munuais- ja suolistovaikutuksia. Kladribiinihoitoon liittyvä melko yleinen sivuvaikutus on kuume, joka tavallisimmin ilmenee 5. 7. päivänä hoidon alusta ja kestää keskimäärin kolme vuorokautta. Se on liitetty lääkkeen nopeaan lymfolyyttiseen vaikutukseen. Muita harvinaisempia sivuvaikutuksia ovat tuumorilyysisyndrooma, interstitiaalinen pneumoniitti sekä käänteishyljintäreaktiot verensiirtojen yhteydessä. Viimeksi mainitun riskin ehkäisemiseksi Englannissa on annettu suositus verituotteiden sädettämisestä ennen niiden antamista fludarabiinihoitoja saaneille potilaille. Kliininen käyttö Krooninen lymfaattinen leukemia (KLL) on uusien nukleosidianalogien laajin ja eniten tutkittu käyttöaihe. Katsaus KLL:n nykyhoidosta on äskettäin ilmestynyt Duodecimissa (Itälä 1997). Sekä fludarabiinilla että kladribiinilla on saavutettu hoitovaste 45 78 %:lla KLL-potilaista, ja noin puolella tästä ryhmästä (25 40 %) vaste on ollut täydellinen (Carrera ym. 1994, Tallman ja Hakimiam 1995, Keating ym. 1998). Täydellisen hoitovasteen kesto on ollut 30 37 kuukautta ja osittaisen 27 kuukautta. Tavanomaisia hoitoja saaneiden KLL-potilaiden keskimääräinen elinaika on ollut 4 5 vuotta siitä, kun solunsalpaajahoitoa on alettu tarvita (Itälä 1997). Fludarabiinia käytettäessä elinajan mediaani on ollut 63 kuukautta (Keating ym. 1998). Fludarabiinia ja CAP-hoitoa (syklofosfamidi, doksorubisiini, prednisoni) vertailleessa monikeskustutkimuksessa fludarabiinilla saavutettiin pidempi elinaika (5.3+ vs 4.3 vuotta) (Johnson ym. 1996). Tuloksia fludarabiinin ja klorambusiilin vertailusta odotellaan. Nukleosidianalogien käyttöä on pidetty vahvemmin perusteltuna resistentin taudin hoidossa kuin ensilinjan hoitona. Aikaisemmin hoidetuista potilaista 38 67 %:lla on saavutettu vaste fludarabiiniin (Bergmann ym. 1993, Keating ym. 1993), ja kladribiinia käytettäessä osuus on ollut 31 44 % (Tallman ym. 1995). Yli 700 klorambusiilille tai syklofosfamidille resistenttiä potilasta käsittävässä tutkimuksessa fludarabiinihoidon tulokset olivat kuitenkin odotettua vaatimattomammat: hoitoon vastasi 32 % ja täydellisen remission saavutti vain 3 % (Sorensen ym. 1997). Näissä kontrolloimattomissa tutkimuksissa potilaiden elinaika siinä vaiheessa, kun tauti on todettu resistentiksi aikaisemmalle hoidolle, on ollut nukleosidianalogeista huolimatta vain 6 13 kuukautta. Johnsonin ym. (1996) vertailevassa monikeskustutkimuksessa, jossa ei eritelty aikaisemmalle hoidolle resistenttejä potilaita, keskimääräinen elinikä oli 2.8 vuotta, eikä fludarabiini- ja CAP-ryhmien välillä ollut tässä suhteessa eroa. Fludarabiinia ja kladribiinia vertailevia tutkimuksia ei ole julkaistu. Huolimatta rakenteelli- 164 M. Itälä ja K. Remes
sesta samankaltaisuudesta näillä kahdella nukleosidianalogilla ei ole täydellistä ristiresistenssiä ja toinen niistä saattaa olla tehokas toisen ollessa tehoton (Juliusson ym. 1992). Fludarabiinille resistenttien potilaiden tiheästi toistuviin kladribiinihoitoihin on kuitenkin liittynyt pitkäkestoista luuydinsuppressiota, eikä trombosyyttituotanto kaikissa tapauksissa ole enää elpynyt näiden hoitojen jälkeen. Prolymfosyyttileukemiassa aiempaa parempia hoitovasteita on saavutettu niin fludarabiinilla (Kantarjian ym. 1991) kuin kladribiinillakin (Saven ym. 1997). Myös T-solu-KLL:ssä on kuvattu saadun yksittäisiä hyviä vasteita sekä kladribiiniin (Saven ym. 1997) että fludarabiiniin (Adkins ym. 1997). Omat kokemukset. Vuosina 1993 1997 hoidimme TYKS:n sisätautien klinikassa yhteensä 26 KLL-potilasta fludarabiinilla (taulukko 2). Lääkettä annettiin suoneen 25 mg/m 2 /vrk viiden päivän kuureina neljän viikon välein. Fludarabiiniin ensihoitona vastasi täydellisesti tai osittain kolme potilasta kahdeksasta (38 %). Aiempaan hoitoon vastanneista viidestä potilaasta neljä sai vasteen fludarabiiniin ja aiempaan hoitoon vastaamattomista 13 potilaasta niin ikään neljä (31 %). Fludarabiiniin vastanneita potilaita oli Binet n luokassa A 4/4 (joista kolme saavutti täydellisen remission), luokassa B 3/6 (yksi täydellinen remissio) ja luokassa C 4/16 (kaksi täydellistä remissiota). Seitsemällä potilaalla (27 %) esiintyi merkittäviä infektiokomplikaatioita, ja kolmella (12 %) infektio johti kuolemaan (Staph. epidermidis -sepsis, Pneumocystis carinii -keuhkokuume, Mycobacterium avium intracellulare -infektio). Enemmistö potilaista sieti hoidon hyvin. Fludarabiinin vaikutusta elinaikaan on mahdotonta arvioida, sillä muutkin hoidot vaikuttavat siihen. Keskimääräinen elinaika fludarabiinihoidon alusta oli 26 kuukautta (3 56+ kk) (tilanne 31.3.2000). Muut hoidot estävät lähes kaikilla vasteen keston arvioimisen. Arvioitavissa olevan kolmen potilaan täydellinen remissio kesti 4 11 kk. Fludarabiinilla saatua vastetta (vain osittainen remissio tai ei vastetta 3 4 kuuriin) yritettiin kymmenellä potilaalla parantaa kladribiinihoidolla (taulukko 3). Kladribiini paransikin Taulukko 2. Fludarabiinihoitoa saaneet kroonista lymfaattista leukemiaa sairastaneet potilaat 1993 1997 TYKS:ssa. Potilaiden määrä 26 Miehiä/naisia 18/8 Ikä (v, mediaani ja vaihteluväli) 56 (41 77) Taudin kesto (v, mediaani ja vaihteluväli) 4 (0 10) Hoitovaihe ensihoito 8 myöhempi vaihe/hoitoon vastanneita 1 5 hoitoon vastaamattomia 1 13 Aiemmat solunsalpaajahoidot oraalinen alkyloiva solunsalpaaja 15 COP 2 13 nukleosidianalogi (muualla annettu) 2 Taudin aste Binet n luokituksessa A 4 B 6 C 16 Fludarabiinikuurien määrä (mediaani ja vaihteluväli) 4 (1 6) 1 Aiemmin alkyloiviin solunsalpaajiin (klorambusiili ja/tai syklofosfamidi) vastanneita tai vastaamattomia 2 COP = syklofosfamidi + vinkristiini + prednisoni Taulukko 3. Fludarabiinihoitoon osittain tai ei ollenkaan vastanneiden potilaiden vasteet kladribiiniin (n = 10). Vaste kladribiiniin Täydellinen Osittainen Ei remissio remissio vastetta Vaste fludarabiiniin osittainen remissio 2 2 ei vastetta 2 3 1 vastetta seitsemällä potilaalla (70 %), joista neljällä oli Binet n luokan C ja kolmella luokan B tauti. Merkille pantavaa on, että kuudesta fludarabiiniin vastaamattomasta potilaasta viidellä kladribiini sai aikaan vasteen (kaksi täydellistä ja kolme osittaista remissiota). Kladribiinihoidolla saatujen vasteiden kesto oli arvioitavissa kuudella potilaalla, ja se vaihteli välillä 6 30+ kuukautta. Karvasoluleukemia. Nukleosidianalogien teho karvasoluleukemiassa todettiin ensimmäiseksi pentostatiinin osalta 1980-luvun alkupuolella. Interferoniin verrattuna vasteiden määrä ja kesto olivat pentostatiinilla merkittävästi paremmat, joskaan elinajassa ei ollut eroa. Nukleosidianalogien siedettävyys karvasoluleukemiassa on Nukleosidianalogit uusia lääkkeitä lymfaattisten syöpien hoitoon 165
Taulukko 4. Kladribiinihoidon tulokset karvasoluleukemiassa TYKS:ssa lokakuusta 1993 huhtikuuhun 1998. Potilas Ikä Suku- Taudin Aiempi IFN-hoito Kladribiini- Vaste Vasteen (v) puoli kesto (kk) ja vaste siihen kuureja kladribiiniin kesto 1 (kk) 1 37 N 1 TR 23+ 2 56 M 1 TR 43+ 3 73 N 211 1. IFN 26 kk: TR, relapsi 67 kk:ssa 2. IFN 13 kk: OR 1 TR 45+ 4 67 M 27 IFN 21 kk: TR, relapsi 3 kk:ssa 1 TR 52+ 5 50 N 22 IFN 16 kk: refraktaari 2 OR 2 10 3 OR 16 2 OR 14 2 OR 23 1? 6 64 N 39 IFN 19 kk: TR, 1 TR 28 relapsi 14 kk:ssa 1 TR 29+ 7 74 M 4 1 TR 61+ 8 59 M 54 1. IFN 26 kk: TR, relapsi 6 kk:ssa 2. IFN 8 kk: TR, 1 TR 49+ relapsi 5 kk:ssa 9 56 N 1 TR 24+ 10 85 N 13 1 EV 3 1 Vasteen kesto 31.3.2000 2 Potilaalla kliinisesti epätyypillinen taudin muoto, jossa verenkuvalöydöksen lisäksi hallitsevana ilmentymänä lantionalueen kasvainmassa (vasteessa otettu huomioon sen selvä pieneneminen) 3 Karvasoluvariantti, jossa epätyypillinen fenotyyppi ja 8 kk:n kuluttua kladribiinihoidosta luuytimessä viitteitä myelodysplasiasta IFN = interferoni, TR = täydellinen remissio, OR = osittainen remissio, EV = ei vastetta kuitenkin huomattavasti parempi kuin interferonin, minkä ansiosta ne ovat tällä hetkellä ensisijaislääkkeitä. Nukleosidianalogien aiheuttama pitkä immunosuppressio on herättänyt huolen infektiokomplikaatioista ja sekundaarisyöpien riskistä. Myöhäisinfektiot eivät kuitenkaan ole osoittautuneet ongelmaksi (Hoffman ym. 1997). Sekundaarisyöpiä esiintyy kladribiinilääkitystä saaneilla karvasoluleukemiapotilailla hieman odotettua enemmän (suhteellinen riski 1.88), mutta kladribiini ei ole tässäkään suhteessa interferonia merkitsevästi huonompi (Saven ym. 1998). Pentostatiinista ja kladribiinista ei ole tehty vertailevia tutkimuksia, mutta kontrolloimattomissa tutkimuksissa tulokset ovat olleet samanveroiset. Yksi kladribiinihoito on tuottanut täydellisen remission 75 91 %:lla (Tallman ja Hakimian 1995, Saven ym. 1998) ja vasteiden kesto on ollut pitkä, keskimäärin 53 kuukautta (1 134 kk). Molekyylibiologisin menetelmin on kuitenkin yleensä löydettävissä jäännöstautia (Tallman ja Hakimian 1995). Taudin uusittua 62 % potilaista saavutti uudelleen täydellisen remission, mutta vasteen kesto jäi lyhyemmäksi, keskimäärin 23 kuukaudeksi (Saven ja Piro 1994). Toisen uusimisen jälkeen täydellisen remission saavutti enää 33 %. Mikäli ensimmäiseen hoitoon ei ilmaannu vastetta, lisähoidoista ei ole hyötyä (Saven ja Piro 1994). Kladribiinilla ja pentostatiinilla ei ole täydellistä ristiresistenssiä. Fludarabiinin käyttö karvasoluleukemian hoidossa on ollut vähäistä. Omat kokemukset. Olemme hoitaneet kymmenen karvasoluleukemiapotilasta kladribiinilla vuodesta 1993 huhtikuuhun 1998. Potilaat ja hoidon tulokset on esitetty taulukossa 4. Viisi potilasta sai yhden kladribiinikuurin ensihoidokseen, ja neljä heistä on hyvässä pitkäaikaisremissiossa (23 61 kk, tilanne 31.3.2000). Viides potilas ei vastannut hoitoon, mutta hänellä oli epätyypillinen tauti ja luuytimeen ilmaantui kahdeksan kuukautta myöhemmin myelodysplasian piirteitä. Kaikki interferonia aiemmin saaneet vastasivat paremmin kladribiiniin. Yksi po- 166 M. Itälä ja K. Remes
tilaista (nro 5) sairasti epätyypillistä lymfoomankaltaista tautimuotoa, jossa interferoniin vastaamaton vatsansisäinen tuumori on pienentynyt 1 2 vuoden välein toistetussa kladribiinihoidossa. Huolimatta tähän mennessä annetuista kymmenestä kladribiinikuurista hoitoon ei ole liittynyt infektio- tai sytopeniaongelmia. Hidaskasvuisissa non-hodgkin-lymfoomissa (NHL) hoitototulokset ovat olleet samankaltaisia kuin KLL:ssä, joskin julkaistut aineistot ovat pienempiä ja niitä on vähemmän. Kontrolloimattomassa tutkimuksessa aiemmin hoitamattomista NHL-potilaista 65 % on vastannut hoitoon ja heistä 37 % saavuttanut täydellisen remission (Solal-Celigny ym. 1996). Vasteen kesto on ollut keskimäärin 13.6 kuukautta, mutta seuranta-ajat ovat vielä liian lyhyet elinaikaanalyysiin. Fludarabiinia ja CVP-hoitoa vertailevassa monikeskustutkimuksessa vasteita saatiin enemmän fludarabiinilla (69 vs 53 %, täydellinen remissio 39 ja 17 %) ja vasteen kesto oli fludarabiinia saaneilla pidempi (494 vs 396 vrk) (Hagenbeek ym. 1998). Toisaalta fludarabiinin käyttöön liittyi enemmän neutropeniaa ja trombosytopeniaa kuin CVP-hoitoon mutta ei enempää infektioita. Aiemmin hoidetuista potilaista 45 69 % on vastannut sekä fludarabiiniin että kladribiiniin, ja heistä noin 20 % on saavuttanut täydellisen remission (Keating ym. 1993, Carrera ym. 1994, Tallman ja Hakimian 1995). Hidaskasvuisissa lymfoomissa nukleosidianalogeja on käytetty melko paljon solunsalpaajayhdistelmissä. Paljon käytetty on FND-yhdistelmä (fludarabiini, mitoksantroni, deksametasoni). McLaughlinin ym. (1996) aineistossa siihen vastasi 94 % uusiutunutta tai muuhun hoitoon vastaamatonta tautia sairastaneista ja täydellisen remission saavutti 47 %. Myös kladribiinin ja mitoksantronin yhdistelmällä on saavutettu hyviä tuloksia. Yhdistelmistä FM (fludarabiini, mitoksantroni) ja CHEP (syklofosfamidi, doksorubisiini, vindesiini, prednisoni) ensilinjan hoitoina on käynnissä vertaileva tutkimus (GOELAM). Sen välianalyysin mukaan FM-hoitoon vastasi 85 % (täydellisen remission saavutti 32 %) ja CHEP-hoitoon 64 % (täydellinen remissio 3 %:lla) (Foussard ym. 1998). Aiemmin hoidetuilla potilailla fludarabiini ei näyttäisi olevan merkitsevästi tehokkaampi kuin CVP. Nukleosidianalogien teho nopeakasvuisiin lymfoomiin ja manttelisolulymfoomaan on huono. Sen sijaan yksittäisiä hyviä vasteita on julkaistu angioimmunoblastisessa lymfoomassa (Ong ym. 1996), aikuisen T-soluleukemia-lymfoomassa (Uike ym. 1998) ja pernan lymfoomassa, jossa esiintyy villooseja lymfosyyttejä (Bolam ym. 1997). Ihon T-solulymfooma. Hidaskasvuiset ihon T-solulymfoomat ovat auttaja-t-solujen (DC4+) klonaalisia kasvaintauteja, joiden kliinis-patologisina ilmentyminä voi olla mycosis fungoides tai Sézaryn syndrooma. Kaikki kolme nukleosidianalogia tehoavat näihin tauteihin, ja mahdollisesti alfainterferonin liittäminen hoitoon lisää vasteita (Carrera ym. 1994, Tallman ja Hakimian 1995). Plasmasolutaudit. Nukleosidianalogit tehoavat huonosti multippeliin myeloomaan. Hyviä tuloksia on sen sijaan saatu Waldenströmin makroglobulinemiassa, jossa eniten kokemuksia on kertynyt kladribiinin käytöstä. Hyviä vasteita (39 85 %) on saatu sekä aiemmin hoitamattomissa että alkyloiville solunsalpaajille resistenteissä taudeissa, ja vasteen kesto voi olla pitkä (Dimopoulos ym. 1994, Tallman ja Hakimian 1995). Hoitojen määrä kannattaa todennäköisesti pitää mahdollisimman pienenä immunosuppressiota ajatellen. Yksittäisiä hyviä vasteita on saatu myös raskasketjutaudissa (Adkins ym. 1997). Omat kokemukset. Olemme hoitaneet kaksi Waldenströmin tautia sairastanutta potilasta kladribiinilla. Toisella oli nopeakasvuinen tauti, jonka hoidossa oli tarvittu solunsalpaajayhdistelmiä ja plasmafereeseja. Kladribiini sai aikaan vähäisen, ohimenevän vasteen (seerumin IgM-pitoisuus pieneni arvosta 47.7 g/l arvoon 25.0 g/l), ja hoitoa komplisoivat Pneumocystis carinii -keuhkokuume ja Clostridium difficile -enteriitti. Toinen potilas sai myös vähäisen vasteen (IgM-muutos 21.5 12.8 g/l), joka on kuitenkin kestänyt 24 kuukautta. Taulukossa 5 on esitetty tiivistelmä nukleosidianalogien käyttömahdollisuuksista pahanlaatuisten lymfoproliferatiivisten tautien hoidossa. Nukleosidianalogit uusia lääkkeitä lymfaattisten syöpien hoitoon 167
Taulukko 5. Nukleosidianalogien käyttömahdollisuudet pahanlaatuisissa lymfaattisissa taudeissa (+++ = hyvä teho, ++ = kohtalainen teho, + = satunnainen teho). Tauti Fludara- Kladri- Pentobiini biini statiini Karvasoluleukemia +++ ++ Krooninen lymfaattinen +++ +++ leukemia Prolymfosyyttileukemia/ + + T-soluinen krooninen lymfaattinen leukemia Hidaskasvuinen non- ++ ++ ++ Hodgkin-lymfooma Mucosis fungoides/ ++ ++ ++ Sézaryn oireyhtymä Waldenströmin tauti + ++ + Akuutti leukemia. Fludarabiinin on osoitettu lisäävän sekä in vitro että in vivo sytarabiinin aktiivisen solunsisäisen metaboliitin ara-c-trifosfaatin määrää akuutin myelooisen leukemian (AML) blastisoluissa. Fludarabiinin ja sytarabiinin yhdistelmän onkin todettu tehoavan refraktaarin ja relapsoituneen AML:n hoidossa (Keating ym. 1993). Granulosyytteja stimuloiva kasvutekijä (G-CSF) voi herkistää blastisoluja sytarabiinille, ja niinpä kehitettiin fludarabiinin, sytarabiinin ja G-CSF:n yhdistelmä (FLAG), jolla on saavutettu hyviä vasteita (50 60 %:lla täydellinen remissio) huonon ennusteen AML-potilaiden ja myelodysplastisen syndrooman hoidossa (Keating ym. 1993).»Minitransplantaatio». Uusien nukleosidianalogien immunosuppressiivista vaikutusta on käytetty hyväksi ns. minitransplantaatioissa, joissa ei anneta myeloablatiivista esihoitoa (Giralt ym. 1997, Slavin ym. 1998). Nukleosidianalogit ovat olleet oleellinen osa pieniannoksista esihoitoa, jonka tarkoitus on mahdollistaa siirteen tarttuminen. Itse kasvainsolujen tuhoutuminen perustuu immunologiseen»graft versus leukemia» -vaikutukseen (GvL), joka läheisesti liittyy»graft versus host» -vaikutukseen (GvH). GvL- ja GvH-vaikutusten taustalla ovat kantasolusiirteen mukana potilaaseen siirretyt aktivoituneet lymfosyytit. Tavoitteena on saada aikaan potilaan hematopoieettisen solukon täydellinen korvautuminen luovuttajasta peräisin olevilla soluilla ja samalla eradikoida syöpäsolut välttäen esihoidon toksisia komplikaatioita. Muu käyttö. Hypereosinofiilista syndroomaa on hoidettu menestyksellisesti kladribiinilla (Ueno ym. 1997). Kladribiini näyttää tehoavan myös Langerhansin solu -histiosytoosissa (Saven ja Burian 1999). Lopuksi Nukleosidianalogien anto taulukon 1 mukaisilla tavoilla on helppoa ja hyvin siedettyä. Jos hoidettavaan tautiin liittyy merkittäviä sytopenioita, nämä voivat tilapäisesti syventyä. Muulloin sytopeniat eivät yleensä muodostu ongelmallisiksi. Merkittävä sivuvaikutus on tunnetusti infektioalttiuden lisääntyminen, joka liittyy nukleosidianalogien immunosuppressiiviseen vaikutukseen. Tämä tuli esiin omillakin potilaillamme KLL:ssä, jossa jo tauti sinänsä aiheuttaa korostuneen infektioalttiuden. Noin kolmannes KLL-potilaistamme sairasti fludarabiinihoitoihin liittyviä merkittäviä infektioita. Sen sijaan yksi kladribiinikuuri karvasoluleukemian hoidossa ei näytä lisäävän infektioalttiutta. KLL:n hoitokokemuksissamme oli huomion arvoista vasteiden määrä (31 %) alkyloiviin aineisiin vastaamattomilla potilailla, joiden hoito on usein varsin ongelmallista. Nukleosidianalogit ovatkin niin kirjallisuuden valossa kuin omien kokemustemme nojalla perusteltu valinta näiden potilaiden hoidoksi. Sen sijaan fludarabiinin asema KLL:n ensihoidossa on epäselvä alkyloiviin solunsalpaajiin nähden, mutta tilanne selkiytynee, kun käynnissä olevien satunnaistettujen hoitovertailujen tulokset ovat käytettävissä. Merkittävä havainto on myös se, että kladribiini voi parantaa fludarabiinilla saavutettua vastetta huomattavalla osalla potilaista. Vaikka fludarabiinilla ja kladribiinilla on väitetty olevan ristiresistenssiä, kliininen kokemus on muuallakin osoittanut toisen analogin voivan tehota toisen ollessa tehoton (Juliusson ym. 1992). Kun hoitovaste on hyvä, voidaan potilailta saada kerätyksi hematopoieesin kantasoluja autologista siirtoa varten kahdenkin eri nukleosidianalogin käytön jälkeen (Itälä ym. 1997). 168 M. Itälä ja K. Remes
Karvasoluleukemiassa kladribiini on helppoutensa ja pitkävaikutteisuutensa vuoksi syrjäyttänyt interferonin ensilääkkeenä. Omillakin potilaillamme se osoittautui kelpo lääkkeeksi: ensihoitona annettu kladribiini tehosi aina lukuun ottamatta yhtä varianttitautia sairastavaa potilasta, ja interferonihoitoa aiemmin saaneilla se sai aina aikaan pitkäkestoisemman vasteen. Kladribiini on oikeutetusti nykyään ensisijainen lääke karvasoluleukemiaan. Se kuuluu myös siihen valikoimaan, josta etsitään sopivinta vaihtoehtoa niin aiemmin hoitamattomille kuin hoitoja saaneille Waldenström-potilaille. Fludarabiinin käyttö on vakiintumassa hidaskasvuisten non-hodgkin-lymfoomien hoidossa, ja se liitetään yhä useammin akuuteissa leukemioissa käytettäviin solunsalpaajayhdistelmiin. Aivan uusi ja kasvava käyttöalue on allogeenisten kantasolujen»minitransplantaatioiden» esihoito. *** Lounais-Suomen Syöpäyhdistykseltä saatu apuraha on edistänyt tämän tutkimuksen valmistumista. Kirjallisuutta Adkins JC, Peters DH, Markham A. Fludarabine. An update of its pharmacology and use in the treatment of haematological malignancies. Drugs 1997;53:1005 37. Bergmann L, Fenchel K, Jahn B, ym. Immunosuppressive effects and clinical response of fludarabine in refractory chronic lymphocytic leukemia. Ann Oncol 1993;4:371 5. Bolam S, Orchard J, Oscier D. Fludarabine is effective in the treatment of splenic lymphoma with villous lymphocytes. Br J Haematol 1997;99:158 61. Carrera CJ, Saven A, Piro LD, ym. Purine metabolism of lymphocytes. Hematol/Oncol Clin N.A. 1994;8:357 81. Dimopoulos MA, Kantarjian H, Weber D, ym. Primary therapy of Waldenström s macroglobulinemia with 2-chlorodeoxyadenosine. J Clin Oncol 1994;12:2694 8. Foussard C, Deconinck E, Desablens B, ym. A randomized trial of fludarabine, mitoxantrone (FM) versus doxorubicin, cyclophosphamide, vindesine, prednisone (CHEP) as first line treatment in patients with advanced low-grade non-hodgkin lymphoma (LG-NHL): a multicenter study by GOELAMs Group (abstrakti). Blood 1998; 92:316a. Giralt S, Estey E, Albitar M, ym. Engraftment of allogeneic hematopoietic progenitor cells with purine analog-containing chemotherapy: harnessing graft-versus-leukemia without myeloablative therapy. Blood 1997;89:4531 6. Hagenbeek A, Eghbali H, Monfardini S, ym. Fludarabine versus conventional CVP chemotherapy in newly diagnosed patients with stages III and IV low grade malignant non-hodgkin s lymphoma. Preliminary results from a prospective, randomized phase III clinical trial in 381 patients (abstrakti). Blood 1998;92(Suppl 1):315a. Hoffman MA, Janson D, Rose E, Rai KR. Treatment of hairy-cell leukemia with cladribine: response, toxicity, and long-term follow-up. J Clin Oncol 1997;15:1138 42. Itälä M. Kroonisen lymfaattisen leukemian nykyhoito. Duodecim 1997; 113:1015 22. Itälä M, Pelliniemi T-T, Rajamäki A, Remes K. Autologous blood cell transplantation in B-CLL: response to chemotherapy prior to mobilization predicts the stem cell yield. Bone Marrow Transplant 1997;19:647 51. Johnson S, Smith AG, Loffler H, ym. Multicentre prospective randomised trial of fludarabine versus cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (CAP) for treatment of advanced-stage chronic lymphocytic leukaemia: the French Cooperative Group on CLL. Lancet 1996;347:1432 8. Juliusson G, Elmhorn-Rosenborg A, Liliemark J. Response to 2-chlorodeoxyadenosine in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia resistant to fludarabine. N Engl J Med 1992;327:1056 61. Kantarjian HM, Childs C, O Brien S, ym. Efficacy of fludarabine, a new adenine nucleoside analogue, in patients with prolymphocytic leukemia and the prolymphocytoid variant of chronic lymphocytic leukemia. Am J Med 1991;90:223 8. Keating MJ, O Brien S, Robertson LE, ym. New initiatives with fludarabine monophosphate in hematologic malignancies. Semin Oncol 1993;20(Suppl 7):13 20. Keating MJ, O Brien S, Lerner S, ym. Long-term follow-up of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) receiving fludarabine regimens as initial therapy. Blood 1998;92:1165 71. Mc Laughlin P, Hagemeister FB, Romaguera JE, ym. Fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone: an effective new regimen for indolent lymphoma. J Clin Oncol 1996;14:1262 8. O Dwyer PJ, Wagner B, Leyland-Jones B, ym. 2 -Deoxycoformycin (Pentostatin) for lymphoid malignancies. Ann Intern Med 1988;108:733 43. Ong ST, Larson RA ja Olopade OI. Successful treatment of angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproteinemia with fludarabine. Blood 1996;88:2354 65. Saven A, Piro L. Newer purine analogues for the treatment of hairy-cell leukemia. N Engl J Med 1994;330:691 7. Saven A, Lee T, Schlutz M, ym. Major activity of cladribine in patients with de novo B-cell prolymphocytic leukemia. J Clin Oncol 1997; 15:37 43. Saven A, Burian C, Koziol JA, Piro LD. Long-term follow-up of patients with hairy cell leukemia after cladribine treatment. Blood 1998; 92:1918 26. Saven A, Burian C. Cladribine activity in adult langerhans-cell histiocytosis. Blood 1999;93:4125 30 Slavin S, Nagler A, Naparstek E, ym. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood 1998;91:756 63. Solal-Celigny P, Brice P, Brousse H, ym. Phase III trial of fludarabine monophosphate as first-line treatment in patients with advanced follicular lymphoma: a multicenter study by the Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte. J Clin Oncol 1996;14: 514 9. Sorensen JM, Vena DA, Fallavollita A, ym. Treatment of refractory chronic lymphocytic leukemia with fludarabine phosphate via the group C protocol mechanism of the National Cancer Institute: five-year follow-up report. J Clin Oncol 1997;15:458 65. Tallman MS, Hakimian D. Purine nucleoside analogs: emerging roles in indolent lymphoproliferative disorders. Blood 1995;86:2463 74. Tallman MS, Hakimian D, Zanzig C, ym. Cladribine in the treatment of relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 1995;13:983 8. Ueno NT, Zhao S, Robertson LE, ym. 2-Chlorodeoxyadenosine therapy for idiopathic hypereosinophilic syndrome. Leukemia 1997;11: 1386 90. Uike N, Choi I, Tokoro A, ym. Adult T-cell leukemia-lymphoma successfully treated with 2-chlorodeoxyadenosine. Intern Med 1998;47: 411 3. MAIJA ITÄLÄ, LT, erikoislääkäri maija.itala@tyks.fi KARI REMES, dosentti, osastonylilääkäri TYKS:n sisätautien klinikka PL 52, 20521 Turku Nukleosidianalogit uusia lääkkeitä lymfaattisten syöpien hoitoon 169