Annamari Rouhos ja Kari Raaska TEEMA: TUPAKKA Tupakointi aiheuttaa eräitä kliinisesti merkittäviä lääkeinteraktioita. Tupakansavun polysykliset aromaattiset hiilivedyt (PAH-yhdisteet) indusoivat lääkeainemetabolian kannalta keskeistä CYP1A2-entsyymiä. Tämän seurauksena muun muassa eräiden psyykenlääkkeiden, teofylliinin, varfariinin, tiettyjen rytmihäiriö- ja syöpälääkkeiden teho voi heikentyä lääkkeen eliminaation nopeutuessa. Lisäksi lähinnä nikotiini voi heikentää muun muassa beetasalpaajien ja insuliinin tehoa farmakodynaamisten mekanismien kautta. Tupakoinnin lopettamisen jälkeen lääkeainemetabolian normalisoituessa haittavaikutusten riski lisääntyy lääkeainepitoisuuden suuretessa. Riski on suurin lääkeaineilla, joiden terapeuttinen leveys on pieni (muun muassa klotsapiini ja teofylliini). Indusoituminen kehittyy täyteen mittaansa ja myös väistyy induktorin vaikutuksen lakattua selvästi hitaammin kuin inhiboituminen. Tupakoinnin suunnitellussa lopettamisessa tai tupakoijan joutuessa akuutisti sairaalahoitoon on huomioitava potilaan lääkitys ja arvioitava annosmuutosten ja pitoisuusmääritysten tarve. Tupakansavu sisältää yli 5 000 yhdistettä, joista noin 2 500 on peräisin itse tupakkakasvista. Tupakkaan lisätään valmistusprosessin aikana satoja yhdisteitä, ja osa syntyy palamisprosessissa. Tupakoitaessa kehittyy orgaanisen aineen epätäydellisen palamisen seurauksena polysyklisiä aromaattisia hiilivetyjä (PAHyhdisteet), jotka saavat aikaan tiettyjen vierasainemetaboliaan osallistuvien maksaentsyymien induktiota (Zevin ja Benowitz 1999, Kroon 2007). Tällä entsyymi-induktiolla on merkitystä monien lääkeaineiden metabolian kannalta. Myös tupakansavun muut aineosat, kuten nikotiini, häkä, raskasmetallit (kadmium), asetoni, pyridiini ja bentseeni, voivat vaikuttaa metaboloiviin entsyymeihin. Niiden vaikutusta pidetään kuitenkin vähäisenä PAH-yhdisteiden aiheuttamaan enstyymi-induktioon verrattuna (Zevin ja Benowitz 1999, Kroon 2007). Lääkeinteraktioiden mekanismit Lääkeaineinteraktiot voivat olla joko farmakokineettisia tai farmakodynaamisia (Raunio 2003). Farmakokineettisissä interaktioissa lääkeainepitoisuus muuttuu toisen aineen vaikutuksesta. Pitoisuuden muutos voi johtua muun muassa imeytymiseen liittyvästä yhteisvaikutuksesta tai muutoksesta lääkeaineen metaboliassa entsyymi-induktion tai -inhibition seurauksena. Entsyymi-induktiossa lääkeaineen vaikutus voi heikentyä sen poistumisen nopeutuessa. Mikäli kyseessä on aihiolääke (prodrug), joka metaboloituu aktiiviseksi aineeksi, aineen vaikutus voimistuu aktiivisen metaboliitin muodostumisen tehostuessa. Entsyymi-inhibitiossa lääkeainepitoisuus suurenee metabolian estyessä joko osittain tai kokonaan. Farmakodynaamisissa interaktioissa lääkeaineen vaikutus muuttuu ilman pitoisuuden muutosta lääkeaineiden vaikuttaessa samaan reseptoriin, säätelyjärjestelmään tai toimintoon. Interaktio voi olla antagonistinen tai synerginen. Tupakointiin liittyvät farmakodynaamiset interaktiot välittyvät lähinnä nikotiinin sympaattista hermostoa stimuloivien ja keskushermostovaikutusten kautta muun muassa katekoliamiinien erityksen lisääntyessä. 1073 = Toimitus suosittelee erityisesti opiskelijoille Duodecim 2012;128:1073 80
TUPAKKA 1074 Yli 80 % lääkeaineista eliminoituu metaboloitumalla, valtaosin sytokromi P450 (CYP) entsyymien vaikutuksesta. Isoentsyymi CYP3A4 vastaa noin 50 %:sta koko CYP-entsyymien lääkeainemetaboliasta. Lisäksi merkittäviä ovat CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 (Raunio 2003). Yhdellä lääkeaineella voi olla useita metaboliareittejä. Metabolia on tavallisesti kaksivaiheinen: Ensimmäisessä vaiheessa tärkeimpiä ovat CYP-entsyymit. Toisessa vaiheessa liitetään näin syntyneeseen metaboliittiin vesiliukoisuutta lisäävä konjugaatti, esimerkiksi glukuronidi. Vesiliukoisuuden lisääntyessä pääsy kudoksiin yleensä vähenee ja eritys virtsaan lisääntyy. Tupakoinnin vaikutus metaboliaentsyymeihin Lääkeainemetabolian kannalta PAH-yhdisteiden aikaansaaman entsyymi-induktion merkitys on suurin CYP1A2-entsyymin osalta. Induktiovaikutusta on myös CYP1A1- ja CYP2E1-entsyymeihin, jotka aktivoivat monia prokarsinogeeneja. Lisäksi PAH-yhdisteet indusoivat myös glukuronidaasia ja hydroksylaatiota. PAH-yhdisteet eivät ole ominaisia pelkästään tupakansavulle, vaan niitä syntyy orgaanisen aineen epätäydellisen palamisen seurauksena yhtä lailla kannabista poltettaessa (Zullino 2002) tai hiiligrillissä ruokaa valmistettaessa (Sweeney ja Grayling 2009). Myös ristikukkaisten vihannesten kuten parsakaalin tai ruusukaalin runsas syöminen voi aiheuttaa CYP1A2-entsyymin induktiota (Sweeney ja Grayling 2009). Omepratsoli, joka itse metaboloituu pääasiassa CYP2C19:n kautta, oli ensimmäinen lääkeaine, jonka osoitettiin indusoivan CYP1A2:ta. Induktiota tapahtuu ainoastaan CYP2C19:n hitailla metaboloijilla, joita valkoihoisista on 1 8 %. Heilläkin induktioon tarvitaan vähintään 40 mg:n päivä annosta (Ma ja Lu 2007). Rifampisiini ja karbamatsepiini voivat saada aikaan kliinisesti merkittävää CYP1A2-induktiota. Niiden induktiovaikutus eräiden muiden CYP-entsyymien (erityisesti CYP3A4) osalta on selvästi suurempi. CYP1A2-entsyymiä puolestaan inhiboivat voimakkaasti fluvoksamiini, sipro floksasiini ja norfloksasiini. Myös ehkäisytabletit aiheuttavat merkittävän inhibition (Granfors ym. 2005). Kliinisesti merkittävät CYP1A2-induktorit ja -inhibiittorit on listattu TAULUKOSSA 1. Kofeiinia, joka metaboloituu lähes täysin CYP1A2-entsyymin kautta, käytetään usein testiaineena CYP1A2-välitteistä metaboliaa tutkittaessa (Kroon 2007). Jo varsin vähäinen päivittäinen tupakointi saa aikaan CYP1A2-entsyymi-induktiota, ja induktiovaikutus voimistuu tupakointimäärän kasvaessa. Tupakoimattomaan verrattuna 1 5 savukkeen päivittäisen tupakoinnin on raportoitu lisäävän kofeiinin puhdistuman 1,22-kertaiseksi, 6 10 savukkeen 1,47-kertaiseksi, 11 20 savukkeen 1,66-kertaiseksi ja yli 20 savukkeen 1,72-kertaiseksi (Tantcheva-Poór ym. 1999). Myös passiivinen tupakointi voi saada aikaan merkittävää entsyymi-induktiota. Kanadalaisessa takautuvassa tutkimuksessa astman pahenemisvaiheen vuoksi sairaalahoitoon joutuneiden lasten teofylliinipuhdistuma oli merkitsevästi suurempi ja vakaan tilan merkitsevästi pienempi tupakoivien (vähintään 20 savuketta/pv) kuin tupakoimattomien vanhempien lapsilla (Mayo 2001). Entsyymi-induktio alkaa palautua pian tupakoinnin lopettamisen jälkeen mutta normalisoituu vasta 2 4 viikon kuluessa. Kofeiinin puhdistuman on raportoitu laskevan kahden päivän tupakoimattomuuden jälkeen 20 % (vaihteluväli 6 % 33 %), ja 1 2 viikon kuluttua puhdistuma oli 36 % (vaihteluväli 24 % 58 %) pienempi tupakoinnin lopettamista edeltäneeseen tasoon verrattuna (Faber ja Fuhr 2004). Tuoreessa tutkimuksessa seurattiin CYP1A2-entsyymiaktiviteetin muutosta tupakoinnin lopettamisen myötä. Ennen tupakoinnin lopettamista entsyymiaktiivisuus oli tupakoijilla keskimäärin 1,55-kertainen tupakoimattomiin verrattuna. Neljä viikkoa tupakoinnin lopettamisen jälkeen entsyymiaktiivisuuden todettiin pienentyneen 79 %:lla tutkituista (jopa 7,3-kertainen lasku) ja suurentuneen 4 %:lla. Aktiviteetissa merkittävää muutosta ei todettu 17 %:lla (Dobrinas ym. 2011). Nikotiinikorvaustuotteiden käyttämi- A. Rouhos ja K. Raaska
Taulukko 1. CYP1A2-entsyymin kliinisesti merkittävät induktorit ja inhibiittorit. Induktorit rifampisiini karbamatsepiini tupakointi Inhibiittorit siprofloksasiini norfloksasiini fluvoksamiini ehkäisytabletit nen tupakasta vieroituksessa ei estä tai hidasta entsyymi-induktion palautumista, sillä induktiovaikutus ei liity nikotiiniin vaan tupakansavun PAH-yhdisteisiin. CYP1A2-entsyymin perusaktiivisuudessa on monikymmenkertaisia yksilökohtaisia eroja (Gunes ja Dahl 2008). Erot ovat siis huomattavasti suurempia kuin ne muutokset, joita tupakointi voi aiheuttaa. Jos käytetty lääkeannos määräytyy kliinisen vasteen tai tiettyjen seurattavien suureiden mukaan, ei tätä taustaa vasten lääkkeiden annostelun kannalta ole niinkään olennaista, tupakoiko potilas vai ei, vaan se aloittaako tai lopettaako hän tupakoinnin tiettyjen kapean terapeuttisen alueen lääkkeiden käytön aikana. Kun on kyse lääkkeestä, jota käytetään vakioannoksella tai muulla kuin vasteen perusteella säädettävällä annoksella, on oleellista tietää tupakoinnin mahdollinen vaikutus lääkkeen tehoon. Tieto tupakoinnin heikentävästä vaikutuksesta lääkehoidon tehoon on omiaan lisäämään potilaan motivaatiota tupakoinnin lopettamiseen. Tupakointiin liittyvien interaktioiden kannalta merkittävät lääkeaineet on listattu TAULUKOSSA 2. eri lääkeaineryhmissä Psyykenlääkkeet. Psykiatriset potilaat tupakoivat huomattavasti enemmän kuin väestö keskimäärin. Eri tutkimusten mukaan skitsofreniaa sairastavista tupakoi 58 85 %, masennuspotilaista 42 % ja ahdistuneisuushäiriöitä sairastavista 55 % (Riala 2006). Psykoosilääkkeistä erityisesti klotsapiini ja olantsapiini metaboloituvat pääosin CYP1A2:n välityksellä. Tupakoijilla tarvitaan lähes kaksinkertaisia annoksia saman klotsapiinipitoisuuden saavuttamiseksi (Seppälä ym. 1999). Klotsapiinilla on Taulukko 2. Tupakointiin liittyvien interaktioiden kannalta merkittävät lääkeaineet jaoteltuna pääasiallisen interaktiomekanismin mukaan. Farmakokineettinen mekanismi klotsapiini olantsapiini klooripromatsiini haloperidoli agomelatiini duloksetiini melatoniini erlotinibi irinotekaani titsanidiini estrogeenit propranololi verpamiili flekainidi meksiletiini varfariini hepariini insuliini ropiniroli tsolmitriptaani teofylliini kofeiini Farmakodynaaminen mekanismi bentsodiatsepiinit klooripromatsiini beetasalpaajat suhteellisen kapea terapeuttinen leveys. Se on huomattavan väsyttävä ja alentaa kouristuskynnystä. Tupakoinnin lopettamisen jälkeen klotsapiinin haittavaikutuksena on raportoitu muun muassa kouristuksia (McCarthy 1994, Sabaawi ym. 2006). Noin 10 20 savuketta päivässä riittää maksimaaliseen klotsapiinimetabolian induktioon. Olantsapiini on klotsapiinia paremmin siedetty, ja siten tupakoinnin lopettamisesta johtuvat suuret pitoisuudet eivät ole niin toksisia kuin vastaavat klotsapiinipitoisuudet. Tupakoinnin lopettamisen jälkeen on syytä varautua klotsapiinin ja olantsapiinin pitoisuuden suurentuvan noin 1,5-kertaiseksi 2 4 viikon kuluessa (de Leon ym. 2005). Myös klooripromatsiinin ja haloperidolin puhdistuma lisääntyy jonkin verran tupakoijil- 1075
TUPAKKA 1076 YDINASIAT 88Tupakointi aiheuttaa kliinisesti merkittäviä lääkeinteraktioita. 88Keskeisin mekanismi on tupakansavun polysyklisten aromaattisten hiilivetyjen aikaansaama CYP1A2-entsyymi-induktio, jonka myötä tiettyjen lääkeaineiden eliminaatio nopeutuu. 88Entsyymi-induktio alkaa palautua jo muutamassa päivässä tupakoinnin lopettamisen jälkeen mutta normalisoituu vasta 2 4 viikon kuluessa. 88Tieto tupakointistatuksen muutoksesta on tärkeä erityisesti käytettäessä lääkeaineita, joiden terapeuttinen leveys on pieni. 8 8 Tietoa tupakoinnista lääkehoidon tehon heikentäjänä tulee hyödyntää potilaan motivoinnissa tupakoinnin lopettamiseen. la. Tupakoivilla klooripromatsiinin käyttäjillä on raportoitu vähemmän väsymystä. Eroa on selitetty nikotiinin farmakodynaamisella vaikutuksella (Zevin ja Benowitz 1999). Suun limakalvolta suoraan imeytyvä psykoosilääke asenapiini metaboloituu CYP1A2:n välityksellä, mutta tupakoinnin ei ole todettu lisäävän sen puhdistumaa (Citrome 2011). Masennuslääkkeistä agomelatiini metaboloituu 90-prosenttisesti CYP1A2:n kautta. Voimakkaan entsyymi-inhibition seurauksena metabolia saturoituu ja pitoisuus voi suurentua monikymmenkertaiseksi. Tupakoinnin ai heutta man induktion vaikutuksesta puolestaan kokonaisaltistus jää jopa vain neljännekseen tupakoimattomien pitoisuudesta (EMEA 2008). Myös duloksetiinin metabolia on pääosin CYP1A2-välitteistä, mutta sen pitoisuuteen tupakoinnilla on selvästi vähäisempi noin 30 %:n vaikutus (Knadler ym. 2011). Tupakoinnilla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta osin CYP1A2:n välityksellä metaboloituvan fluvoksamiinin vakaan tilan kinetiikkaan. Fluvoksamiini itsessään on voimakas CYP1A2:n inhibiittori (Kroon 2007). Useiden trisyklisten masennuslääkkeiden pitoisuuksien on todettu olevan tupakoijilla matalampia, joskin tämän kliininen merkitys on epävarma (Kroon 2007). Unettomuuden ja aikaerorasituksen hoitona käytetyn melatoniinin metabolia on pääosin CYP1A2-entsyymin välittämää. Keskimääräisten pitoisuuksien voi olettaa jäävän tupakoitsijoilla noin puoleen tupakoimattomien pitoisuuksista (Ursing ym. 2005). Bentsodiatsepiinien vaikutus on tupakoijalla keskimäärin heikompi kuin tupakoimattomalla. Tämä välittynee pääasiassa farmakodynaamisen interaktiomekanismin kautta: nikotiinin keskushermostoa stimuloiva vaikutus heikentää bentsodiatsepiinien rauhoittavaa vaikutusta (Zevin ja Benowitz 1999). Sydän- ja verenkiertoelimistön lääkkeet. Beetasalpaajien sykettä ja verenpainetta laskeva vaikutus on tupakoijalla keskimäärin heikompi kuin tupakoimattomalla. Interaktiomekanismi on ilmeisesti pääosin farmakodynaaminen: nikotiinin aikaansaama katekolamiinien vapautuminen nostaa syke- ja pulssi tasoa. Propranololin osalta interaktiomekanismi voi olla osin myös farmakokineettinen; tupakansavun PAH-yhdisteet indusoivat propranololin metaboliassa tarvittavaa glukuronidaatiota (Zevin ja Benowitz 1999). Tupakoinnin on todettu pienentävän merkitsevästi myös verapamiilin puhdistumaa (Faber ja Fuhr 2004). Koska käytetyt annokset voivat vaihdella suuresti, tupakoinnin lopettamisen vaikutus yksittäisellä potilaalla on vaikeasti ennakoitavissa, ja oleellista on ensisijaisesti seurata tarpeettoman suureen annokseen viittaavia oireita ja löydöksiä. CYP1A2 on osallinen flekainidin metaboliassa; flekainidin puhdistuma on todettu tupakoijilla jopa 60 % suuremmaksi kuin tupakoimattomilla, ja tupakoijat voivat tarvita tupakoimattomia suurempia annoksia rytmihäiriön kontrolloimiseksi (Zevin ja Benowitz 1999). Tupakointistatuksen muuttuessa EKG-kontrolli ja tarvittaessa flekainidin pitoisuusmääritykset ovat aiheellisia annosmuutoksen tarpeen arvioimiseksi. Tupakointi indusoi myös meksiletiinin metaboliaa, mutta tämän erityislupavalmisteen kliininen käyttö on nykyisin vähäistä. A. Rouhos ja K. Raaska
Tupakoinnin ja varfariinin mahdollisesta interaktiosta ja sen kliinisestä merkityksestä on julkaistu vaihtelevia tuloksia. Varfariini on käytössä raseemisena lääkeaineena. Sen vaikutus veren hyytymiseen välittyy pääosin S-varfariinin kautta ja vähemmän CYP1A2- entsyymin kautta metaboloituvan R-varfariinin välityksellä. Tuoreessa katsausartikkelissa todettiin tupakoijan tarvitsevan keskimäärin 13 % suurempaa varfariiniannosta kuin tupakoimattoman (Nathisuwan 2011). Tupakointi statuksen muuttuessa INR-tasoa on aiheellista seurata tiiviimmin ja tarvittaessa säätää annosta. Tupakoinnin on raportoitu lisäävän hepariinin puhdistumaa ja heikentävän sen vaikutusta (Zevin ja Benowitz 1999). Klopidogreeli on aihiolääke, joka metaboloituu osin CYP1A2-reittiä aktiiviseksi metaboliitiksi. Metaboliareittejä on kuitenkin useita. Joissakin tutkimuksissa raportoitu klopidogreelin parempi antitromboottinen teho tupakoivilla kuin tupakoimattomilla selittynee pikemminkin lääkkeen vaikutuksella tupakointiin liittyvään trombosyyttiaggregaatiotaipumukseen kuin indusoituneen CYP1A2-metabolian vaikutuksella lääkkeen tehoon (Desai ym. 2009, Hochholzer ym. 2011). Siksi tupakoinnin lopettaminen on ensiarvoisen tärkeää tromboosialttiuden vähentämiseksi. Uudempien hyytymisenestolääkkeiden prasugreelin, dabigatraanin, rivaroksabaanin, apiksabaanin ja tikagrelorin metabolia ei kulje CYP1A2- reittiä. Syöpälääkkeet. Tupakoinnin haittavaikutukset leikkaus- ja sädehoidon komplikaa tioiden kannalta tunnetaan varsin hyvin, mutta tupakoinnin mahdollinen vaikutus syöpälääkkeiden metaboliaan ja sen myötä lääkehoitojen tehoon on jäänyt vähemmälle huomiolle. Irinotekaania on käytetty suolistosyöpien hoidossa 1990-luvulta alkaen. Vuonna 2007 raportoitiin irinotekaanin aktiivisen metaboliitin pitoisuuden olevan tupakoijilla lähes 40 % pienempi kuin tupakoimattomilla tai tupakoinnin lopettaneilla (van der Bol ym. 2007). Tupakoijilla esiintyi myös merkitsevästi vähemmän hematologisia haittavaikutuksia, minkä arvioitiin todennäköisesti selittyvän pienemmällä aktiivisen metaboliitin pitoisuudella. Irinotekaanin metabolia on monivaiheinen, lääkevaikutus välittyy aktiivisen metaboliitin kautta, ja se puolestaan inaktivoituu glukuronidaatiolla UTG1A-entsyymin välityksellä. Tupakansavun PAH-yhdisteiden on todettu voimistavan glukuronidaatiokapasiteettia. Ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa käytettävä epidermaalisen kasvutekijäreseptorin inhibiittori erlotinibi metaboloituu osin CYP1A2- ja CYP1A1-entsyymien kautta. Tupakoinnin on todettu vähentävän erlotinibialtistusta 50 60 %:lla. Jotta tupakoijan lääkeainepitoisuus olisi keskimäärin sama kuin tupakoimattoman, tarvittaisiin käytännössä kaksinkertainen lääkeannos (Hamilton 2006, Waller 2010). Korotetun annoksen tehoa tai turvallisuutta ei puolestaan ole osoitettu. Tupakoinnin lopettaminen ennen hoidon aloitusta on oleellisen tärkeää, jotta suositusten mukaisella lääkeannoksella saataisiin se hyöty, joka hoidosta on saavutettavissa. Tieto potilaiden tupakointistatuksesta tulisi ehdottomasti sisällyttää syöpähoitojen tehoa ja haittavaikutuksia arvioiviin lääkeainetutkimusiin (Gritz ym. 2005). Muut lääkkeet. Teofylliini metaboloituu pääasiallisesti CYP1A2-entsyymin kautta. Sen puhdistuman on tupakoijalla todettu suurentuvan 58 100 % tupakoimattomiin verrattuna, ja tupakoinnin lopettamisen jälkeen pienenevän jo viikossa 35 % (Zevin ja Benowitz 1999). Teofylliini on tyypillinen pienen terapeuttisen leveyden omaava lääke. Teofylliinipitoisuuden suurentuessa tupakoinnin lopettamisen myötä voi tyypillisinä haittavaikutuksina ilmaantua takykardiaa, vapinaa, päänsärkyä ja vatsaoireita. Annosmuutoksen tarpeen arvioimiseksi kliinistä tilaa tulee seurata ja tarvittaessa määrittää teofylliinipitoisuus. Kofeiini metaboloituu lähes täysin CYP1A2-reittiä. Mikäli kahvin tai muiden kofeiinipitoisten tuotteiden nauttiminen on ollut runsasta, tupakoinnin lopettamisen myötä kofeiinipitoisuus voi nousta suureksi. Siitä aiheutuvat oireet kuten sydämen tykyttely ja vapina tulkitaan usein vieroitusoireiksi tai nikotiinikorvaustuotteista aiheutuviksi. Kofeiinin saantia suositellaan vähentämään tupakointia lopettaessa (Kroon 2007). 1077
TUPAKKA 1078 Nikotiinin aiheuttama vasokonstriktio voi heikentää merkittävästi insuliinin ihonalaista imeytymistä (Zevin ja Benowitz 1999). Nikotiinikorvaustuotteita käytettäessä nikotiinipitoisuus jää yleensä pienemmäksi kuin tupakoitaessa, joten korvaustuotteiden käyttö ei todennäköisesti heikennä insuliinin vaikutusta ainakaan yhtä paljon kuin tupakointi. Tupakoinnin lopettamisen jälkeen veren glukoosipitoisuus voi pienentyä insuliinin vaikutuksen tehostuessa, joten sitä on tarpeen seurata tiiviisti ja säätää tarvittaessa insuliiniannoksia sen mukaisesti. Yleisesti käytetty lihasrelaksantti titsanidiini metaboloituu pääasiassa CYP1A2-entsyymin välityksellä. Tupakoivilla miehillä keskimääräinen titsanidiinin kokonaisaltistus on todettu 30 40 % pienemmäksi kuin tupakoimattomilla (Backman 2008). Tupakoinnin lopettamisen myötä lääkeainepitoisuus voi suurentua yli 50 %, mikä voi voimistaa lääkkeen hypotensiivisia ja keskushermostovaikutuksia. Parkinsonin taudin hoitoon käytettävä dopamiiniagonisti ropiniroli ja migreenilääke tsolmitriptaani metaboloituvat kumpikin pääosin CYP1A2:n välityksellä. Vaikka tupakoinnin vaikutuksesta kummankaan lääkkeen kinetiikkaan ei ole julkaistu tutkimuksia, on luultavaa, että tupakointi indusoi niiden metaboliaa. Estrogeenimetabolia on tupakoijalla nopeutunut, ja se johtuu ilmeisesti hydroksylaation induktiosta. Kiihtyneen metabolian myötä heikentynyt estrogeenisuoja selittää ainakin osin lisääntyneen sydän- ja verisuonitautien sekä osteoporoosin riskin tupakoivilla naisilla (Zevin ja Benowitz 1999). Tupakoinnin ei kuitenkaan ole todettu heikentävän ehkäisytablettien tehoa (Kroon 2007). Anestesia-aineista tiettyjen lihasrelaksanttien (rokuroni, vekuroni) tarpeen on raportoitu tupakoijalla olevan suurempi kuin tupakoimattomalla, ja enää harvoin käytettyyn inhalaatioanesteettiin isofluraaniin saattaa tupakoijalla liittyä lisääntynyt maksavaurion riski. Näiden mekanismi on epäselvä, jälkimmäinen saattaa liittyvä PAH-yhdisteiden aikaansaamaan CYP2E1-induktioon (Sweeney ja Grayling 2009). Tietoa interaktioista Suomalais-ruotsalainen SFINX-interaktiotietokanta on ollut Terveysportin kautta käytettävissä loppuvuodesta 2005 alkaen. Tupakointiin liittyvät yhteisvaikutukset on lisätty tietokantaan vuonna 2010. Tietokanta sisältää tiedon sekä interaktion mekanismista että sen kliinisestä merkityksestä. Sieltä löytyy suurin osa tässä artikkelissa mainituista interaktioista. Stockley s drug interactions on erittäin laaja, pelkästään lääkeinteraktioille omistettu kokooma- ja lähdeteos, joka sisältää 17 000 yhteisvaikutusparia. Valitettavasti lääkkeiden valmisteyhteenvedoista ei tietoa tupakoinnin vaikutuksen suuruudesta ole saatavilla aina silloinkaan, kun kyseessä on CYP1A2:n kautta merkittävästi metaboloituva lääkeaine. Lopuksi Suomessa vuonna 2010 tupakoi 15 64-vuotiaista miehistä 23 % ja naisista 16 % (Helakorpi ym. 2011). Pitkäaikaissairaiden potilaiden ryhmässä tupakoijien osuus on todennäköisesti suurempi. Tupakointi heikentää monien sairauksien ennustetta ja monien hoitojen tehoa. Tupakointiin liittyy lisäksi merkittäviä lääkeinteraktioita, jotka osaltaan voivat heikentää lääkitysten tehoa. Tupakoinnin lopettamiseen tulee kannustaa, jotta potilas saisi lääkityksestä saatavissa olevan hyödyn ja jotta se saataisiin mahdollisesti pienemmällä lääkeannoksella. Käytännön työssä oleellista on tiedostaa tupakointiin liittyvien kliinisesti merkittävien interaktioiden mahdollisuus ja tunnistaa erityisesti ne pienen terapeuttisen leveyden lääkeaineet, joiden pitoisuusmuutoksista voi nopeasti kehittyä potilaalle merkittäviä haittavaikutuksia. Vaikka indusoituneen lääkeainemetabolian normalisoituminen vie muutamia viikkoja, merkittävää palautumista tapahtuu jo muutamassa päivässä tupakoinnin lopettamisen jälkeen. Tupakoinnista kysyminen ja tiedon kirjaaminen on keskeisen tärkeää, ja merkitys korostuu akuutin sairaalahoidon yhteydessä. Lisähaastetta syntyy siitä tavallisesta käytännön tilanteesta, että sairaa- A. Rouhos ja K. Raaska
lassa alkanutta tupakkalakkoa seuraa usein kotioloissa retkahdus, jolloin tarvitaan jälleen lääkeannosten uutta muokkausta. Erityisesti näissä tilanteissa tulisi olla mahdollisuus tiiviiseen seurantaan ja tehostettuun tupakoinnin lopettamisen tukeen. ANNAMARI ROUHOS, LT, erikoislääkäri HYKS, Meilahden sairaala, medisiininen tulosyksikkö, keuhkosairaudet KARI RAASKA, LT, erikoislääkäri HUS, HySHA, psykiatrian tulosyksikkö sidonnaisuudet Annamari Rouhos: Luentopalkkio (Hengitysliitto Heli, Lilly, Novartis, Pfizer, Roche) Kari Raaska: Työsuhde (Lääkelaitos, ylilääkäri 2006-2009, Pfizer Oy, asiantuntijalääkäri 2003-2005), Luentopalkkio (Astra Zeneca, BM, Janssen-Cilag, Servier) Kirjallisuutta Backman JT, Schröder MT, Neuvonen PJ. Effects of gender and moderate smoking on the pharmacokinetics and effects of the CYP1A2 substrate tizanidine. Eur J Clin Pharmacol 2008;64:17 24. CHMP. Assessment report for Valdoxan EMEA/655251/2008. Citrome L. Role of sublingual asenapine in treatment of schizophrenia. Neuropsychiatr Dis Treat 2011;7:325 39. De Leon J, Armstrong Sc, Cozza Kl. The dosing of atypical antipsychotics. Psychosomatics 2005;46:262 73. Desai NR, Mega JL, Jiang S, Cannon CP, Sabatine MS. Interaction between cigarette smoking and clinical benefit of clopidogrel. J Am Coll Cardiol 2009;15:1273 8. Dobrinas M, Cornuz J, Oneda B, Kohler Serra M, Puhl M, Eap CB. Impact of smoking, smoking cessation, and genetic polymorphisms on CYP1A2 activity and inducibility. Clin Pharmacol Terap 2011;90:117 25. Faber MS, Fuhr U. Time response of cytochrome CYP450 1A2 activity on cessation of heavy smoking. Clin Pharmacol Ther 2004;76:178 84. Granfors MT, Backman JT, Laitila J, Neuvonen PJ. Oral contraceptives containing ethinyl estradiol and gestodene markedly increase plasma concentrations and effects of tizanidine by inhibiting cytochrome P450 1A2. Clin Pharmacol Ther 2005;78:400 11. Gritz E, Dresler C, Sarna L. Smoking, the missing drug interaction in clinical trials: ignoring the obvious. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:2287 93. Gunes A, Dahl M-L. Variation in CYP1A2 activity and its clinical implications: influence of environmental factors and genetic polymorphisms. Pharmacogenomics 2008;9:625 37. Hamilton M, Wolf JL, Rusk J, ym. Effects of smoking on the pharmacokinetics of erlotinib. Clin Cancer Res 2006;12:2166 171. Helakorpi S, Pajunen T, Jallinoja P, Virtanen S, Uutela A. Suomalaisen aikuisväestön terveyskäyttäytyminen ja terveys, kevät 2010. Terveyden ja hyvinvoinnin laitos (THL), Raportti 15/2011, Helsinki 2011. Hochholzer W, Trenk D, Mega JL, ym. Impact of smoking on antiplatelet effect of clopidogrel and prasugrel after loading dose and on maintenance therapy. Am Heart J 2011;162:518 26. Knadler MP, Lobo E, Chappell J, Bergstrom R. Duloxetine: clinical pharmacokinetics and drug interactions. Clin Pharmacokinet 2011;50:281 94. Kroon LA. Drug interactions with smoking. Am J Health-Syst Pharm 2007;64:1917 21. Ma Q, Lu AY. CYP1A induction and human risk assessment: an evolving tale of in vitro and in vivo studies. Drug Metab Dispos 2007;35:1009 16. Mayo PR. Effect of passive smoking on theophylline clearance in children. Ther Drug Monit 2001;5:503 5. McCarthy RH. Seizures following smoking cessation in a clozapine responder. Pharmacopsychiatry 1994;27:210 1. Nathisuwan S, Dilokthornsakul P, Chaiyakunapruk N, Morarai T, Yodting T, Piriyachananusorn N. Assessing evidence of interaction between smoking and warfarin: a systematic review and meta-analysis. Chest 2011;139:1130 9. Raunio H. Lääkkeiden yhteisvaikutukset hallittavissa oleva ongelma. Suom Lääkäril 2003;36:3537 41. Riala K. Psykiatrinen sairastavuus ja tupakointi. Suom Lääkäril 2006;61:1349 53. Sabaawi M, Singh NN, de Leon J. Guidelines for the use of clozapine in individuals with developmental disabilities. Res Dev Disabil 2006;27:309 36. Schaffer SD, Yoon S, Zadezensky I. A review of smoking cessation: potentially risky effects on prescribed medications. J Clin Nurs 2009;18:1533 40. Seppälä NH, Leinonen EV, Lehtonen ML, Kivistö KT. Clozapine serum concentrations are lower in smoking than in non-smoking schizophrenic patients. Pharmacol Toxicol 1999;85:244 6. Sweeney BP, Grayling M. Smoking and anesthesia: the pharmacological implications. Anaesthesia 2009;64:179 86. Tantcheva-Poór I, Zaigler M, Rietbrock S, Fuhr U. Estimation of cytochrome P-450 CYP1A2 activity in 863 healthy Caucasians using a saliva-based caffeine test. Pharmacogenetics 1999;2:131 44. Thorn CF, Aklillu E, Klein TE, Altman RB. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for CYP1A2. Pharmacogenet Genomics 2012;22:73 7. Ursing C, von Bahr C, Brismar K, Röjdmark S. Influence of cigarette smoking on melatonin levels in man. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:197 201. Waller LL, Miller AA, Petty WJ. Using erlotinib to treat patients with non-small cell lung cancer who continue to smoke. Lung Cancer 2010;67:12 6. van der Bol JM, Mathijssen RH, Loos WJ, ym. Cigarette smoking and irinotecan treatment: pharmacokinetic interaction and effects on neutropenia. J Clin Oncol 2007;25:2719 26. Zevin S, Benowitz NL. Drug interactions with tobacco smoking. An update. Clin Pharmacokinet 1999;36:425 38. Zullino DF, Delessert D, Eap CB, Preisig M, Baumann P. Tobacco and cannabis smoking can lead to intoxication with clozapine and olanzapine. Int Clin Psychopharmacol 2002;17:141 3. 1079
TUPAKKA Summary Smoking and drug interactions Smoking causes certain clinically significant drug interactions. Polycyclic aromatic hydrocarbons induce CYP1A2 enzyme, which is important in metabolism of several drugs. This enzyme induction can lead to decreased efficacy of certain psychoactive drugs, teophylline, warfarin, certain antiarythmics and anticancer drugs. In addition, nicotine may interfere with the action of β-blockers and benzodiatsepines through pharmacodynamic mechanisms. After smoking cessation the induced metabolism begins to normalize increasing the risks related to elevated drug concentrations. The risk is highest when using drugs with narrow therapeutic ratio, such as clozapine and theophylline. Compared to enzyme inhibition, enzyme-induction takes significantly longer to develop and longer to normalize after abolition of the enzyme inductor. When planning smoking cessation or when a smoker is acutely hospitalized, the medication has to be screened and need for changes in dosages and measurements of drug concentrations to be evaluated. 1080 A. Rouhos ja K. Raaska