VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. LEUSTATIN 1 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Transkriptio

1 1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI LEUSTATIN 1 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Kladribiini 1 mg/ml Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Valmisteen kuvaus. Kirkas, väritön neste. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Karvasoluleukemia. B-solulinjan krooninen lymfaattinen leukemia potilailla, joilla ei ole saavutettu vastetta vähintään yhdelle alkyloivaa solusalpaajaa sisältävälle standardihoidolle tai joiden sairaus on edennyt tällaisen hoidon aikana tai sen jälkeen. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Karvasoluleukemia Karvasoluleukemiassa suositellaan yhtä Leustatin-hoitojaksoa jatkuvana laskimoinfuusiona annoksella 0,09 mg/kg/vrk (3,6 mg/m 2 /vrk) seitsemänä perättäisenä päivänä. Tästä annostelusta ei pitäisi poiketa. Jos ensimmäinen Leustatin-hoitojakso ei saa aikaan hoitovastetta, lisähoito ei todennäköisesti hyödytä. Rajoitetun kokemuksen perusteella näyttäisi kuitenkin siltä, että lisähoitokerroista voi olla hyötyä potilaille, joilla tauti uusii ensimmäisen, vasteen tuottaneen Leustatin-hoitokuurin jälkeen. Krooninen lymfaattinen leukemia Kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa suositellaan 2 tunnin Leustatin-infuusiota annoksella 0,12 mg/kg/vrk (4,8 mg/m 2 /vrk) viitenä peräkkäisenä päivänä. Hoitojakso toistetaan 28 vuorokauden välein.

2 2 Leustatinia suositellaan annettavaksi hoitoon vastaaville potilaille enintään kuusi kuukausittaista hoitojaksoa, ja hoitoon vastaamattomille potilaille enintään kaksi hoitojaksoa. Antotapa Leustatin-infuusiokonsentraatti on laimennettava ennen antoa suoneen. Koska valmiste ei sisällä antimikrobista säilytysainetta eikä bakteriostaattista ainetta, Leustatin-liuoksen käyttökuntoon saattamisessa on noudatettava aseptista tekniikkaa ja huomioitava ympäristöä koskevat varotoimet. Infuusionesteen täydelliset valmistusohjeet, ks. kohta 6.6. Mahdollisen vahingossa tapahtuneen ekstravasaation yhteydessä paikallista kudosvauriota ei todennäköisesti synny. Ekstravasaation sattuessa lääkkeen anto on heti lopetettava ja aloitettava uudestaan toiseen laskimoon. Muita suositeltuja paikallisia toimenpiteitä ovat käsivarren nostaminen kohoasentoon ja kylmäpakkaus turvotuksen laskemiseksi. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys kladribiinille tai jollekin muulle Leustatinin sisältämälle aineosalle. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Leustatin on vahva antineoplastinen aine, jolla voi olla toksisia haittavaikutuksia. Se tulee antaa syövän lääkehoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. Krooninen lymfaattinen leukemia: Olemassa oleva näyttö viittaa siihen, että jos sairaus on edennyt fludarabiinihoidon aikana, ei tällainen potilas todennäköisesti vastaa Leustatin-hoitoon eikä sitä niin ollen voida suositella tässä tilanteessa. Vakavia infektioita (esim. hengitystieinfektio, pneumonia ja ihon virusinfektiot), myös kuolemaan johtaneita infektioita (esim. sepsis), on raportoitu (ks. kohta 4.8). Jos potilaalla on aktiivisessa vaiheessa oleva infektio, se on hoidettava ennen Leustatin-hoidon antamista. Potilaita, joilla Coombsin koe on positiivinen tai muuttuu positiiviseksi, tulee tarkkailla huolellisesti mahdollisen hemolyysin varalta. Mahdollisten kasvaimen hajoamisesta aiheutuvien haittavaikutusten (tuumorilyysi) lievittämiseksi allopurinolia ja riittävää nestehoitoa on harkittava potilailla, joiden valkosoluarvot ovat alussa korkeat. Potilaita on tarkkailtava huolellisesti infektioiden varalta. Herpes-infektiot on hoidettava asikloviirilla. Tämä lääke sisältää 35,4 mg natriumia per injektiopullo. Potilaiden, joilla on natriumiton ruokavalio, tulee ottaa tämä huomioon. Iäkkäitä potilaita on hoidettava yksilöllisen arvion mukaan, ja verenkuvaa sekä munuaisten ja maksan toimintaa on seurattava tarkoin. Riski on arvioitava tapauskohtaisesti. Luuydinsuppressio.

3 3 Luuydinsuppressio, mukaan lukien neutropenia, anemia ja trombosytopenia, on odotettavissa. Luuydinsuppressio on yleensä palautuva ja ilmeisesti annoksesta riippuvainen. Leustatinin myelosuppressiiviset vaikutukset ovat voimakkaimmillaan hoitoa seuraavan kuukauden aikana. Leustatinhoidon jälkeen suositellaan huolellista veriarvojen seurantaa, etenkin hoitoa seuraavien 4 8 viikon ajan. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla luuytimen toiminta on heikentynyt vaikea-asteisesti eri syistä johtuen, koska luuytimen toiminnan odotetaan heikkenevän edelleen (ks. kohdan 4.4 alaotsikko Laboratoriokokeet sekä kohta 4.8). Koska nukleosidianalogien, kuten Leustatinin, käyttöön liittyy pitkäkestoinen immunosuppressio, sekundaaristen pahanlaatuisten kasvainten riski on olemassa. Myös primaarit hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet ovat sekundaaristen pahanlaatuisten kasvainten riskitekijä. Karvasoluleukemia: Kahden ensimmäisen hoitoviikon aikana keskimääräinen trombosyyttiarvo, neutrofiilien absoluuttinen määrä ja hemoglobiini laskivat aluksi ja nousivat uudelleen. Keskimääräinen trombosyyttitaso normaalistui 15. päivään mennessä, neutrofiilien määrä 5. viikkoon mennessä ja hemoglobiini 8. viikkoon mennessä. Leustatinin myelosuppressiiviset vaikutukset olivat voimakkaimmillaan hoitoa seuraavan kuukauden aikana. Leustatin-hoidon jälkeen suositellaan huolellista veriarvojen seurantaa, etenkin hoitoa seuraavien 4 8 viikon ajan (ks. kohta 4.8). Krooninen lymfaattinen leukemia: Kahden ensimmäisen Leustatin-hoitojakson aikana trombosyyttiarvo, neutrofiilien absoluuttinen määrä ja hemoglobiini laskivat ollen alimmillaan toisella hoitojaksolla. Uudet hoitojaksot eivät näyttäneet aiheuttavan kumulatiivista toksisuutta. Huolellista veriarvojen seurantaa suositellaan koko Leustatin-hoidon ajan. Neurotoksisuus. Vaikeaa neurotoksisuutta (mukaan lukien palautumaton parapareesi ja neliraajahalvaus) on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet Leustatinia jatkuvana infuusiona suurina annoksina (4 9 kertaa suurempia kuin suositusannokset karvasoluleukemiassa). Neurotoksisuus näyttää olevan annoksesta riippuvaista; suositusannoksen on kuitenkin raportoitu aiheuttaneen vaikeaa neurotoksisuutta vain harvoin. Jos neurotoksisuutta ilmenee, lääkärin tulee harkita hoidon lykkäämistä tai keskeyttämistä. Kuume/infektio. Karvasoluleukemia: Kliinisissä tutkimuksissa Leustatin-infuusioon on liittynyt kuumetta noin 72 %:lla (89/124) potilaista. Useimmat kuume-episodit ilmenivät ensimmäisen kuukauden aikana eivätkä liittyneet dokumentoituun infektioon. Krooninen lymfaattinen leukemia: Kuumetta raportoitiin %:lla kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavista potilaista ensimmäisen Leustatin-hoitojakson aikana ja alle 3 %:lla potilaista seuraavien hoitojaksojen aikana. Neljäkymmentä potilasta 123:sta (32,5 %) ilmoitti saaneensa vähintään yhden infektion ensimmäisen hoitojakson aikana. Seuraavia infektioita on raportoitu vähintään 5 %:lla potilaista: hengitystieinfektio (8,9 %), keuhkokuume (7,3 %), bakteeri-infektio (5,7 %) ja viruksen aiheuttamat ihoinfektiot (5,7 %). Noin 70 %:lla potilaista oli vähintään yksi infektio koko kuusivuotisen tutkimuksen aikana, hoito ja seuranta mukaan lukien. Koska suurin osa kuumetapauksista ilmeni neutropeniapotilailla, tällaisia potilaita on seurattava tarkoin ensimmäisen hoitokuukauden aikana ja empiirinen antibioottihoito aloitettava tarpeen mukaan. Kuumeepisodit tulee tutkia asianmukaisilla diagnostisilla testeillä. Lääkärin on arvioitava tarkoin tämän valmisteen annosta aiheutuvat riskit ja hyödyt potilailla, joilla on aktiivisessa vaiheessa oleva infektio. Koska kuumeeseen voi liittyä lisääntynyt nestehukka, potilaiden asianmukaisesta nesteytyksestä on huolehdittava (ks. kohta 4.8).

4 4 Kasvaimen hajoamisen aiheuttama oireyhtymä. Harvinainen kasvaimen hajoamisen aiheuttama oireyhtymä (tuumorilyysi) on raportoitu kladribiinilla hoidetuilla potilailla, joilla on muu pahanlaatuinen veritauti ja suuri kasvaintaakka. Vaikutus munuaisten ja maksan toimintaan. Joillekin suuria Leustatin-annoksia saaneille potilaille on kehittynyt akuutti munuaisten vajaatoiminta. Koska munuaisten ja maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annostelua koskevat tiedot ovat riittämättömiä, varovaisuutta on noudatettava annosteltaessa Leustatinia tällaisille potilaille. Kuten muidenkin vahvojen syöpälääkkeiden käytön yhteydessä, munuaisten ja maksan toimintaa on seurattava tarpeen mukaan, etenkin potilailla, joilla on ennestään munuaisten tai maksan toimintahäiriö. Jos munuaistoksisuutta ilmenee, lääkärin on harkittava hoidon lykkäämistä tai keskeyttämistä (ks. kohdat 4.8 ja 4.9). Laboratoriokokeet. Potilaan verenkuvaa on seurattava säännöllisesti hoidon aikana ja sen jälkeen hematopoieettisen suppression vaikeusasteen toteamiseksi. Kliinisissä tutkimuksissa kaikkien soluarvojen lasku oli palautuva siten, että keskimäärin trombosyyttitaso 100 x 10 9 /l saavutettiin hoitojakson 15. päivään mennessä, neutrofiilit 1,5 x 10 9 /l viidenteen viikkoon mennessä ja hemoglobiinipitoisuus 120 g/l kahdeksanteen viikkoon mennessä. Karsinogeenisuus/mutageenisuus. Kladribiinin karsinogeenisuutta ei ole tutkittu koe-eläimillä. Sitä ei voida kuitenkaan sulkea pois, koska kladribiinin on osoitettu olevan genotoksinen. Kladribiini häiritsi nisäkässoluviljelmissä solunsisäisten deoksiribonukleotiditrifosfaattivarastojen tasapainoa. Tämä estää DNA-synteesiä ja DNA:n uudelleen korjaantumista, jolloin DNA-rihmat katkeavat ja solu kuolee. Tymidiinin inkorporaatio ihmisen lymfoblasteihin estyi 90 %:sesti 0,3 mm:n pitoisuuksilla. Kladribiini inkorporoitui myös näiden solujen DNA:han. Kladribiinilla oli kromosomivaikutuksia sekä hiiren luuytimen mikrotumatestissä in vivo että CHO-WBL-soluilla tehdyssä in vitro -testissä. Kladribiini ei ollut mutageeninen bakteereille eikä aiheuttanut ohjelmoimatonta DNA-synteesiä rotan maksasolujen primaariviljelmissä. Hedelmällisyyden heikkeneminen. Laskimonsisäisesti cynomolgus-apinoille annettu Leustatin suppressoi nopeasti jakautuvia soluja, myös kivessoluja. Leustatin-injektiohoitoa saavia miehiä on kehotettava välttämään lapsen siittämistä kuuden kuukauden ajan viimeisen Leustatin-annoksen antamisesta (ks. kohta 4.6). Käyttö lapsilla. Valmisteen turvallisuutta ja tehokkuutta lapsilla ei ole osoitettu. Faasi I:n tutkimuksessa, johon osallistui 1 21-vuotiaita leukemiapotilaita, Leustatinia annettiin jatkuvana laskimoinfuusiona 3 10,7 mg/m 2 /vrk viiden päivän ajan (½ 2-kertainen annos verrattuna suositusannokseen karvasoluleukemiassa). Annosta rajoittava toksisuus oli vaikea luuydinsuppressio, johon liittyi vaikea neutropenia ja trombosytopenia. Enimmäisannos aiheutti kolmelle potilaalle seitsemästä korjautumattoman luuydinsuppression ja kuolemaan johtaneen systeemisen bakteeri- tai sieni-infektion. Tavanomaisesta poikkeavia toksisuuden muotoja ei todettu. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Varovaisuutta on noudatettava, jos Leustatinia annetaan muiden tunnetusti luuydinsuppressiota aiheuttavien lääkkeiden jälkeen tai niiden yhteydessä. Leustatinin annon jälkeen on noudatettava varovaisuutta ennen

5 5 muiden immunosuppressiivisten tai luuydinsuppressiivisten hoitojen antamista (ks. kohta 4.4 ja kohdan 4.8 alaotsikko Luuydinsuppressio). Solunsalpaajien, kuten Leustatinin, käyttöön liittyvän immunosuppression seurauksena suurentuneen infektioriskin vuoksi eläviä heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältävien rokotteiden antamista Leustatininjektioita saaville potilaille ei suositella. Ristiresistenssiä saattaa esiintyä muiden nukleosidianalogien, kuten fludarabiinin tai 2 -deoksikoformysiinin, kanssa niiden samankaltaisen solunsisäisen metabolian seurauksena. Sen vuoksi kladribiinin ja nukleosidianalogien samanaikaista antoa ei suositella, koska solunsisäisen fosforylaation läpikäyvien lääkevalmisteiden, kuten viruslääkkeiden tai adenosiinin soluunoton estäjien (esim. didanosiinin, tenofoviirin, adefoviirin), kanssa voidaan odottaa esiintyvän yhteisvaikutuksia, niiden samanaikaista käyttöä kladribiinin kanssa ei suositella. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Leustatinia ei saa antaa raskausaikana. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä Leustatin-hoidon aikana ja kuusi kuukautta viimeisen Leustatin-annoksen jälkeen. Mikäli Leustatinia käytetään raskausaikana tai mikäli potilas tulee raskaaksi hoidon aikana, hänelle on kerrottava sikiölle mahdollisesti koituvasta vaarasta. Leustatin on teratogeeninen hiirillä ja kaniineilla. Sikiömuutosten havaittiin lisääntyneen merkitsevästi hiirillä annoksella 1,5 mg/kg/vrk (4,5 mg/m 2, mikä vastaa suurin piirtein ihmisen suositusannosta 3,6 mg/m 2 ). Lisääntynyttä resorptiota, poikueiden pienenemistä ja sikiöepämuodostumien lisääntymistä havaittiin hiirillä, joiden saama annos oli 3,0 mg/kg/vrk (9 mg/m 2 ). Sikiökuolemia ja epämuodostumia havaittiin kaniineilla, joiden saama annos oli 3,0 mg/kg/vrk (33,0 mg/m 2 ). Haitallisia sikiövaikutuksia ei todettu hiirillä, joiden saama annos oli 0,5 mg/kg/vrk (1,5 mg/m 2 ) eikä kaniineilla, joiden annos oli 1,0 mg/kg/vrk (11,0 mg/m 2 ). Raskaana olevilla naisilla ei ole tehty riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia. Hedelmällisessä iässä olevia naisia on kehotettava välttämään raskaaksi tuloa. Imetys Ei tiedetä, erittyykö Leustatin äidinmaitoon. Imetystä ei saa aloittaa Leustatin-injektiohoidon aikana eikä kuuteen kuukauteen viimeisen Leustatin-annoksen jälkeen. Hedelmällisyys Leustatin-injektiohoitoa saavia miehiä on kehotettava välttämään lapsen siittämistä kuuden kuukauden ajan viimeisen Leustatin-annoksen jälkeen (ks. kohta 4.4). Potilaiden kanssa on tarpeen mukaan keskusteltava perhesuunnittelusta. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Potilaan perussairauden vuoksi Leustatin-hoidon aikana on noudatettava varovaisuutta silloin, kun potilaan toimet edellyttävät huomattavan hyvää fyysistä vointia.

6 6 4.8 Haittavaikutukset Karvasoluleukemia: Leustatinin turvallisuutta arvioitiin 576:lla Leustatin-hoitoa saaneella karvasoluleukemiapotilaalla (tutkimukset K ja L91-048, n = 576). Nämä potilaat saivat ainakin yhden Leustatin-injektion ja antoivat turvallisuustietoja. Karvasoluleukemiaa koskevista kliinisistä tutkimuksista koottujen turvallisuustietojen perusteella yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia (eli ilmaantuvuus 10 %) olivat: kuume (33 %), väsymys (31 %), pahoinvointi (22 %), ihottuma (16 %), päänsärky (14 %), ja antopaikan reaktio (11 %). Edellä mainittujen haittavaikutusten lisäksi taulukossa A on lueteltu haittavaikutukset, joita on ilmoitettu joko kliinisissä tutkimuksissa Leustatin-hoitoa saaneilla karvasolupotilailla tai yhdistetyn (ei käyttöaihespesifisen) markkinoille tulon jälkeisen kokemuksen perusteella. Esiintymistiheydet on luokiteltu seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, < 1/10); melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100); harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Taulukko A: Karvasoluleukemian kliinisten tutkimusten ja myyntiin tulon jälkeiset haittavaikutukset Hyvin yleinen ( 1/10) Yleinen ( 1/100, < 1/10) Haittavaikutukset Esiintymistiheys Melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100) Infektiot Septinen sokki a Opportunistiset infektiot Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Sekundaariset maligniteetit a,l Primaarit hematologiset maligniteetit a,l Veri ja imukudos (ks. myös kohdat 4.4 ja 4.8 Luuydinsuppressio) Hemolyyttinen anemia a,b Anemia, Kuumeinen neutropenia Elinjärjestelmäluokka Immuunijärjestelmä Yliherkkyys a Aineenvaihdunta ja ravitsemus Psyykkiset häiriöt Sekavuus a,c, Ahdistuneisuus, Unettomuus Luuydinsuppressio, johon liittyy pitkittynyt pansytopenia a, Aplastinen anemia a, Hypereosinofilia a, Myelodysplastinen oireyhtymä a Tuumorilyysioireyhtymä a Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000) Hermosto Päänsärky Huimaus Alentunut tajunnantaso a, Neurologinen toksisuus a,d Silmät Konjunktiviitti a Sydän Takykardia, Sydänlihaksen Sydämen

7 7 Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat (ks. myös kohdat 4.4 ja 4.8 Kuume/Infektio) Pahoinvointi Ihottuma h Antopaikan reaktio k, Väsymys, Kuume iskemia Interstitiaalinen keuhkoinfiltraatti a,e Poikkeavat hengitysäänet, Yskä, Hengenahdistus f, Rahina Vatsakipu g, Ummetus, Ripuli, Ilmavaivat, Oksentelu Urtikaria a, Ekkymoosit, Liikahikoilu, Petekkiat, Kutina Nivelkipu, Lihaskipu, Kipu i Munuaisten toimintahäiriö a,j Astenia, Vilunväristykset, Ruokahalun heikkeneminen, Huonovointisuus, Lihasten heikkous, Perifeerinen turvotus Suurentuneet bilirubiinipitoisuudet a, Suurentuneet transaminaasipitoisuudet a Stevens-Johnsonin oireyhtymä a vajaatoiminta, Sydämen rytmihäiriöt Vammat ja Ruhje myrkytykset a Tapahtumat, jotka ovat ilmoitettu haittavaikutuksina myyntiin tulon jälkeen. b Hemolyyttinen anemia käsittää autoimmuunin hemolyyttisen anemian. c Sekavuus käsittää desorientaation. d Neurologinen toksisuus käsittää perifeerisen sensorisen neuropatian, motorisen neuropatian (halvaus), polyneuropatian ja parapareesin. e Interstitiaalinen keuhkoinfiltraatti käsittää keuhkoinfiltraatit, interstitiaalisen keuhkosairauden, pneumoniitin ja keuhkofibroosin. f Hengenahdistus käsittää hengenahdistuksen ja rasitushengenahdistuksen ja hengityksen vinkumisen g Vatsakipu käsittää epämiellyttävät tuntemukset vatsassa, vatsakivun ja kivut (ala- ja ylä-) vatsassa. h Ihottuma käsittää eryteeman, ihottuman ja (makulopapulaarisen, kutisevan, märkärakkulaisen ja erytematoottisen) ihottuman. i Kipu käsittää kivun, selkäkivun, rintakivun, nivelkivun, luustokivun ja raajakivun. j Munuaisten toimintahäiriö käsittää akuutin munuaisten toimintahäiriön ja munuaisten vajaatoiminnan. k Antopaikan reaktio käsittää reaktiot antopaikassa, katetrin kiinnityskohdassa (selluliitti, eryteema, verenvuoto ja kipu) ja infuusiokohdassa (eryteema, turvotus ja kipu). l Nukleosidianalogien, kuten Leustatinin, käyttöön liittyvän pitkäkestoisen immunosuppression vuoksi on olemassa sekundaaristen pahanlaatuisten kasvainten riski. Myös primaarit pahanlaatuiset hematologiset kasvaimet ovat sekundaaristen pahanlaatuisten kasvainten riskitekijä. Seuraavat turvallisuustiedot perustuvat pivotaalitutkimuksiin (K90-091) mukaan otettuun 124 karvasoluleukemiaa sairastavan potilaan alaryhmään. Ensimmäisen kuukauden aikana vaikea-asteista neutropeniaa havaittiin 70 %:lla potilaista ja infektio 31 %:lla potilaista. Kuumetta havaittiin 72 %:lla potilaista. Useimmat ei-hematologiset haittavaikutukset olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita.

8 8 Pahoinvointijaksot olivat useimmiten lieviä, niihin ei liittynyt oksentelua eivätkä ne vaatineet antiemeettihoitoa. Antiemeettihoitoa tarvinneilla potilailla pahoinvointi saatiin helposti hallintaan, yleisimmin klooripromatsiinilla. Useimmat ihottumat olivat lieviä. Krooninen lymfaattinen leukemia: Leustatinin turvallisuutta arvioitiin 266:lla Leustatin-hoitoa saaneella kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavalla potilailla kroonista lymfaattista leukemiaa koskevassa kliinisessä tutkimusaineistossa (tutkimukset L ja L , n = 266). Nämä potilaat saivat ainakin yhden Leustatin-injektion ja antoivat turvallisuustietoja. Kroonista lymfaattista leukemiaa koskevista kliinisistä tutkimuksista koottujen turvallisuustietojen perusteella yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia (eli ilmaantuvuus 10 %) olivat: kuume (28 %), väsymys (22 %), antopaikan reaktio (21 %) ja päänsärky (11 %). Edellä mainittujen haittavaikutusten lisäksi taulukossa B on lueteltu haittavaikutukset, joita on ilmoitettu joko kliinisissä tutkimuksissa Leustatin-hoitoa saaneilla kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavilla potilailla tai yhdistetyn (ei käyttöaihespesifisen) markkinoille tulon jälkeisen kokemuksen perusteella. Esiintymistiheydet on luokiteltu seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, < 1/10); melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100); harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Taulukko B: Kroonisen lymfaattisen leukemian kliinisten tutkimusten ja myyntiin tulon jälkeiset haittavaikutukset Elinjärjestelmäluokka Infektiot Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Veri ja imukudos (ks. myös kohdat 4.4 ja 4.8 Luuydinsuppressio) Hyvin yleinen ( 1/10) Haittavaikutukset Esiintymistiheys Yleinen Melko harvinainen ( 1/100, <1/10) ( 1/1 000, <1/100) Septinen sokki a Bakteremia, Selluliitti, Paikallistunut infektio Pneumonia Sekundaariset maligniteetit a,k, Primaarit hematologiset maligniteetit a,k Hemolyyttinen anemia a,b Anemia, Trombosytopenia (johon liittyy verenvuotoa tai petekkioita) Immuunijärjestelmä Yliherkkyys a Aineenvaihdunta ja ravitsemus Psyykkiset häiriöt Sekavuus a,c, Opportunistiset infektiot a, Herpesinfektioita (herpesperäistä retiniittiä, Herpes zoster -infektioita) on havaittu kuukausien ja enimmillään vuosien kuluttua Leustatinhoidon jälkeen a Luuydinsuppressio, johon liittyy pitkittynyt pansytopenia a, Aplastinen anemia a, Hypereosinofilia a, Myelodysplastinen oireyhtymä a Tuumorilyysioireyhtymä a Tuntematon

9 9 Hermosto Päänsärky Alentunut tajunnantaso a, Neurologinen toksisuus a,d Silmät Verisuonisto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Konjunktiviitti a Flebiitti Interstitiaalinen keuhkoinfiltraatti a,e Poikkeavat hengitysäänet, Yskä, Hengenahdistus f, Rahina Ripuli, Pahoinvointi, Oksentelu Urtikaria a, Liikahikoilu, Purppura, Kutina g Suurentuneet bilirubiinipitoisuudet a, Suurentuneet transaminaasipitoisuudet a Stevens-Johnsonin oireyhtymä a Luusto, lihakset ja sidekudos Nivelkipu, Lihaskipu, Kipu h Munuaiset ja virtsatiet Munuaisten toimintahäiriö a,i Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat (ks. myös kohdat 4.4 ja 4.8 Kuume/Infektio) Antopaikan reaktio j Väsymys, Kuume Astenia, Krepitaatiot, Paikallistunut turvotus, Lihasten heikkous, Perifeerinen turvotus, Turvotus a Tapahtumat, jotka ovat ilmoitettu haittavaikutuksina myyntiin tulon jälkeen. b Hemolyyttinen anemia käsittää autoimmuunin hemolyyttisen anemian. c Sekavuus käsittää desorientaation d Neurologinen toksisuus käsittää perifeerisen sensorisen neuropatian, motorisen neuropatian (halvaus), polyneuropatian ja parapareesin. e Interstitiaalinen keuhkoinfiltraatti käsittää keuhkoinfiltraatit, interstitiaalisen keuhkosairauden, pneumoniitin ja keuhkofibroosin. f Hengenahdistus käsittää hengenahdistuksen ja rasitushengenahdistuksen ja hengityksen vinkumisen. g Ihottuma käsittää ihottuman (makulopapulaarisen, kutisevan ja märkärakkulaisen) ja eryteeman. h Kipu käsittää kivun, nivelkivun, selkäkivun, luustokivun, tuki-ja liikuntaelimistön kivun ja raajakivun. i j Munuaisten toimintahäiriö käsittää akuutin munuaisten toimintahäiriön ja munuaisten vajaatoiminnan. Antopaikan reaktio käsittää reaktiot antopaikassa, katetrin kiinnityskohdassa (eryteema ja infektio) ja infuusiokohdassa (selluliitti, eryteema, ärsytys, turvotus, kipu, infektio ja laskimotuledus) k Nukleosidianalogien, kuten Leustatinin, käyttöön liittyvän pitkäkestoisen immunosuppression vuoksi on olemassa sekundaaristen pahanlaatuisten kasvainten riski. Myös primaarit pahanlaatuiset hematologiset kasvaimet ovat sekundaaristen pahanlaatuisten kasvainten riskitekijä. Luuydinsuppressio Karvasoluleukemia (tiedot perustuvat tutkimuksessa K mukana olleiden 124 potilaan alaryhmään): Myelosuppressiota havaittiin usein Leustatin-injektiohoidon aloittamisen jälkeisen ensimmäisen kuukauden aikana. Neutropeniaa (absoluuttinen neutrofiilimäärä [ANC] alle 500 x 10 6 /l) havaittiin 69 %:lla potilaista verrattuna 25 %:iin potilaista, joilla oli neutropenia jo hoidon alussa. Vaikeaa anemiaa (hemoglobiinipitoisuus alle 85 g/l) esiintyi 41 %:lla potilaista verrattuna 12 %:iin potilaista, jolla oli vaikea anemia jo hoidon alussa, ja trombosytopeniaa (trombosyyttimäärä alle 20 x 10 9 /l) esiintyi 15 %:lla potilaista

10 10 verrattuna 5 %:iin potilaista, joilla oli trombosytopenia jo hoidon alussa. 43 % potilaista sai punasolusiirtoja ja 13 % sai trombosyyttisiirtoja ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Kladribiinihoitoon liittyy CD4-lymfosyyttimäärän pitkäkestoista vähenemistä ja CD8-lymfosyyttimäärän ohimenevää suppressiota. Kun seurattiin 78:aa potilasta 124:stä kliinisiin tutkimuksiin mukaan otetusta potilaasta, CD4-määrä oli ennen hoitoa 766/ l. Keskimääräinen pienin CD4-määrä havaittiin 4 6 kuukauden hoidon jälkeen ja se oli 272/ l. 15 kuukautta hoidon jälkeen keskimääräinen CD4-määrä oli edelleen alle 500/ l. Vaikka CD8-määrä aluksi pieneni, määrien havaittiin suurenevan 9. kuukauteen mennessä. Pitkäaikaisen CD4-lymfopenian kliinistä merkitystä ei tiedetä. Pitkäaikaista luuytimen hyposellulaarisuutta (< 35 %) havaittiin. Ei tiedetä, johtuuko hyposellulaarisuus sairauteen liittyvästä luuydinfibroosista vai Leustatin-injektioiden toksisuudesta. Krooninen lymfaattinen leukemia (tiedot perustuvat tutkimuksessa L mukana olleiden 124 potilaan alaryhmään): Myelosuppressio oli Leustatin-injektioilla hoidetuilla kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavilla potilailla vaikeampiasteista ennen hoitoa kuin karvasoluleukemiapotilailla; myelosuppression havaittiin voimistuvan hoitosyklien 1 ja 2 aikana, ja se oli voimakkaimmillaan syklin 2 aikana. Niiden potilaiden prosenttiosuus, joiden hemoglobiinipitoisuus oli alle 85 g/l, oli ennen hoitoa 16,9 %, syklin 1 aikana 37,9 % ja syklin 2 aikana 46,1 %. Niiden potilaiden prosenttiosuus, joiden trombosyyttimäärä oli alle 20 x 10(9)/l oli ennen hoitoa 4,0 %, syklin 1 aikana 20,2 % ja syklin 2 aikana 22,5 %. Absoluuttinen neutrofiilimäärä oli alle 500 x 10(6)/l ennen hoitoa 18,5 %:lla potilaista, syklin 1 aikana 56,5 %:lla, syklin 2 aikana 61,8 %:lla, syklin 3 aikana 59,3 %:lla ja syklin 4 aikana 55,9 %:lla potilaista. Kumulatiivista toksisuutta ei vaikuttanut esiintyvän useiden hoitosyklien aikana. Tutkimuksen aikana havaitut veren kemiallisen kuvan huomattavat poikkeavuudet olivat kehittyneet potilaille jo aiemmin tai olivat yksittäisiä poikkeavuuksia, jotka hävisivät tai liittyivät perussairaudesta johtuneeseen kuolemaan. Kuume/infektio Karvasoluleukemia (tiedot perustuvat tutkimuksessa K mukana olleiden 124 potilaan alaryhmään): Kuumetta havaittiin usein haittavaikutuksena ensimmäisen tutkimuskuukauden aikana. 31 %:lla kuumepotilaista oli todettu infektio. Vakavia, myös kuolemaan johtaneita, infektioita (esim. septikemiaa, pneumoniaa) raportoitiin 7 %:lla kaikista potilaista. Krooninen lymfaattinen leukemia (tiedot perustuvat tutkimuksessa L mukana olleiden 124 potilaan alaryhmään): Syklin 1 aikana 23,6 %:lla potilaista esiintyi kuumetta ja 32,5 %:lla esiintyi vähintään yksi todettu infektio. Infektioita, joita esiintyi 5 %:lla potilaista tai useammin, syklin 1 aikana olivat hengitystieinfektio/-tulehdus (8,9 %), pneumonia (7,3 %), bakteeri-infektio (5,6 %) ja ihon virusinfektio (5,7 %). Syklien 2 9 aikana 71,3 %:lla potilaista esiintyi vähintään yksi infektio. 10 %:lla potilaista tai useammin esiintyneitä infektioita olivat pneumonia (28,7 %), bakteeri-infektio (21,8 %), ihon virusinfektio (20,8 %), ylähengitystieinfektio (12,9 %), muu suolistoinfektio/-tulehdus (12,9 %), suun kandidiaasi (11,9 %), virtsatieinfektio (11,9 %) ja muut ihoinfektiot (11,9 %). Yleisesti ottaen 72,4 %:lla potilaista esiintyi vähintään yksi infektio Leustatin-injektiohoidon aikana. Heistä 32,6 %:lle oli annettu samanaikaisesti immunosuppressiivista hoitoa (prednisonia). Kokemus laskimoon tai ihon alle annetun valmisteen turvallisuudesta MS-potilaille Vaikka kladribiinin käyttöä muihin käyttöaiheisiin kuin karvasoluleukemian tai kroonisen lymfaattisen leukemian hoitoon tai antotapaa ihon alle ei voida suositella, tietoja on saatu seuraavista selvityksistä, joissa oli tarkoituksena arvioida tämän lääkeaineen mahdollista tehoa MS-taudin hoitoon. Kahdessa tutkimuksessa, joissa kladribiini annettiin laskimoon, sitä infusoitiin annoksina 0,087 0,1 mg/kg/vrk seitsemän päivän ajan. Tätä hoito-ohjelmaa toistettiin yhteensä 4 6 kuukauden ajan. Saavutetut kumulatiiviset annokset olivat siis 2,8 3,65 mg/kg. Lisäksi kolmessa tutkimuksessa, joissa kladribiinia annettiin ihon alle annoksina 0,07 0,14 mg/kg/vrk viiden päivän ajan, tätä hoito-ohjelmaa toistettiin yhteensä 2 6 kuukauden ajan. Kumulatiiviset kokonaisannokset olivat siis 0,7 2,1 mg/kg.

11 11 Näihin tutkimuksiin perustuva turvallisuusprofiili kuvastaa lääkkeen odotettuja lymfosytotoksisia ja luuydinsuppressiivisia vaikutuksia ja on yhdenmukainen laskimonsisäisen antoreitin käytön yhteydessä todetun valmisteen turvallisuusprofiilin kanssa, kun valmistetta käytetään tällä hetkellä suositeltuihin käyttöaiheisiin karvasoluleukemiaan ja krooniseen lymfaattiseen leukemiaan. Näissä tutkimuksissa yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia, vakavat haittavaikutukset mukaan lukien, olivat perussairauteen tyypillisesti liittyviä tapahtumia. Useimpien haittavaikutusten esiintymistiheys oli verrannollinen lumelääkkeellä ja kladribiinilla hoidetuilla potilailla. Injektiopaikan tulehduksia ja/tai kipua havaittiin, kun tutkimuslääkettä annettiin injektioina ihon alle. Kladribiinilla hoidetuilla tutkimuspotilailla esiintyi enemmän ylähengitystieinfektioita, purppuraa, hypertoniaa ja lihasheikkoutta kuin lumelääkettä saaneilla potilailla, ja ero lihasheikkouden ilmaantuvuudessa ryhmien välillä perustui pääasiassa yhden tutkijan saamiin tuloksiin. Haittavaikutusprofiilissa ei esiintynyt merkityksellisiä eroja ensimmäisen kladribiinihoitokerran ja 78 tutkimuspotilaan saaman uuden hoitokerran välillä, kun heille annettiin useampia kuin yksi kladribiinihoitokerta, lukuun ottamatta trombosytopenian suurempaa esiintyvyyttä uuden hoitokerran jälkeen (8 %) verrattuna ensimmäiseen hoitokertaan (4 %). Harvinaisempia, mutta kliinisesti tärkeitä, haittavaikutuksia olivat myelosuppressioon ja immuunijärjestelmän toiminnan heikkenemiseen (pneumonia, aplastinen anemia, pansytopenia, trombosytopenia, herpes simplex- ja herpes zoster -infektiot) liittyvät haittavaikutukset ja niitä esiintyi joko yksinomaan tai niiden esiintyvyys suureni ja vaikeusaste paheni potilailla, jotka saivat kumulatiivisia kladribiiniannoksia 2,8 mg/kg tai suurempia annoksia, etenkin jos kokonaisannos annettiin niinkin lyhyen ajanjakson kuin neljän kuukauden aikana. Käyttö lapsilla Valmisteen turvallisuutta ja tehokkuutta lapsilla ei ole osoitettu. Faasi I:n tutkimuksessa, johon osallistui 1 21-vuotiaita leukemiapotilaita, Leustatinia annettiin jatkuvana laskimoinfuusiona 3 10,7 mg/m 2 /vrk viiden päivän ajan (½ 2-kertainen annos verrattuna suositusannokseen karvasoluleukemiassa). Annosta rajoittava toksisuus oli vaikea luuydinsuppressio, johon liittyi vaikea neutropenia ja trombosytopenia. Enimmäisannos aiheutti kolmelle potilaalle seitsemästä korjautumattoman luuydinsuppression ja kuolemaan johtaneen systeemisen bakteeri- tai sieni-infektion. Tavanomaisesta poikkeavia toksisuuden muotoja ei todettu. 4.9 Yliannostus Yliannoksen oireita ja löydöksiä voivat olla pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vaikea-asteinen luuydinlama (anemia, trombosytopenia, leukopenia ja agranulosytoosi mukaan lukien), akuutti munuaisten vajaatoiminta sekä korjaantumaton neurologinen toksisuus (parapareesi/neliraajahalvaus), Guillain-Barren ja Brown- Séquardin oireyhtymät. Akuuttia, korjaantumatonta neuro- ja nefrotoksisuutta on kuvattu yksittäisillä potilailla, jotka ovat saaneet 4-kertaisia annoksia karvasoluleukemian hoitoon suositeltuihin annoksiin nähden. Spesifistä vastavaikuttajaa ei ole. Kladribiiniyliannostuksen yhteydessä hoito on lopetettava välittömästi, potilaan tilaa on seurattava tarkasti ja asianmukaiset elintoimintoja tukevat hoitotoimenpiteet (verensiirto, dialyysi, hemofiltraatio, infektiolääkitys jne.) on aloitettava. Jos potilas on saanut yliannoksen kladribiinia, hänen veriarvojaan on seurattava. Faasi I:n tutkimuksessa, johon osallistuville 31 potilaalle annettiin suuria Leustatin-annoksia (4 9-kertaisia verrattuna suositusannokseen karvasoluleukemiassa) 7 14 päivän ajan yhdessä syklofosfamidin ja koko kehon sädetyksen kanssa valmisteluna luuydinsiirtoa varten, raportoitiin akuuttia munuaistoksisuutta, viivästynyttä neurotoksisuutta, vaikeaa luuydinsuppressiota ja siihen liittyvää neutropeniaa, anemiaa ja trombosytopeniaa sekä maha-suolikanavan oireita.

12 12 Kuudelle potilaalle (19 %) kehittyi akuutin munuaisten toimintahäiriön/vajaatoiminnan oireet (esim. asidoosi, anuria, kohonneet seerumin kreatiniiniarvot jne.) 7 13 päivän kuluessa Leustatin-hoidon aloittamisesta (viisi näistä potilaista tarvitsi dialyysihoitoa). Kahdella munuaisten vajaatoiminta korjautui. Näyttöä munuaistiehyiden vaurioista saatiin ruumiinavauksessa kahdella potilaalla (neljästä), joiden munuaistoiminta ei ollut korjautunut kuolemaan mennessä. Useita näistä potilaista oli hoidettu myös muilla lääkkeillä, joiden tiedetään voivan aiheuttaa munuaistoksisuutta. Yhdellätoista potilaalla (35 %) esiintyi viivästynyttä neurotoksisuutta. Suurimmalla osalla potilaista se ilmeni etenevänä, korjautumattomana ylä- ja/tai alaraajojen motorisena heikkoutena (parapareesi/neliraajahalvaus), joka todettiin päivää suuriannoksisen hoidon aloittamisen jälkeen. Annoseskalaatiotutkimuksessa todettiin aksonaalista perifeeristä polyneuropatiaa suurimmalla annoksella (noin nelinkertainen verrattuna suositusannokseen karvasoluleukemiassa) potilailla, jotka eivät saaneet syklofosfamidia eivätkä koko kehon sädehoitoa. Ei-invasiiviset neurologiset testit viittasivat demyelinisoivaan sairauteen. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka ATC-koodi: L01BB04 Kladribiini on puriininukleosidin analogi ja synteettinen antineoplastinen aine. Soluresistenssi ja -herkkyys. Kladribiinin (2-CdA) selektiivinen toksisuus tiettyjä terveitä ja pahanlaatuisia lymfosyytti- ja monosyyttipopulaatioita kohtaan perustuu deoksisytidiinikinaasin ja deoksinukleotidaasin relatiiviseen aktiivisuuteen. Kladribiini kulkeutuu passiivisesti solukalvon läpi. Deoksisytidiinikinaasi fosforyloi kladribiinin 2-kloro-2 -deoksi- -D-adenosiinimonofosfaatiksi (2-CdAMP) soluissa, joiden deoksisytidiinikinaasi-deoksinukleotidaasisuhde on suuri. Koska 2-CdA on resistentti adenosiinideaminaasin aiheuttamalle deaminaatiolle ja lymfosyyteissä ja monosyyteissä on vain vähän deoksinukleotidaasia, 2-CdAMP:a kertyy solun sisään ja muuntuu sitten vaikuttavaksi trifosfaattideoksinukleotidiksi, 2-kloro-2 -deoksi- -D-adenosiinitrifosfaatiksi (2-CdATP). Kladribiinin oletetaan selektiivisesti tuhoavan solut, joissa on paljon deoksisytidiinikinaasiaktiviteettia ja vähän deoksinukleotidaasiaktiviteettia toksisten deoksinukleotidien kertyessä solun sisään. Suuria deoksinukleotidipitoisuuksia sisältävät solut eivät kykene korjaamaan riittävässä määrin DNArihman katkoksia. DNA:n katkenneet päät aktivoivat poly(adp-riboosi)polymeraasientsyymin, mikä johtaa NAD- ja ATP-katoon ja solujen aineenvaihdunnan häiriintymiseen. On olemassa näyttöä myös siitä, että 2- CdATP inkorporoituu jakautuvien solujen DNA:han aiheuttaen DNA-synteesin häiriön. Kladribiini eroaa muista puriiniaineenvaihduntaan vaikuttavista kemoterapialääkkeistä siinä, että se on sytotoksinen sekä aktiivisesti jakautuville että lepovaiheessa oleville lymfosyyteille ja monosyyteille estämällä niin DNAsynteesiä kuin DNA:n korjautumista. Leustatinin käyttö MS-taudin hoidossa.

13 13 Vaikka kladribiinia ei voi suositella muihin käyttötarkoituksiin kuin karvasoluleukemian tai kroonisen lymfaattisen leukemian hoitoon eikä sitä voi suositella annettavaksi ihonalaisesti, tietoja on saatu seuraavista lääkkeen mahdollista tehoa MS-taudin hoidossa arvioivista tutkimuksista. Kahdessa tutkimuksessa, joissa lääke annettiin suonensisäisesti, kladribiinia infusoitiin 0,087 0,1 mg/kg/päivässä annoksina seitsemän päivän ajan, ja tätä hoito-ohjelmaa toistettiin kaikkiaan 4 6 kuukautta. Kumulatiiviset annokset vaihtelivat siis välillä 2,8 3,65 mg/kg. Lisäksi kolmessa tutkimuksessa, joissa lääke annettiin ihonalaisesti, kladribiinia annettiin 0,07 0,14 mg/kg/päivässä annoksina viiden päivän ajan, ja tätä hoito-ohjelmaa toistettiin kaikkiaan 2 6 kuukautta. Annetut kumulatiiviset kokonaisannokset vaihtelivat siis välillä 0,7 2,1 mg/kg. Näistä kolmesta progressiivista tai aaltoilevaa (relapsoivaa-remittoivaa) MS-tautia sairastavilla potilailla tehdystä lumelääkekontrolloidusta kaksoissokkotutkimuksesta saadut tulokset osoittivat, että Leustatinilla oli myönteinen vaikutus MS-taudin aktiivisuuteen magneettikuvauksella (MRI:lla) todettuna. Leustatin annoksella 2,1 mg/kg osoitti yhdenmukaisen ja selkeän vaikutuksen T 1 -varjoainetehostettuihin leesioihin MRI:ssa, mikä ilmentää vaikutusta sairauden senhetkiseen aktiivisuuteen. Annos 2,1 mg/kg on hieman parempi verrattuna annokseen 0,7 mg/kg kroonisen tautitaakan kasvun pysäyttämisessä, eli T 2 -leesiotaakan ja T 1 -hypointensiivisten leesioiden tilavuuden hillitsemisessä. Lisäksi havaittiin odotettuja kliinisiä vaikutuksia aaltoilevan tautimuodon tutkimuksessa (2,1 mg/kg) ja toisessa kahdesta progressiivista MStautia sairastavilla tehdystä tutkimuksesta, jossa lähes kaikilla potilailla oli sekundaarisesti progressiivinen MS-tauti (2,8 mg/kg). Annos 0,7 mg/kg oli erittäin tehokas T 1 -varjoainetehostettujen leesioiden hillitsemisessä ja lähes yhtä tehokas kuin annos 2,1 mg/kg T 2 -leesiotaakan kasvun ehkäisyssä. Tällä annostuksella hoidettujen potilaiden määrä oli kuitenkin pieni eikä kliinisen hyödyn toistettavuutta ole osoitettu. Lisäksi vaikutuksen kesto T 1 -leesioiden hillitsemisessä ei ollut tällä annostuksella aivan yhtä hyvä kuin annoksella 2,1 mg/kg. Näiden tutkimusten perusteella määritetty turvallisuusprofiili kuvastaa lääkkeen odotettua lymfotoksista ja luuydintä suppressoivaa vaikutusta ja on yhdenmukainen karvasoluleukemian ja kroonisen lymfaattisen leukemian hoitoon suositellun suonensisäisen annon turvallisuusprofiilin kanssa. 5.2 Farmakokinetiikka Eräässä tutkimuksessa, johon osallistui 17 munuaistoiminnaltaan normaalia karvasoluleukemiapotilasta, seerumin keskimääräiseksi vakaaksi (steady state) kladribiinipitoisuudeksi arvioitiin noin 5,7 ng/ml ja systeemiseksi puhdistumaksi noin 663,5 ml/tunti/kg, kun Leustatinia annettiin jatkuvana infuusiona 0,09 mg/kg/vrk seitsemän päivän ajan. Plasman kladribiinipitoisuuksien raportoitiin laskevan multieksponentiaalisesti laskimoinfuusioiden jälkeen terminaalisen puoliintumisajan ollessa 3 22 tuntia. Yleisesti ottaen kladribiinin ilmeinen jakautumistilavuus on erittäin suuri (keskimäärin noin 9 l/kg), mikä viittaa siihen, että kladribiini jakautuu laajalti elimistön kudoksiin. Kladribiinin keskimääräiseksi puoliintumisajaksi leukemiasoluissa on ilmoitettu 23 tuntia. Kladribiinin aineenvaihdunnasta tai erittymisteistä ihmisellä on saatavana vain vähän tietoa. Keskimäärin 18 % annostellusta annoksesta on kuvattu erittyvän virtsaan viisipäiväisen jatkuvan Leustatinlaskimoinfuusion aikana annostasolla 3,5 8,1 mg/m 2 /vrk potilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia. Munuaisten ja maksan vajaatoiminnan vaikutusta kladribiinin eliminaatioon ei ole tutkittu ihmisellä. Kladribiini penetroituu aivo-selkäydinnesteeseen. Yhdessä raportissa on kuvattu, että pitoisuudet ovat noin 25 % plasman kladribiinipitoisuudesta.

14 14 Kladribiini sitoutuu noin 20-prosenttisesti plasman proteiineihin. Subkutaaninen antotapa. Syöpäpotilailla tehdyissä kliinisissä lääketutkimuksissa kladribiinin hyötyosuuden todettiin olevan 100 %, kun valmiste annettiin ihonalaisesti. Kladribiini kertyy vähäisessä määrin 5 päivän ajan päivittäin subkutaanisesti annettuina 0,14 mg/kg annoksina, ja kladribiinin kineettinen luonne pysyy muuttumattomana päivittäin useana annoksena annettujen ihonalaisten antokertojen jälkeen. Keskimääräinen C max oli 1. päivänä 57,0 ng/ml ja 5. päivänä 62,3 ng/ml. Vastaavat keskimääräiset t max -arvot olivat 0,80 ja 0,86 tuntia. Päivänä 5 todettu puoliintumisaika oli 13,1 tuntia. Nämä tutkimukset osoittivat myös kladribiinin kahden eri koostumuksen/annosvahvuuden (1 ja 5 mg/ml) välisen bioekvivalenssin AUC:n perusteella ihonalaisen annon jälkeen. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Ei merkittäviä havaintoja, joilla olisi vaikutusta lääkkeen käyttöön ja joita ei ole edellä jo mainittu. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumkloridi, injektionesteisiin käytettävä vesi. Fosforihapon ja/tai dinatriumfosfaattiheptahydraatin lisääminen on saattanut olla tarpeen ph:n säätämiseksi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopivuustietoja on saatavana vain rajoitetusti, on syytä pitäytyä suositeltuihin laimentimiin ja infuusiojärjestelmiin. Leustatin-infuusiokonsentraattia sisältäviä nesteitä ei saa sekoittaa muiden laskimonsisäisesti annosteltavien lääkkeiden tai lisäaineiden kanssa eikä infusoida samanaikaisesti saman laskimoväylän kautta, koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty. Mikäli samaa laskimoväylää käytetään useiden eri lääkkeiden peräkkäiseen infuusioon, se on huuhdeltava yhteensopivalla laimentimella ennen Leustatin-infuusiota ja sen jälkeen (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet). 5-prosenttista glukoosia ei suositella käytettäväksi laimentimena kladribiinin nopeutuneen hajoamisen vuoksi. 6.3 Kestoaika

15 15 2 vuotta. Laimentamisen jälkeen Leustatin-infuusiokonsentraattia sisältävät liuokset on annettava heti tai säilytettävä jääkaapissa (+2 +8 C) enintään 8 tunnin ajan ennen annon aloittamista. 6.4 Säilytys Säilytettävä jääkaapissa (+2 +8 C) valolta suojattuna. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko 7 x 10 ml lasiset injektiopullot. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Leustatin-infuusiokonsentraatti suonensisäiseen antoon on laimennettava osoitetulla laimentimella ennen antoa. Käyttöönvalmistelussa on noudatettava aseptista tekniikkaa ja asianmukaisia ympäristöllisiä suojatoimia. Kertakäyttöisten suojakäsineiden ja suojavaatteiden käyttöä suositellaan. Jos Leustatinia joutuu iholle tai limakalvoille, pese kohta heti runsaalla vedellä. Saostumista voi ilmetä, jos Leustatin-infuusiokonsentraatti altistuu alhaisille lämpötiloille. Saostumat saadaan liukenemaan uudestaan antamalla nesteen lämmetä hitaasti huoneenlämpöön ja ravistamalla injektiopulloa voimakkaasti. EI SAA LÄMMITTÄÄ EIKÄ SULATTAA MIKROAALTOUUNISSA. Laimentamisen jälkeen Leustatin-infuusiokonsentraattia sisältävät liuokset on käytettävä heti tai säilytettävä jääkaapissa (+2 +8 C) enintään 8 tunnin ajan ennen annon aloittamista. Leustatin-injektiopullot ovat kertakäyttöisiä. Käyttämätön osa infuusiokonsentraatista on viivyttelemättä hävitettävä asianmukaisesti. Karvasoluleukemia. Yhden suonensisäisesti annettavan vuorokausiannoksen käyttöön valmistelu: Leustatin infuusiokonsentraatti, liuosta varten on suodatettava steriilin 0,22 mikrometrin kertakäyttöisen hydrofiilisen ruiskusuodattimen läpi ennen infuusiopussiin siirtoa, ennen jokaista päivittäistä infuusiota. Lisää laskettu Leustatin-annos (0,09 mg/kg tai 3,6 mg/m 2 ) steriilin suodattimen läpi infuusiopussiin, joka sisältää ml 0,9-prosenttista natriumkloridi-infuusionestettä. Anna 24 tuntia kestävänä jatkuvana infuusiona. Anna seitsemänä perättäisenä päivänä. 5-prosenttista glukoosia ei suositella käytettäväksi laimentimena kladribiinin nopeutuneen hajoamisen vuoksi. Leustatinia sisältävät infuusioliuokset ovat kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiileja vähintään 24 tunnin ajan säilytettyinä yleisimmin saatavana olevissa PVC-infuusiopusseissa huoneenlämmössä normaalissa loistelamppuvalaistuksessa. Krooninen lymfaattinen leukemia. Yhden suonensisäisesti annettavan vuorokausiannoksen käyttöön valmistelu: Leustatin infuusiokonsentraatti, liuosta varten on suodatettava steriilin 0,22 mikrometrin kertakäyttöisen hydrofiilisen ruiskusuodattimen läpi ennen infuusiopussiin siirtoa, ennen jokaista päivittäistä infuusiota. Lisää laskettu Leustatin-annos (0,12 mg/kg tai 4,8 mg/m 2 ) steriilin suodattimen läpi infuusiopussiin, joka sisältää ml 0,9-prosenttista natriumkloridi-infuusionestettä. Anna kaksi tuntia kestävänä jatkuvana

16 16 infuusiona. Anna viitenä perättäisenä päivänä. 5-prosenttista glukoosia ei suositella käytettäväksi laimentimena kladribiinin nopeutuneen hajoamisen vuoksi. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Janssen-Cilag Oy, Vaisalantie 2, Espoo 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ / UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ