VALMISTEYHTEENVETO. Fludarabin Actavis 25 mg/ml injektio-/infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fludarabin Actavis 25 mg/ml injektio-/infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi ml injektio- tai infuusiokonsentraattia liuosta varten sisältää 25 mg fludarabiinifosfaattia. Yksi 2 ml:an injektiopullo sisältää 50 mg fludarabiinifosfaattia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Sisältää natriumia (peräisin natriumhydroksidista) enintään 23 mg/ml. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektio-/infuusikonsentraatti, liuosta varten. Kirkas, väritön tai melkein väritön liuos, ph 7,3 7,7. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Kroonisen lymfaattisen B-soluleukemian (KLL) hoito potilailla, joilla on riittävät varannot luuydintä. Ensilinjan hoito Fludarabin Actavis -valmisteella tulee aloittaa ainoastaan joko potilaille, joilla sairaus on edennyt Rain asteelle III / IV (Binet aste C) tai potilaille, joilla sairaus on edennyt Rain asteelle I / II (Binet aste A / B) ja joilla on sairauteen liittyviä oireita tai näyttöä progressiivisesta sairaudesta. 4.2 Annostus ja antotapa Fludarabin Actavis tulee antaa antineoplastisesta hoidosta kokemusta omaavan lääkärin valvonnassa. Annostus Aikuiset Suositeltu vuorokausiannos fludarabiinifosfaattia on 25 mg / m 2 kehon pinta-alaa kohden annettuna laskimonsisäisesti viitenä peräkkäisenä päivänä 28 päivän välein. Tarvittava annos (laskettuna potilaan ihon pinta-alan mukaan) vedetään ruiskuun. Laskimonsisäistä bolusinjektiota varten tämä annos laimennetaan 10 millilitraan 0,9 % natriumkloridiliuosta. Vaihtoehtoisesti tarvittava annos voidaan infuusiota varten laimentaa 100 millilitraan 0,9 % natriumkloridiliuosta ja antaa noin 30 minuuttia kestävän infuusion aikana (ks. myös kohta 6.6). Hoidon optimaalista kestoa ei ole tarkasti selvitetty. Hoidon kesto riippuu hoidon tehosta ja potilaan kyvystä sietää

2 lääkettä. Fludarabin Actavis -valmistetta suositellaan annettavaksi vasteen saavuttamiseen asti (tavallisesti 6 hoitojaksoa), minkä jälkeen hoito tulee keskeyttää. Maksan vajaatoiminta Fludarabiinifosfaatin käytöstä potilailla, jotka sairastavat maksan vajaatoimintaa, ei ole tietoja. Fludarabin Actavis -valmistetta tulee antaa varovaisuutta noudattaen tämän ryhmän potilaille vain, jos hoidosta saatava hyöty arvioidaan mahdollisia riskejä suuremmaksi (ks. myös kohta 4.4). Munuaisten vajaatoimintaa Annosta tulee muuttaa potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta. Jos kreatiniinipuhdistuma on ml/min, annosta tulisi pienentää 50 % ja veriarvoja seurata tarkasti toksisuuden havaitsemiseksi. Ks. lisätietoja kohdasta 4.4. Fludarabin Actavis -hoito on vasta-aiheinen, jos kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min (ks. kohta 4.3). Pediatriset potilaat Fludarabiinia ei suositella käytettäväksi lapsilla ja alle 18-vuotiailla nuorilla, koska tietoja turvallisuudesta ja tehosta ei ole saatavilla. Iäkkäät potilaat Fludarabiinin käytöstä iäkkäille henkilöille (> 75-vuotiaat) on vain vähän tietoa, joten valmistetta tulee antaa varoen näille potilaille (ks. myös kohta 4.4). Antotapa Fludarabin Actavista tulee antaa ainoastaan laskimonsisäisesti. 4.3 Vasta-aiheet - yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille - munuaisten vajaatoiminta, jossa kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min - dekompensoitu hemolyyttinen anemia - imetys. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Neurotoksisuus Fludarabin Actavis -valmisteen pitkäkestoisen annon vaikutusta keskushermostoon ei tunneta. Potilaat sietivät joissakin tutkimuksissa suositeltua annosta suhteellisen pitkäänkin (jopa 26 hoitosykliä). Potilaita tulee seurata huolellisesti neurologisiin vaikutuksiin viittaavien löydösten varalta. Kun fludarabiinifosfaattia annettiin suurina annoksina annostutkimuksissa akuuttia leukemiaa sairastaville potilaille, lääkeaineeseen liittyi vakavia neurologisia vaikutuksia, mukaan lukien sokeutuminen, kooma ja kuolema. Oireita ilmeni päivän kuluttua viimeisestä annoksesta. Tällaista vaikeaa keskushermostotoksisuutta esiintyi 36 %:lla potilaista, joiden annokset olivat noin nelinkertaisia (96 mg/m 2 /vrk 5 7 vuorokauden ajan) verrattuna KLL-hoidon suositeltuihin annoksiin. KLL-hoidon suositelluilla annoksilla hoidetuilla potilailla on esiintynyt vakavaa keskushermostotoksisuutta harvoin (kooma, kouristuskohtaukset ja agitaatio) tai melko harvoin (sekavuus) (ks. kohta 4.8).

3 Valmisteen markkinoille tulon jälkeen neurotoksisuutta on raportoitu ilmenneen aiemmin tai myöhemmin kuin kliinisissä tutkimuksissa. Heikentynyt terveydentila Fludarabin Actavis -valmistetta tulee antaa varovaisuutta noudattaen ja vasta huolellisen riski/hyöty-arvioinnin jälkeen potilaille, joiden terveydentila on huonontunut. Tämä koskee erityisesti potilaita, joilla on vaikea luuytimen vajaatoiminta (trombosytopenia, anemia ja/tai granulosytopenia), immuunivajavuus tai joilla on aiemmin ollut opportunistinen infektio. Luuydinsuppressio Fludarabiinifosfaattihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu vaikeaa luuydinsuppressiota, etenkin anemiaa, trombosytopeniaa ja neutropeniaa. Yhdessä faasi I:n tutkimuksessa potilailla, joilla oli kiinteä kasvain, mediaaniaika pohjalukemien saavuttamiseksi oli granulosyyttimäärän kohdalla 13 vuorokautta (vaihteluväli 3-25 vrk) ja verihiutalemäärän kohdalla 16 vuorokautta (vaihteluväli 2-32 vrk). Useimpien potilaiden veriarvot olivat matalat jo hoidon alussa, mikä johtui joko sairaudesta tai aiemmasta myelosuppressiivisesta hoidosta. Kumulatiivista luuydinsuppressiota saattaa esiintyä. Vaikka kemoterapiasta johtuva luuydinsuppressio on useimmiten korjaantuvaa, lääkitys fludarabiinifosfaatilla vaatii potilaiden veriarvojen huolellista seurantaa. Fludarabin Actavis on tehokas antineoplastinen aine, jolla on mahdollisesti merkittäviä toksisia haittavaikutuksia. Hoitoa saavia potilaita tulisi seurata tarkoin niin hematologisten kuin muidenkin toksisuuden merkkien havaitsemiseksi. Anemian, neutropenian ja trombosytopenian kehittymisen havaitsemiseksi suositellaan suoritettaviksi säännöllisiä veren soluarvojen määrityksiä. Aikuisilla potilailla on raportoitu useissa tapauksissa luuytimen kolmen solulinjan hypoplasiaa tai aplasiaa, joka on johtanut pansytopeniaan, joskus jopa kuolemaan. Kliinisesti merkitsevä sytopenia on kestänyt näissä tapauksissa noin 2 kuukaudesta vuoteen. Tapauksia on todettu sekä aiempaa hoitoa saaneilla potilailla että potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa. Kuten muidenkin sytostaattihoitojen kohdalla tulee fludarabiinifosfaattihoitoa harkita tarkoin, jos myöhempää hematopoieettisten kantasolujen keruuta suunnitellaan. Verensiirtoon liittyvä käänteishyljintä Fludarabiinifosfaattia saaneilla potilailla, jotka olivat saaneet sädettämätöntä verta verensiirrossa, on havaittu verensiirtoon liittyvää käänteishyljintää (siirrännäislymfosyyttien immunologinen reaktio isäntäelimistöä kohtaan). Raportoitujen käänteishyljinnän takia kuolemaan johtaneiden tapausten esiintymisfrekvenssi oli korkea. Siksi verensiirtoa tarvitseville potilaille, jotka saavat tai ovat saaneet Fludarabin Actavis -hoitoa, tulee riskin minimoimiseksi antaa ainoastaan sädetettyjä verituotteita. Ihosyöpä Joillakin potilailla on fludarabiinifosfaattihoidon aikana tai sen jälkeen raportoitu olemassa olevien ihosyöpäleesioiden pahenemista tai leimahtamista sekä ihosyövän puhkemista ensi kertaa. Tuumorilyysioireyhtymä Tuumorilyysioireyhtymää on raportoitu potilailla, joilla kasvainsolumassa on suuri. Koska fludarabiinifosfaatti saattaa saada aikaan vasteen jo ensimmäisen hoitoviikon aikana, tulee

4 noudattaa erityistä varovaisuutta potilaiden kohdalla, joilla on riski kehittää edellä mainittu komplikaatio. Autoimmuunisairaudet Fluradabiinifosfaattihoidon aikana tai sen jälkeen on raportoitu henkeä uhkaavia ja joskus kuolemaan johtaneita autoimmuuni-ilmiötä (ks. kohta 4.8) riippumatta mahdollisesta aiemmasta autoimmuuniprosessista tai Coombsin kokeen tuloksesta. Suurimmalla osalla potilaista, joilla esiintyi hemolyyttistä anemiaa, hemolyyttinen prosessi uusiutui, kun potilaat saivat fludarabiinifosfaattia uudelleen. Fludarabin Actavis -valmisteella hoidettuja potilaita tulee seurata tarkasti hemolyysin merkkien varalta. Fludarabin Actavis -hoito tulee keskeyttää, mikäli hemolyysiä ilmenee. Autoimmuunihemolyyttistä anemiaa hoidetaan tavallisesti verensiirroilla (sädetetyt verivalmisteet, ks. yllä) ja kortikosteroidivalmisteilla. Maksan vajaatoiminta Maksatoksisuuden riskin vuoksi fludarabiinifosfaattihoitoa on annettava varoen potilaalle, jonka maksan toiminta on heikentynyt. Fludarabiinifosfaattia saa antaa vain, jos odotettavissa oleva hyöty arvioidaan suuremmaksi kuin mahdolliset riskit. Tällaista potilasta on seurattava tarkoin lisääntyneen toksisuuden merkkien varalta, ja tarvittaessa annosta on muutettava tai hoito keskeytettävä (ks. kohta 4.2). Munuaisten vajaatoiminta Pääasiallisen plasmassa esiintyvän metaboliitin 2F-ara-A:n systeemisen kokonaispuhdistumassa esiintyy korrelaatio kreatiniinipuhdistuman kanssa, mikä osoittaa munuaisten kautta tapahtuvan erityksen olevan tärkeä aineen eliminaatiossa. Kokonaisaltistuksen (2F-ara-A:n AUC-arvojen) on havaittu kohonneen potilailla, joilla munuaisten toiminta on heikentynyt. Valmisteen käytöstä munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (kreatiniinipuhdistuma on alle 70 m/min) on vain vähän kliinisiä tietoja. Fludarabiinin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta. Jos potilaalla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma on ml/min), annosta tulee pienentää 50 % ja potilasta seurata tarkoin (ks. kohta 4.2). Fludarabin Actavis -hoito on vasta-aiheinen, jos kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min (ks. kohta 4.3). Iäkkäät potilaat Fludarabin Actavis -valmistetta tulee antaa varoen iäkkäille (yli 75-vuotiaille) potilaille, sillä fluradabiinifosfaatin käytöstä vanhuksilla on vain vähän tietoja. Vähintään 65-vuotiaiden potilaiden kreatiniinipuhdistuma on mitattava ennen hoidon aloittamista, ks. Munuaisten vajaatoiminta ja kohta 4.2. Pediatriset potilaat Fludarabiinifosfaatin käytöstä pediatrisilla potilailla ei ole tietoja. Tämän takia Fludarabin Actavis -valmisteen käyttö lapsilla ja alle 18-vuotiailla nuorilla ei ole suositeltavaa. Raskaus Fludarabin Actavis -valmistetta ei tule käyttää raskauden aikana, ellei se ole selkeästi tarpeen (esim. henkeä uhkaava tilanne, ei vaihtoehtoista turvallisempaa vaihtoehtoa saatavilla vaarantamatta terapeuttista hyötyä, hoitoa ei voida välttää). Valmiste saattaa aiheuttaa sikiölle haittaa (ks. kohdat 4.6 ja 5.3). Lääkkeen määrääjän tulee harkita valmisteen käyttöä vain, jos mahdolliset hyödyt oikeuttavat mahdolliset sikiölle aiheutuvat riskit.

5 Naisten tulee välttää raskaaksi tulemista Fludarabin Actavis -hoidon aikana. Hedelmällisessä iässä oleville naisille tulee kertoa mahdollisista riskeistä sikiölle. Ehkäisy Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee käyttää tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 6 kuukautta hoidon päättymisestä (ks. kohta 4.6). Rokotukset Potilaan rokottamista elävillä rokotteilla tulee välttää Fludarabin Actavis -hoidon aikana ja sen jälkeen. Hoitovaihtoehdot ensivaiheen Fludarabin Actavis -hoidon jälkeen Jos aloitusvaiheen fludarabiinifosfaattihoidolla ei saada vastetta, lääkityksen vaihtamista klorambusiiliin on vältettävä, koska useimmiten fludarabiinille resistentti potilas osoittautuu resistentiksi myös klorambusiilille. Apuaineet Tämä lääkevalmiste sisältää natriumia alle 1 mmol (23 mg) millilitraa kohti käyttövalmiiksi saatettuna, eli se on käytännössä natriumiton. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Kliinisessä tutkimuksessa, jossa refraktorista kroonista lymfaattista leukemiaa (KLL) sairastavia potilaita hoidettiin fludarabiinifosfaatin ja pentostatiinin (deoksikoformysiinin) yhdistelmällä, todettiin niin paljon fataalia keuhkotoksisuutta, että Fludarabin Actavis -valmistetta ei suositella käytettäväksi yhdessä pentostatiinin kanssa. Dipyridamoli ja muut adenosiinin takaisinottoa estävät lääkeaineet voivat heikentää fludarabiinifosfaatin terapeuttista tehoa. In vitro -tutkimukset ja kliiniset tutkimukset osoittivat Ara-CTP:n (sytarabiinin aktiivinen metaboliitti) intrasellulaaristen huippupitoisuuksien ja intrasellulaarisen altistuksen (AUC) kohonneen leukemiasoluissa fludarabiinin ja samanaikaisen sytarabiinihoidon yhteydessä. Ara- C:n plasmapitoisuuksiin ja Ara-CTP:n eliminointinopeuteen yhdistelmähoidolla ei ollut vaikutusta. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus Prekliiniset tutkimustulokset rotilla osoittivat, että fludarabiini ja/tai sen metaboliitit läpäisevät istukan. Tulokset laskimonsisäisistä alkiotoksisuuskokeista rotilla ja kaneilla viittaavat valmisteen sikiötoksiseen ja teratogeeniseen ominaisuuksiin terapeuttisilla annoksilla (ks. kohta 5.3). Fludarabiinin käytöstä raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana on hyvin vähän tietoa. Fludarabiinia ei tule käyttää raskauden aikana, ellei se ole selkeästi tarpeen (esim. henkeä uhkaava tilanne, ei vaihtoehtoista turvallisempaa vaihtoehtoa saatavilla vaarantamatta terapeuttista hyötyä, hoitoa ei voida välttää). Fludarabiini saattaa aiheuttaa sikiölle haittaa. Lääkkeen määrääjän tulee harkita valmisteen käyttöä vain, jos mahdolliset hyödyt oikeuttavat mahdolliset sikiölle aiheutuvat riskit.

6 Imetys Lääkeaineen tai sen metaboliittien erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoja. Prekliinisissä tutkimuksissa fludarabiinifosfaatin ja/tai sen metaboliittien on kuitenkin havaittu siirtyvän emon verestä maitoon. Johtuen fludarabiinin mahdollisista vakavista haittavaikutuksista rintaruokittavalle lapselle, imettävät äidit eivät saa käyttää fludarabiinia (ks. kohta 4.3). Hedelmällisyys Hedelmällisessä iässä oleville naisille tulee kertoa mahdollisista riskeistä sikiölle. Hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten tulee käyttää tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen (ks. kohta 4.4). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Fludarabin Actaviksen vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tutkittu. Fludarabin Actavis saattaa vaikuttaa ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita, sillä väsymystä, heikkoutta, levottomuutta, kouristuskohtauksia ja näköhäiriöitä on raportoitu. 4.8 Haittavaikutukset Yleisimpiä haittatapahtumia ovat luuydinsuppressio (neutropenia, trombosytopenia ja anemia), infektiot mukaan lukien keuhkokuume, yskä, kuume, uupumus, heikkous, pahoinvointi, oksentelu ja ripuli. Muita yleisesti raportoituja haittatapahtumia ovat stomatiitti, mukosiitti, huonovointisuus, ruokahaluttomuus, turvotus, vilunväristykset, perifeerinen neuropatia, näköhäiriöt ja ihottuma. Fludarabiinifosfaatilla hoidetuilla potilailla on esiintynyt vaikeita opportunistisia infektioita. Vakavista haittatapahtumista johtuneita kuolemantapauksia on raportoitu. Seuraavassa taulukossa on yhteenveto haittavaikutuksista MedDRA-järjestelmän mukaan elinjärjestelmittäin. Haittavaikutusten esiintymistiheydet perustuvat kliinisistä tutkimuksista saatuun tietoon riippumatta syy-yhteydestä fludarabiiniin. Harvinaiset haittavaikutukset on tunnistettu pääasiassa valmisteen markkinoille tulon jälkeen. Elinjärjestelmä Infektiot Hyvin yleinen >1/10 Yleinen >1/100 <1/10 Melko harvinainen >1/1000 <1/100 Harvinainen >1/ <1/1000 Infektiot/ opportunistiset infektiot (kuten latenttien virusten reaktivaatio, esim. progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalo- Lymfoproliferatiivinen sairaus (liittyy EBVinfektioon) Tuntematon

7 Elinjärjestelmä Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Veri ja imukudos Aineenvaihdunta ja ravitsemus Hyvin yleinen >1/10 patia, Herpes zoster -virus, Epstein-Barrvirus (EBV), keuhkokuume Neutropenia, anemia, trombosytopenia Yleinen >1/100 <1/10 Myelodysplastinen syndrooma ja akuutti myelooinen leukemia (liittyy pääasiassa alkyloivien aineiden, topoisomeraasiinhibiittorien tai sädetyksen käyttöön ennen hoitoa, sen aikana tai sen jälkeen) Luuydinsuppressio Ruokahaluttomuus Melko harvinainen >1/1000 <1/100 Immuunijärjestelmä Autoimmuunisairaus (esim. autoimmuunihemolyyttinen anemia, Evansin oireyhtymä, trombosytopeeninen purppura, hankinnainen hemofilia, pemfigus) Tuumorilyysioireyhtymä (mukaan lukien munuaisten vajaatoiminta, Harvinainen >1/ <1/1000 Tuntematon

8 Elinjärjestelmä Hermosto Hyvin yleinen >1/10 Yleinen >1/100 <1/10 Perifeerinen neuropatia Harvinainen >1/ <1/1000 Kooma, kouristukset, agitaatio Silmät Näköhäiriöt Sokeutuminen, optikusneuriitti, optikusneuropatia Sydän Hengityselim et, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatus -elimistö Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Yskä Oksentelu, ripuli, pahoinvointi Stomatiitti Ihottuma Keuhkotoksisuus (esim. keuhkofibroosi, pneumoniitti, dyspnea) Mahasuolikanavan verenvuoto, haimaentsyymiarvojen muutokset Poikkeavat maksaentsyymiarvot Sydämen vajaatoiminta, rytmihäiriöt Ihosyöpä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi (Lyellin oireyhtymä), Stevens- Tuntematon Melko harvinainen >1/1000 <1/100 metabolinen asidoosi, hyperkalemia, hypokalsemia, hyperurikemia, hematuria, uraattikristalluria, hyperfosfatemia) Sekavuustila Aivoverenvuoto Pulmonaalinen hemorragia

9 Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Hyvin yleinen >1/10 Kuume, uupumus, heikkous Yleinen >1/100 <1/10 Turvotus, mukosiitti, vilunväristykset, huonovointisuus Melko harvinainen >1/1000 <1/100 Harvinainen >1/ <1/1000 Johnsonin oireyhtymä Tuntematon Elinjärjestelmä Hemorraginen kystiitti Taulukossa on käytetty sopivinta MedDRA-termiä kuvaamaan tiettyä haittavaikutusta. Synonyymeja tai sairauksiin liittyviä muita tiloja ei ole listattu, mutta nekin tulee huomioida. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL FIMEA 4.9 Yliannostus Suuriin fludarabiinifosfaattiannoksiin on liittynyt palautumatonta keskushermostotoksisuutta, johon kuuluu hidas sokeutuminen, kooma ja kuolema. Suuriin annoksiin liittyy myös vaikea trombosytopenia ja neutropenia luuydinsuppression vuoksi. Fludarabiinifosfaatin yliannostukselle ei ole spesifistä vastalääkettä. Hoitona on lääkkeen annon lopettaminen ja supportiivinen hoito. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, puriinianalogit, ATC-koodi L01BB05 Vaikutusmekanismi Fludarabin Actavis sisältää fludarabiinifosfaattia, antiviraalisen vidarabiinin (9-ß-Darabinofuranosyladeniini; ara-a) vesiliukoista fluorattua nukleotidianalogia, joka on suhteellisen resistentti adenosiinideaminaasin aiheuttamalle deaminaatiolle.

10 Fludarabiinifosfaatti defosforyloituu nopeasti 2F-ara-A:ksi ja siirtyy soluihin, missä deoksisytidiinikinaasi fosforyloi sen aktiiviseksi trifosfaatiksi, 2F-ara-ATP:ksi. Tämän metaboliitin on osoitettu inhiboivan ribonukleotidireduktaasia, DNA-polymeraaseja α/δ ja ε, DNA-primaasia ja DNA-ligaasia ja estävän siten DNA-synteesiä. Lisäksi RNA-polymeraasi II:n toiminta estyy osittain, jolloin proteiinisynteesi vähenee. 2F-ara-ATP:n vaikutusmekanismi on toistaiseksi osittain epäselvä, mutta oletetaan, että DNA:han, RNA:han ja proteiinisynteesiin kohdistuvat vaikutukset estävät solun kasvua pääasiassa estämällä DNA-synteesiä. In vitro -tutkimukset ovat lisäksi osoittaneet, että KLLlymfosyyttien altistaminen 2F-ara-A:lle käynnistää tehokkaasti DNA-fragmentaation ja apoptoottisen solukuoleman. Kliininen teho ja turvallisuus Fludarabiinifosfaatti- ja klorambusiilihoitoa (40 mg/m 2 4 viikon välein) on verrattu toisiinsa faasi III tutkimuksessa, jossa potilaina oli aiemmin hoitamatonta kroonista lymfaattista B- soluleukemiaa sairastavia henkilöitä. Tutkimuksessa havaittiin, että fludarabiinifosfaattia ensivaiheen hoitona saaneessa ryhmässä (n = 195) oli sekä kaikkia että täydellisiä hoitovasteita merkitsevästi enemmän kuin klorambusiiliryhmässä (n = 199) (61,1 % vs. 37,6 % ja 14,9 % vs. 3,4 %). Myös vasteen kesto ja taudin etenemiseen kulunut aika olivat fludarabiinifosfaattiryhmässä merkittävästi pidempiä kuin klorambusiiliryhmässä (19 vs. 12,2 kuukautta ja 17 vs. 13,2 kuukautta). Keskimääräisen elinajan mediaani oli fludarabiinifosfaattiryhmässä 56,1 kuukautta ja klorambusiiliryhmässä 55,1 kuukautta. Ero, joka ei kuitenkaan ollut merkitsevä, havaittiin myös potilaiden toimintakyvyssä. Raportoituja toksisia haittavaikutuksia saaneiden potilaiden osuus oli kummassakin ryhmässä lähes sama; fludarabiinifosfaattiryhmässä 89,7 % ja klorambusiiliryhmässä 89,9 %. Vaikka hematologisten haittavaikutusten esiintyvyydessä ei havaittu merkittävää eroa eri hoitoryhmien välillä, ilmeni fludarabiinifosfaattipotilailla merkitsevästi enemmän valkosolu- (p = 0,0054) ja lymfosyyttitoksisuutta (p = 0,0240) klorambusiilipotilaihin verrattuna. Niiden potilaiden osuus, joilla esiintyi pahoinvointia, oksentelua ja ripulia, oli fludarabiinifosfaattiryhmässä merkittävästi pienempi kuin klorambusiiliryhmässä (p < 0,0001, p < 0,0001 ja p = 0,0489). Myös niiden potilaiden osuus, joilla havaittiin maksatoksisuutta, raportoitiin olevan fludarabiinifosfaattihoitoa saaneessa ryhmässä merkitsevästi alhaisempi (p = 0,0487) klorambusiilihoitoa saaneeseen ryhmään verrattuna. Potilaat, jotka ovat reagoineet fludarabiinifosfaatille ensivaiheen hoidossa, voivat reagoida uudestaan fludarabiinifosfaattimonoterapiahoitoon. Satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa, jossa 208:lle Binet B- tai C -vaiheen KLL:ää sairastavalle potilaalle annettiin joko fludarabiinifosfaattihoitoa tai syklofosfamidi/adriamysiini/prednisoni-yhdistelmähoitoa (CAP), havaittiin, että aiemmin hoitoa saaneiden 103 potilaan alaryhmässä sekä kaikkia että täydellisiä hoitovasteita oli fludarabiinifosfaattiryhmässä enemmän (45 % ja 13 %) kuin CAP-ryhmässä (26 % ja 6 %). Vasteen kesto ja elinaika olivat samanpituiset. Kuusi kuukautta kestäneen hoidon aikana fludarabiinifosfaattiryhmässä kirjattiin 9 ja CAP-ryhmässä 4 kuolemantapausta. Tutkimuksen päättymisen jälkeen tehdyissä post hoc -analyyseissä, joissa käytettiin vain kuuden kuukauden sisällä fludarabiinifosfaatti- tai CAP-hoidon aloittamisesta kerättyjä tietoja, aiemmin hoitoa saaneiden Binet C -vaiheen tautia sairastavien potilaiden alaryhmässä todettiin eloonjäämiskäyrissä ero CAP-hoidon hyväksi.

11 5.2 Farmakokinetiikka Fludarabiinin (2F-ara-A) farmakokinetiikka plasmassa ja virtsassa Fludarabiinin (2F-ara-A) farmakokinetiikkaa on tutkittu antamalla fludarabiinifosfaattia (fludarabiinifosfaatti, 2F-ara-AMP) nopeasti laskimoon bolusinjektiona, lyhytkestoisena infuusiona ja jatkuvana infuusiona. Syöpäpotilailla 2F-ara-A:n farmakokinetiikan ja hoidon tehon välillä ei havaittu selvää korrelaatiota. Neutropenian esiintyminen ja hematokriitin muutokset osoittivat, että fludarabiinifosfaatin sytotoksisuus vähentää hematopoieesia annoksesta riippuvalla tavalla. Imeytyminen, jakautuminen ja biotransformaatio 2F-ara-AMP on vesiliukoinen aihiolääke, joka defosforyloituu elimistössä nopeasti ja kvantitatiivisesti fludarabiininukleosidiksi (2F-ara-A). Kun syöpäpotilaille infusoitiin kerta-annos 25 mg/m 2 2F-ara-AMP:ta 30 minuutin aikana, 2F-ara-A:n keskimääräinen huippupitoisuus plasmassa 3,5-3,7 µm saavutettiin infuusion lopussa. Viidennen annoksen infusoimisen jälkeen plasman 2F-ara-A-pitoisuudessa oli havaittavissa kohtalaista kumuloitumista; keskimääräinen huippupitoisuus infuusion lopussa oli 4,4-4,8 µm. Viisipäiväisen hoidon aikana 2F-ara-A:n minimiarvot plasmassa kohosivat noin kaksinkertaisiksi. 2F-ara-A:n ei ole havaittu kumuloituvan useiden hoitojaksojen aikana. Huippupitoisuuden saavuttamisen jälkeen pitoisuudet laskivat kolmessa vaiheessa niin, että alkuvaiheen puoliintumisaika oli noin 5 minuuttia, välivaiheen puoliintumisaika 1 2 tuntia ja terminaalinen puoliintumisaika noin 20 tuntia. Eri tutkimuksista saatujen 2F-ara-A:n farmakokineettisten arvojen mukaan keskimääräinen plasman kokonaispuhdistuma on 79 ± 40 ml/min/m 2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) ja keskimääräinen jakautumistilavuus V ss 83 ± 55 l/m 2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Arvojen yksilöllinen vaihtelu on suurta. Plasman 2F-ara-A-pitoisuudet ja AUC-arvot nousivat lineaarisesti suhteessa annokseen, kun taas puoliintumisajat, plasmapuhdistuma ja jakautumistilavuudet pysyivät annoksesta riippumatta vakioina, mikä viittaa annos-lineaarisuuteen. Eliminaatio 2F-ara-A eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta % i.v.-annoksesta erittyy virtsaan. Koe-eläimillä 3 H-2F-ara-AMP:tä käyttäen tehdyt massatasetutkimukset osoittivat, että radioaktiivisesti merkityt aineet erittyivät kokonaan virtsaan. Toista metaboliittia, 2F-arahypoksantiinia, joka on pääasiallinen metaboliitti koiralla, on havaittu ihmisestä vain erittäin pieniä määriä. Munuaisten vajaatoiminnassa elimistön kokonaispuhdistuma vähenee, minkä vuoksi annoksen pienentäminen on tarpeen. Ihmisen plasman proteiineilla tehdyissä in vitro -tutkimuksissa 2F-ara-A ei sitoutunut merkittävästi proteiineihin. Fludarabiinitrifosfaatin farmakokinetiikka solutasolla 2F-ara-A siirtyy aktiivisesti leukemiasoluihin, joissa se refosforyloituu ensin monofosfaatiksi ja sitten di- ja trifosfaatiksi. Trifosfaatti, 2F-ara-ATP, on pääasiallinen intrasellulaarinen metaboliitti ja ainoa metaboliitti, jolla tiedetään omaavan sytotoksista aktiivisuutta. 2F-ara-ATP:n huippupitoisuudet KLL-potilaiden leukeemisissa lymfosyyteissä saavutettiin 4 tunnin (mediaani) kuluttua annosta. Huippupitoisuudet vaihtelivat huomattavasti ja huippupitoisuuden mediaani oli noin 20 µm. Leukemiasolujen 2F-ara-ATP:n pitoisuudet olivat aina huomattavasti korkeammat kuin 2F-ara-A:n huippupitoisuudet plasmassa, mikä viittaa 2F-ara-ATP:n kertymiseen kohdesoluihin. Leukeemisten lymfosyyttien inkubaatio in vitro osoitti ekstrasellulaarisen 2F-ara- A-altistuksen (2F-ara-A-pitoisuuden ja inkubaation keston tulo) olevan lineaarisessa suhteessa

12 intrasellulaariseen 2F-ara-ATP-pitoisuuteen. 2F-ara-ATP:n eliminaation keskimääräinen puoliintumisaika kohdesoluissa oli tuntia. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Akuuttia toksisuutta koskeneissa tutkimuksissa fludarabiinifosfaatin kerta-annokset aiheuttivat vaikeita myrkytysoireita tai kuoleman kaksi kertaluokkaa terapeuttista annosta suuremmilla annoksilla. Muiden sytotoksisten yhdisteiden tavoin valmiste vaikutti luuytimeen, imukudokseen, maha-suolikanavan limakalvoon, munuaisiin ja uroksen sukuelimiin. Potilaille todettiin suositeltua hoitoannosta lähelläkin (3 4-kertaisilla) annoksilla vaikeita haittavaikutuksia, muun muassa vaikeaa neurotoksisuutta, joka toisinaan johti kuolemaan (ks. kohta 4.9). Fludarabiinifosfaatin toistuvan annon jälkeen tehdyissä systeemistä toksisuutta selvittäneissä tutkimuksissa todettiin myös aineen odotetut vaikutukset nopeasti uusiutuviin kudoksiin kynnysannoksen ylittyessä. Morfologiset manifestaatiot muuttuivat vaikeammiksi annostasojen noustessa ja altistusajan pidentyessä. Havaittuja muutoksia pidettiin yleensä palautuvina. Periaatteessa fludarabiinifosfaatin terapeuttisesta käytöstä saatu kokemus viittaa vastaavaan toksisuusprofiiliin ihmisellä, vaikka potilailla havaittiin muitakin ei-toivottuja vaikutuksia, kuten neurotoksisuutta (ks. kohta 4.8). Eläinten sikiötoksisuustutkimusten tulokset viittasivat siihen, että fludarabiinifosfaatti on teratogeeninen. Koska turvallisuusmarginaali eläimille teratogeenisten annosten ja ihmisen terapeuttisen annoksen välillä on pieni ja koska fludarabiinifosfaatti muiden antimetaboliittien tavoin oletettavasti vaikuttaa solujen erilaistumisprosessiin, valmisteen terapeuttiseen käyttöön ihmisellä liittyy merkittävä teratogeenisten vaikutusten riski (ks. kohdat 4.4 ja 4.6). Fludarabiinifosfaatin on osoitettu aiheuttavan kromosomipoikkeavuuksia sytogeneettisessä in vitro -testissä, DNA-vaurioita sisarkromatidinvaihdostestissä sekä lisäävän mikrotumien määrää hiiren mikrotumakokeessa in vivo, mutta toisaalta geenimutaatiotestien ja koirashiirillä tehdyn dominoivan letaalitestin tulokset olivat negatiiviset. Mutageeninen ominaisuus siis osoitettiin somaattisilla soluilla, mutta sukusoluilla sitä ei voitu osoittaa. Epäilyt fludarabiinifosfaatin tuumorigeenisuudesta perustuvat sen tunnettuun DNA-vaikutukseen ja mutageenisuustestien tuloksiin. Valmisteella ei ole tehty suoranaisia tuumorigeenisuutta käsitteleviä eläinkokeita, koska epäily fludarabiinifosfaattihoidon aiheuttamasta lisääntyneestä sekundaarituumorin riskistä voidaan todentaa vain epidemiologisilla tiedoilla. Eläinkokeista saatujen tulosten mukaan fludarabiinifosfaatin laskimoon annon yhteydessä injektiokohdassa ei ole odotettavissa merkittävää paikallista ärsytystä. Vääräänkään paikkaan annettu injektio ei aiheuttanut merkittävää paikallisärsytystä, kun 7,5 mg/ml fludarabiinifosfaattia sisältävää vesiliuosta annettiin laskimon viereen, valtimoon tai lihakseen. Eläinkokeissa maha-suolikanavassa havaitut vauriot ovat samankaltaisia fludarabiinifosfaatin laskimoon ja mahalaukkuun annon jälkeen, mikä tekee oletusta, että fludarabiinifosfaatin aiheuttama enteriitti on systeeminen vaikutus. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet

13 Dinatriumfosfaattidihydraatti Injektionesteisiin käytettävä vesi Natriumhydroksidi (ph:n säätöön). 6.2 Yhteensopimattomuudet Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Kestoaika Avaamaton injektiopullo: 2 vuotta. Laimentamisen jälkeen: Fludarabin Actavis -liuos laimennettu 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuoksella on stabiili vähintään 28 vuorokautta PVC- ja PE-pusseissa 2 8 C:ssa ja 25 C:ssa valolta suojattuna. Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä heti. Jos sitä ei käytetä heti, säilytysaika ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla. Säilytysaika ei saa normaalisti ylittää 24:ää tuntia 2 8 C:ssa, jos laimentamista ei ole tehty kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. 6.4 Säilytys Säilytä 2 8 ºC:ssa. Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Väritön (tyypin 1) lasinen injektiopullo, jossa on bromobutyylikuminen tulppa ja metallinen suljin (alumiini) polypropyleenikiekolla. Injektiopullot voivat olla pakattuina muoviseen suojakalvoon. Pakkauskoot 2 ml injektiopullo 5 x 2 ml injektiopullo Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Laimentaminen Tarvittava annos (potilaan ihon pinta-alan perusteella laskettu) vedetään ruiskuun. Laskimoon annettavaa bolusinjektiota varten annos laimennetaan edelleen 10 millilitraan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuosta. Tarvittava annos voidaan antaa myös infuusiona, jolloin se laimennetaan 100 millilitraan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuosta ja infusoidaan noin 30 minuutin aikana. Tarkastus ennen käyttöä Vain kirkkaita, värittömiä tai hieman kellertäviä liuoksia, joissa ei ole hiukkasia, tulee käyttää. Fludarabin Actavis -valmistetta ei pidä käyttää, jos pakkaus on viallinen.

14 Käsittely ja hävittäminen Raskaana olevan henkilökunnan jäsenen ei pidä käsitellä Fludarabin Actavis -valmistetta. Käsittelyssä on noudatettava sytotoksisten lääkkeiden käsittelyä koskevia paikallisia vaatimuksia. Varovaisuutta on noudatettava Fludarabin Actavis -liuoksen käsittelyssä ja valmistamisessa. Suojakäsineiden ja turvalasien käyttöä suositellaan altistumisen välttämiseksi, pullon mahdollisesti rikkoutuessa tai aineen vahingossa roiskuessa. Jos liuos joutuu kosketuksiin ihon tai limakalvojen kanssa, alue pitää pestä perusteellisesti saippualla ja vedellä. Mikäli aine joutuu kosketuksiin silmien kanssa, huuhtele ne perusteellisesti suurella määrällä vettä. Altistumista sisäänhengityksen kautta tulee välttää. Lääkevalmiste on vain yhtä käyttökertaa varten. Mahdollinen käyttämätön tuote tai jätemateriaali on hävitettävä sytotoksisia aineita koskevien paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegi Hafnarfjördur Islanti 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ