Tulisiko toisen polven psykoosilääkkeitä käyttää ensisijaisina? Ranan Rimón ja Esa Leinonen

Katsaus Tulisiko toisen polven psykoosilääkkeitä käyttää ensisijaisina? Ranan Rimón ja Esa Leinonen Tavanomaisia psykoosilääkkeitä käytettäessä saadaan aikaan riittävä vaste ilman haittavaikutuksia vain noin neljänneksellä hoidetuista potilaista. Toisen polven psykoosilääkkeiden tulo markkinoille on merkinnyt tieteellistä ja hoidollista edistysaskelta, sillä nämä lääkkeet vaikuttavat skitsofrenian positiivisten oireiden lisäksi ilmeisesti myös negatiivisiin oireisiin sekä affektielämän ja kognitiivisten toimintojen häiriöihin. Kun viimeksi mainittu vaikutus vielä saadaan aikaan vähäisemmin haittavaikutuksin, voidaan toisen polven valmisteita käytettäessä odottaa hoitomyöntyvyyden ja -motivaation paranevan. Tämän vuoksi onkin esitetty suosituksia näiden valmisteiden käytöstä ensisijaislääkkeinä psykoosien hoidossa. Tätä näkemystä tukevat myös havainnot, joiden mukaan varsinkin vaikeiden psykoosien kokonaishoitokulut pienenevät käytettäessä toisen polven psykoosilääkkeitä huolimatta niiden korkeammasta hinnasta. Viimeisten 40 vuoden aikana psykoosilääkkeiden käyttö on olennaisesti muuttanut varsinkin raskaan psykiatrisen hoidon luonnetta ja parantanut monien vaikeasti sairaiden potilaiden hoidettavuutta. Kiistattomista eduistaan huolimatta tavanomaiset psykoosilääkkeet ovat kuitenkin monessa mielessä epätyydyttäviä: noin neljänneksellä niillä hoidetuista antipsykoottinen vaste on täysin riittämätön ja yli puolelle jää häiritseviä psykopatologisia oireita. Etenkin kroonista skitsofreniaa sairastavilla tyypilliset negatiiviset oireet, kuten yleisen aktiivisuuden heikkeneminen, toimintamotivaation puute, sosiaalinen vetäytyminen, intellektuaalinen hitaus ja ajatusten assosiatiivinen köyhyys, jäävät hoidosta huolimatta usein ennalleen. Lisäksi karkeasti arvioiden noin puolella potilaista ilmenee erilaisia lääkityksen aiheuttamia haittavaikutuksia. Mainitut»neuroleptiset jäädytysvaikutukset» johtavat verraten usein puutteelliseen hoitomyöntyvyyteen, lääkehoidon keskeytymiseen ja toistuvien psykoosiepisodien kierteeseen. Lisäksi usein ilmenevät ekstrapyramidaaliset haittavaikutukset (EP-oireet) vähentävät hoitomotivaatiota. Kyseessä on vakava haitta, sillä useiden tutkimusten mukaan asianmukainen ylläpitolääkitys vähentää kiistatta uusien psykoottisten episodien vaaraa (Robinson ym. 1999). Psykoosilääkkeiden kehittämisen tarve Psykoosilääkkeiden kehittelyn keskeisenä haasteena on ollut tuoda markkinoille sellaisia valmisteita, joilla on riittävä antipsykoottinen vaikutus, mutta jotka eivät heikennä potilaan aloitekykyä ja henkistä luovuutta, vaikuttavat mahdollisimman vähän tunne- ja affektielämään ja ovat haittavaikutusprofiililtaan»lempeämpiä», erityisesti sedatiivisten ja EP-vaikutusten osalta. Viimeisten 20 vuoden aikana onkin tavanomaisten psykoosilääkkeiden rinnalle syntynyt ns. toisen polven valmisteiden ryhmä, ns. epätyypilliset psykoosilääkkeet, joista tärkeimmät ovat jo Duodecim 2002;118:585 90 585

1960-luvulla kehitetyn»prototyyppilääkkeen» klotsapiinin lisäksi risperidoni, olantsapiini, ketiapiini, tsiprasidoni ja sertindoli. Toisen polven psykoosilääkkeet ja haloperidoli Uuden polven psykoosilääkkeisiin on kohdistunut odotuksia vanhempiin valmisteisiin nähden paremmasta kliinisestä tehosta, antipsykoottisen vaikutuksen nopeammasta ilmenemisestä ja lievemmistä haittavaikutuksista. Odotukset ovat osittain täyttyneet, sillä on julkaistu lukuisia raportteja yhtä hyvästä kliinisen tehosta verrattuna mm. tavallisimmin käytettyyn vertailulääkkeeseen haloperidoliin. Erityisesti Cochranemeta-analyysit ovat osoittautuneet tieteellisesti arvokkaiksi. Lähes 200 korkeatasoista vertailututkimusta käsittävän Cochrane-tutkimuksen perusteella Wahlbeck ym. (1999) osoittivat, että klotsapiini on myelotoksisen haittavaikutuksen riskistään huolimatta skitsofreniassa sekä lyhyellä että pitkällä aikavälillä merkitsevästi tehokkaampi kuin tavanomaiset psykoosilääkkeet. Useat muut tutkimukset ovat osoittaneet, että risperidoni ja olantsapiini ovat vaikutukseltaan haloperidolia tehokkaampia skitsofreenisen psykoosin hoidossa (Tran ym. 1997, Csernansky ym. 1999, Purdon ym. 2000). Kennedyn ym. (1999) 3 041 potilasta käsittäneessä Cochraneanalyysissä vuorostaan päädyttiin arvioimaan risperidoni kliinisesti edullisemmaksi kuin haloperidoli. Laajassa psykofarmakologisessa tutkimuksessa, jonka aineistoon kuului 1 996 skitsofreenista potilasta, Tollefson ym. (1997) totesivat puolestaan olantsapiinin tilastollisesti haloperidolia selvästi vaikuttavammaksi. Vastaavantyyppisiä havaintoja on julkaistu pienemmistä aineistoista myös ketiapiinin (Emsley ym. 2000) ja tsiprasidonin (Goff ym. 1998) osalta. Vertailuja haloperidoliin voidaan tietysti pitää enintään viitteellisinä muihin tavanomaisiin psykoosilääkkeisiin nähden. Vaikutusmekanismit Yleisesti on pidetty osoitettuna, että tavanomaisten psykoosilääkkeiden vaikutus ja samalla eitoivottujen EP-oireiden ilmaantuminen perustuvat pitkälti D2-reseptorien estovaikutukseen limbis-kortikaalisessa järjestelmässä ja striatumissa. Samantapaisten vaikutusmekanismien takia näiden lääkkeiden välillä on todettu suhteellisen vähän eroja kliinisessä hoitovasteessa. Aivojen kuvantamistutkimukset osoittavatkin, että useimmat tavanomaiset psykoosilääkkeet salpaavat tavanomaisilla hoitoannoksilla yli 70 % skitsofreniapotilaiden tyvitumakkeiden D2-reseptoreista (Farde ja Nordström 1992, Nyberg ym. 1995). Tämä selittänee ainakin osaksi vaikeuden pitää erillään lääkityksen terapeuttisesti edulliset vaikutukset ja haitalliset EP-oireet. Sen sijaan useimmilla toisen polven psykoosilääkkeillä (mm. klotsapiinilla, risperidonilla, olantsapiinilla ja ketiapiinilla) on todettu dopamiinireseptorien estovaikutuksen ohella myös 5-HT- 2-reseptorien antagonismi. Tämän lisäksi D2- sidonnaisuus on mainituilla lääkkeillä risperidonia lukuunottamatta selvästi vähäisempää kuin tavanomaisilla psykoosilääkkeillä: klotsapiinilla alle 50 % ja olantsapiinilla noin 60 % (Farde ja Nordstrom 1992, Farde ym. 1994 ja 1995, Kapur ym. 1995, Nyberg ym. 1997). Tähän perustunee uudempien valmisteiden selvä kliininen paremmuus EP-oireiden pienemmän esiintyvyyden vuoksi. Toinen mielenkiintoinen havainto, joka koskee toisen polven psykoosilääkkeiden sentraalisia vaikutusmekanismeja, on farmakodynaaminen aivoselektiivisyys. Esimerkiksi klotsapiini näyttää sitoutuvan D2-reseptoreihin eri tavoin tyvitumakkeissa (47 %) kuin temporaalikorteksissa (87 %). Tämä havainto antaa perusteen olettaa, että klotsapiinin pääasiallinen D2-vaikutus olisi»ekstrastriataalinen» ja että kuvattu aivoselektiivinen taipumus johtaa eräänlaiseen»limbis-kortikaaliseen vaikutusprofiiliin» (Xiberias ym. 2001). Kaikki toisen polven psykoosilääkkeet eivät kuitenkaan ole tässä suhteessa samanlaisia. Mm. sertindolilla ja olantsapiinilla ilmenee suurempi striatumin D2-affiniteetti kuin klotsapiinilla ja ketiapiinilla (Nordström ym. 1998). Ehkä yllättäen risperidoni sitoutuu yli 60-prosenttisesti 5-HT-2A-reseptoreihin, mikä ilmeisesti positiivisella tavalla»balansoi» lääkkeen melko voimakasta D2-reseptoreihin koh- 586 R. Rimón ja E. Leinonen

distuvaa vaikutusta. Tosin klotsapiini sitoutuu vielä laajemmin 5-HT-2A-reseptoreihin muuttaen täten D2/5-HT-2A-reseptorisuhdetta tältä osin todennäköisesti edullisempaan suuntaan (Lieberman ym. 1998). Toisen polven psykoosilääkkeiden vaikutus skitsofrenian oireisiin Negatiiviset oireet. Erityisen mielenkiinnon kohteena ovat olleet havainnot, joiden mukaan uudet psykoosilääkkeet vähentävät produktiivisten psykoosioireiden lisäksi myös skitsofrenian negatiivisia oireita, affektiivisia mielialan vaihteluja ja kognitiivisia häiriöitä. Viimeksi mainittujen vaikutusten osalta olantsapiini ja risperidoni ovat olleet eniten esillä. Joissakin tutkimuksissa tuloksien tulkintaa on vaikeuttanut aiemman lääkityksen ekstrapyramidaalisten sivuvaikutusten korjaantuminen ja siitä johtuva»negatiivisten oireiden» lievittyminen hoidon alussa (Chakos ym. 2001). Klotsapiinin käyttö on rajoittunut useimmissa maissa pelkästään ultima ratio -linjalle eli lähinnä vain vaikeiden terapiaresistenttien potilaiden hoitoon, joten klotsapiini ei ole ollut niinkään esillä negatiivisia oireita koskevassa keskustelussa. Viimeaikaiset tulokset klotsapiinihoidon aloittamisesta huomattavasti aikaisemmin kuin tähän asti on ollut yleinen käytäntö, ovat osoittautuneet varsin rohkaiseviksi. Joffe ym. (1998) onnistuivat melko menestyksekkäästi välttämään terapiaresistenssin ja eräänlaisen»mentaalisen parkinsonismin» aloittamalla klotsapiinihoidon viimeistään toisen psykoottisen episodin ja enintään yhden vuoden mittaisen epäonnistuneen tavanomaisen psykoosilääkehoidon jälkeen. Möller ym. (1995) osoittivat 523 potilaan aineistossa risperidonin vaikuttavan negatiivisiin oireisiin haloperidolia merkitsevästi paremmin. Todettu edullinen vaikutus oli vain pieneltä osin selitettävissä EP-oireiden lieventymisen pohjalta. Myös Leucht ym. (1999) totesivat sekä risperidonin että olantsapiinin haloperidolia tehokkaammaksi negatiivisten skitsofreniaoireiden hoidossa. Tollefson ym. (1997) ja Goff ym. (1998) ovat esittäneet vastaavia havaintoja olantsapiinista ja tsiprasidonista. Depressiiviset oireet. Klotsapiinia, risperidonia ja olantsapiinia on kokeiltu rohkaisevin tuloksin depressiivisten oireiden hoidossa. Aihetta koskevat julkaisut ovat pääasiassa tapausselostuksia tai pohjautuvat melko pieniin aineistoihin. Yleensä tulokset ovat perustuneet depressiivisten oireiden ekstrahointiin laajemmista skitsofrenia-aineistoista (Tollefson ym. 1998). Toisen polven psykoosilääkkeiden käyttö ensisijaislääkkeinä tulee kyseeseen ainakin silloin, kun suunnitellaan pitkää psykoosilääkehoitoa. Tältä osin tutkimustulosten kokonaisanti on melko pieni, minkä vuoksi selkeitä suosituksia toisen polven psykoosilääkkeiden käytöstä esimerkiksi affektiivisten psykoosien hoitoon joudutaan vielä odottamaan. Kroonistumisvaarassa olevat potilaat, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö ja joiden affektitilat vaihtelevat nopeasti ja syklisesti, saattavat hyötyä tämänkaltaisesta lääkehoidosta. Tällöin tullevat kysymykseen olantsapiini, risperidoni ja klotsapiini, joista viimeksi mainitun on todettu vähentävän selvästi myös itsetuhoisuutta (Meltzer ja Okayli 1995). Kognitiiviset häiriöt. Skitsofrenian negatiivisiin oireisiin kohdistuvan hoitovasteen lisäksi toisen polven psykoosilääkkeiden on havaittu vähentävän skitsofreniassa usein esiintyviä kognitiivisia häiriöitä. Näistä mainittakoon erilaiset ongelmat tarkkaavaisuudessa, muisti- ja oppimistoiminnoissa, kielellisen ilmaisun sujuvuudessa ja toiminnanohjauksessa. Mm. klotsapiini-, risperidoni- ja olantsapiinihoidon aikana on todettu korjaantumista monilla näillä kognition alueilla (Meltzer ja McGurk 1999). On havaittu viitteitä siitä, että eri valmisteiden vaikutuksissa eri kognitiivisiin toimintoihin olisi eroja (Meltzer ja McGurk 1999). Toisaalta on epävarmaa, missä määrin kognitiivisten toimintojen mahdollinen koheneminen parantaisi elämänlaatua tai edistäisi sopeutumista (Chakos ym. 2001). Tulisiko toisen polven psykoosilääkkeitä käyttää ensisijaisina? 587

Haittavaikutukset Kliinikon kannalta erityisen keskeisiä ovat luonnollisesti olleet ne havainnot, jotka koskevat totunnaisen ja uuden polven psykoosilääkkeiden haittavaikutuksia. EP-oireiden lisäksi prolaktiinipitoisuuden suureneminen, painon nousu, metabolinen oireyhtymä ja QT-ajan piteneminen ovat olleet huomion kohteina. Näyttää ilmeiseltä, että epätyypillisiä psykoosilääkkeitä käytettäessä EP-häiriöiden erityisesti tardiivin dyskinesian riski on aikaisempiin valmisteisiin nähden pienempi, joskin hoidon seuranta-ajat ovat toistaiseksi lyhyitä uusimpien toisen polven lääkkeiden osalta. Juuri edullisempi haittavaikutusprofiili on monissa maissa johtanut suositukseen toisen polven psykoosilääkkeiden käytöstä ensisijaisvalmisteina. Tältä osin tutkimustulokset ovat olleet varsin yhteneväiset. Vertailuaineena on käytetty varsin yleisesti haloperidolia, joka on aiheuttanut voimakkaasti D2-reseptoreja salpaavan vaikutuksensa vuoksi käytännöllisesti katsoen kaikissa tutkimuksissa merkitsevästi enemmän EP-oireita kuin kaikki toisen polven psykoosilääkkeet (Fleischhacker 1999). Tosin joissain tutkimuksissa käytetyt haloperidoliannokset ovat olleet suomalaiseen käytäntöön nähden suurehkoja (Geddes ym. 2000). Myös prolaktiinipitoisuuden suureneminen ja sitä seuraavat endokriiniset seurausilmiöt ovat yleensä vähäisempiä käytettäessä toisen polven psykoosilääkkeitä, samoin lääkityksen kardiotoksisuus. Viimeksi mainitusta seikasta on kuitenkin viime aikoina käyty jonkin verran poleemista keskustelua, erityisesti sertindolin ja tsiprasidonin osalta. Näiden lääkkeiden on raportoitu pidentävän QT-aikaa (Zimbroff ym. 1997, Gury ym. 2000). Uudempien psykoosilääkkeiden haittavaikutusprofiilin miinuspuolelle on syytä kirjata olantsapiinihoidon aikana osalla potilaista ilmenevä painonnousu sekä oletetut hyperlipeemiset ja diabetogeeniset vaikutukset, joista on tuotu esiin viitteellisiä havaintoja myös klotsapiinin, risperidonin ja ketiapiinin osalta (Dawkins ym. 1999, Chakos ym. 2001). Klotsapiini aiheuttaa agranylosytoosia noin 1 %:lle potilaista. Myelotoksiset vaikutukset eivät riipu lääkeannoksesta, ja niitä esiintynee useammin vanhuksilla (Sweet ja Pollock 1998). Sen sijaan klotsapiinin kouristuskynnystä alentava vaikutus näyttäisi olevan riippuvainen pitoisuudesta (Haring ym. 1994). Käytännössä klotsapiini ei juuri aiheuta neurologisia haittavaikutuksia. Kun lisäksi klotsapiinin teho on osalla skitsofreniapotilaista oleellisesti parempi kuin tavanomaisten psykoosilääkkeiden, on sen käyttö usein perusteltua vaaroista huolimatta. Päätelmät Kun arvioidaan toisen polven psykoosilääkkeiden merkitystä käytännön hoidossa, on syytä muistaa, että vaikka näiden lääkkeiden käyttöä on seurattu pisimmillään yli 20 vuoden ajan, tietämyksemme on edelleen rajallinen. Useimmat asiaa koskevat päätelmät on tehty tutkimuksista, joiden aineistot ovat varsin valikoituneita. Tunnettuahan on, että kliiniseen psykoositutkimukseen tulevat yleensä mukaan siihen suostuvat miespuoliset pitkäaikaispotilaat, joilla ei esiinny vaikeita eikä dramaattisia skitsofrenian muotoja. Toisaalta skitsofreniapotilaiden joukkoon kuuluu paljon sellaisia henkilöitä, jotka eivät lainkaan sovellu kliinisiin koeolosuhteisiin. Mm. naispotilaat, joiden tauti on puhjennut akuutisti, ahdistuneet itsetuhoiset potilaat sekä agitoituneet ja aggressiiviset potilaat jäävät useimmiten kliinisten tutkimusten ulkopuolelle samoin kuin ne, joilla esiintyy komorbiditeettia kuten erilaisia somaattisia sairauksia ja päihdeongelmia. Kaiken lisäksi ahtaasti rajatut tehokkuusmittarit kertovat suhteellisen vähän potilaiden sosiaalisesta adaptaatiosta, tyytyväisyydestä tai tyytymättömyydestä hoitoon, työkyvystä, toiveista ja hoitomyöntyvyydestä. Kaiken lisäksi useimmat tutkimukset ovat olleet lyhytaikaisia: niiden kesto on yleensä vaihdellut muutamasta viikosta joihinkin kuukausiin (Balestrieri ym. 2000). Myös ns. julkaisuharha saattaa vielä värittää nykyistä käsitystä (Geddes ym. 2000). Kaikesta edellä kuvatusta arvostelusta huolimatta toisen polven psykoosilääkkeiden kehittäminen on merkinnyt tieteellistä ja hoidollista edistysaskelta. Nämä lääkkeet vähentävät skitsofrenian positiivisia ja ilmeisesti myös negatii- 588 R. Rimón ja E. Leinonen

visia oireita sekä mahdollisesti myös affektielämän ja kognitiivisten toimintojen häiriöitä (Weiser ym. 2000). Kun vielä haittavaikutusprofiilikin on edullisempi, voidaan perustellusti odottaa hoitomyöntyvyyden ja hoitomotivaation paranevan käytettäessä toisen polven lääkkeitä. Epätyypillisten psykoosilääkkeiden osuus hoidossa vaihtelee nykyään Euroopassa noin 10 %:sta 50 %:iin. Yhdysvalloissa osuus lienee noin 60 70 %; Suomessa se on vain noin 30 %. Usealla taholla on esitetty suosituksia toisen polven psykoosilääkkeiden käytöstä ensisijaisvalmisteina, mutta laajojen metaregressioanalyysien pohjalta on päädytty myös päinvastaisiin päätelmiin (Geddes ym. 2000). Vaikka myös Geddesin ym. meta-analyysin perusteella katsottiin selvitetyksi, että epätyypilliset psykoosilääkkeet aiheuttavat vähemmän ekstrapyramidaalioireita, kyseiset tutkijat suosittelivat edelleen ensisijaisesti tavanomaisia lääkkeitä, ellei skitsofreniapotilas jo ole osoittautunut hoitoresistentiksi tai saanut EP-oireita. Toisen polven valmisteiden puolesta näyttävät puhuvan korkeammasta hinnasta huolimatta myös havainnot, joiden mukaan sairaalahoitojaksojen on todettu vähenevän, potilaiden elämänlaadun parantuvan sekä sosiaalisen selviytymisen ja työkyvyn kohentuvan, mikä säästää selvästi yhteiskunnan kustannuksia (Foster ja Goa 1999, Hamilton ym. 1999). Uusimpien toisen polven psykoosilääkkeiden kustannusvaikutuksista ei kuitenkaan vielä ole tehty Suomessa tutkimuksia. Kohtalaisen hyvin toimivaa lääkehoitoa ei tietysti kannata muuttaa pelkästään sen vuoksi, että uusia lääkkeitä tulee markkinoille. Toisen polven psykoosilääkkeillä on kuitenkin kiistattomia etuja vanhempiin psykoosilääkkeisiin verrattuna monissa potilasryhmissä. Niiden käyttö ensisijaislääkkeinä tulee kyseeseen ainakin silloin, kun suunnitellaan pitkää psykoosilääkehoitoa. Myös tapauksissa, joissa tavanomaisten lääkkeiden haittavaikutusriski on suuri tai potilaalle on jo ilmaantunut näitä haittavaikutuksia, on syytä käyttää ensisijaisesti toisen polven valmisteita. Näkemystä, että toisen polven psykoosilääkkeet merkitsevät edistysaskelta monien potilaiden hoidossa, voidaan pitää perusteltuna. Kirjallisuutta Balestrieri M, Vampini C, Bellantuono C. Efficacy and satefy of novel antipsychotics: a critical review. Hum Psychopharmacol 2000;15: 499 512. Dawkins K, Lieberman JA, Lebowitz BD, Hsiao JK. Antipsychotics: past and future. Schizophr Bull 1999;25:395 405. Chakos M, Lieberman J, Hoffman E, Bradford D, Sheitman B. Effectiveness of second-generation antipsychotics in patients with treatment-resistant schizophrenia: a review and meta-analysis of randomized trials. Am J Psychiatry 2001;158:518 26. Csernansky J, Okamoto A, Brecher M. Risperidone vs haloperidol for prevention of relapse in schizophrenia and schizoaffective disorders: a long-term double-blind comparison. Biol Psychiat Annual Meeting, Posterpresentation 1999;46:1 8. Emsley RA, Raniwalla J, Bailey PJ, Jones AM. A comparison of the effects of quetiapine (Seroquel) and haloperidol in schizophrenic patients with a history of and a demonstrated, partial response to conventional antipsychotic treatment. Int Clin Psychopharm 2000; 15:121 31. Farde L, Nordström AL. PET analysis indicates atypical central dopamine receptor occupancy in clozapine-treated patients. Br J Psychiatry 1992; Suppl 17:30 3. Farde L, Nordström A L, Nyberg S, Halldin C, Sedvall G. D1-, D2, and 5-HT2-receptor occupancy in clozapine-treated patients. J Clin Psychiatry 1994;55 Suppl B:67 9. Farde L, Nyberg S, Oxenstierna G, Nakashima Y, Halldin C, Ericsson B. Positron emission tomography studies on D2 and 5-HT2 receptor binding in risperidone-treated schizophrenic patients. J Clin Psychopharm 1995;15 Suppl 1:19 23. Fleischhacker WW. Pharmacological treatment of schizophrenia: a review. Kirjassa: Maj M, Sartorius N, toim. Schizophrenia. WPA series evidence and experience in psychiatry. Chichester: John Wiley & Sons, 1999; s. 75 107. Foster RH, Goa KL. Olanzapine: a pharmacoeconomic review of its use in schizophrenia. Pharmacoeconomics 1999;15:611 40. Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P, for the National Schizophrenia Development Group. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ 2000;321:1371 6. Goff DC, Posever T, Herz L, ym. An exploratory haloperidol-controlled dose-finding study of ziprasidone in hospitalized patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. J Clin Psychopharmacol 1998;18:296 304. Gury C, Canceil O, Iaria P. Antipsychotic drugs and cardiovascular safety: current studies of prolonged QT interval and risk of ventricular arrhythmia. Encephale 2000;26:62 72. Hamilton SH, Revicki DA, Edgell ET, Genduso LA, Tollefson G. Clinical and economic outcomes of olanzapine compared with haloperidol for schizophrenia. Pharmacoeconomics 1999;15:469 80. Haring C, Neudorfer C, Schiwizer J, ym. EEG alterations in patients treated with clozapine in relation to plasma levels. Psychopharmacology 1994;114:97 100. Joffe G, Ryback J, Burkin J, ym. Clozapine response in early treatmentresistant schizophrenia. Int J Psychiatry Clin Pract 1998;l:261 8. Kapur S, Remington G, Zipursky RB, Wilson AA, Houle S. The D-2 dopamine receptor occupancy of risperidone and its relationship to extrapyramidal symptoms: a PET study. Life Sci 57:103 7. Kennedy E, Song F, Hunter R, Clark A, Gilbody S. Risperidone versus typical antipsychotic medication for schizophrenia. The Cochrane Library 1999;4:1 27. Leucht S, Pitschel-Walz G, Abraham D, Kissling W. Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo. A meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophr Res 1999;35:51 68. Lieberman JA, Mailman RB, Duncan G, ym. Serotonergic basis of antipsychotic drug effects in schizophrenia. Biol Psychiatry 1998;44: 1099 117. Meltzer HY, McGurk SR. The effects of clozapine, risperidone, and olan- Tulisiko toisen polven psykoosilääkkeitä käyttää ensisijaisina? 589

zapine on cognitive function in schizophrenia. Schizophr Bull 1999;25:233 55. Meltzer HY, Okayli G. Reduction of suicidality during clozapine treatment of neuroleptic-resistant schizophrenia: impact on riskbenefit assessment. Am J Psychiatry 1995;152:183 90. Möller H-J, Mtiller H, Borison RL, Schooler NR, Chouinard G. A pathanalytical approach to differentiate between direct and indirect drug effects on negative symptoms in schizophrenic patients. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1995;245:45 9. Nordström A-L, Nyberg S, Olsson H, Farde L. Positron emission tomography finding of a high striatal D2 occupancy in olanzapinetreated patients. Arch Gen Psychiatry 1998;55:283 4. Nyberg S, Farde L, Halldin C. A PET study of 5-HT2 and D2 dopamine receptor occupancy induced by olazapine in healthy subjects. Neuropsychopharmacology 1997;16:1 7. Nyberg S, Farde L, Halldin C, Dahl ML, Bertilsson L. D2 dopamine reseptor occupancy during low-dose treatment with haloperidol decanoate. Am J Psychiatry 1995;152:173 8. Purdon, S E, Jones B D W, Stip E, ym. Neuropsychological change in early phase schizophrenia during 12 months of treatment with olanzapine, risperidone, or haloperidol. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:249 58. Robinson D, Woerner MG, Alvir JMJ, ym. Predictors of relapse following response from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry 1999;56:241 7. Sweet RA, Pollock BG. New atypical antipsychotics: experience and utility in the elderly. Drugs Aging 1998;12:115 27. Tollefson GD, Beasley CM, Tran PV, ym. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizophrenia and schizoaffective and schizophreniform disorders: results of an international collaborative trial. Am J Psychiatry 1997;154:457 65. Tollefson GD, Sanger TM, Lu Y, Thieme MED. Depressive signs and symptoms in schizophrenia: a prospective blinded trial of olanzapine and haloperidol. Arch Gen Psychiatry 1998;55:250 8. Tran PV, Hamilton SH, Kuntz AJ, ym. Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. J Clin Psychopharm 1997;5:407 18. Wahlbeck K, Cheine M, Essali A, Adams C. Evidence of clozapine s effectiveness in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Am J Psychiatry 1999;156:990 8. Weiser M, Shneider-Beeri M, Nakash N, ym. Improvement in cognition associated with novel antipsychotic drugs: a direct drug effect or reduction of EPS. Schizophr Res 2000;46:81 9. Xiberias JL, Martinot L, Mallet T, ym. Extrastriatal and striatal D2 dopamine receptor blockade with haloperidol or new antipsychotic drugs in patients with schizophrenia. Br J Psychiatry 2001;179:503 8. Zimbroff DL, Kane JM, Tamminga CA, ym. Controlled, dose-response study of sertindole and haloperidol in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 1997;154:782 91. RANAN RIMÓN, professori, opetusylilääkäri Päijät-Hämeen keskussairaala, psykiatrian tulosryhmä 15850 Lahti ESA LEINONEN, professori, ylilääkäri Tampereen yliopisto ja TAYS:n psykogeriatrian klinikka 33380 Pitkäniemi 590