Tellervo Korhonen ja Jaakko Kaprio TEEMA: TUPAKKA Nikotiiniriippuvuus haittaa keskeisesti tupakoinnin lopettamista, ja siksi sillä on kansanterveydellinen vaikutus. Tupakointikäyttäytymisen ja nikotiiniriippuvuuden geneettistä epidemiologiaa ja rakennetta on tutkittu vuosi kymmenien ajan. Kaksos-, perhe-, ja adoptio tutkimuksissa on saatu näyttöä geneettisistä vaikutuksista monessa tupakointikäyttäytymisen ja nikotiiniriippuvuuden fenotyypissä. Geeni-ympäristöinter aktioita on havaittu. Sellaisia ovat muun muassa vanhempien valvonnan geneettistä alttiutta muokkaava vaikutus nuorten tupakoinnin määrään. Molekyyligeneettisissä analyyseissä on viime vuosina löydetty geenejä, jotka ovat yhtey dessä tupakointimäärään ja nikotiiniriippuvuuteen. Suurissa genomin laajuisissa assosiaatiotutkimuksissa on löydetty toistaiseksi vain muutamia geenejä, jotka ovat yhteydessä nikotiiniriippuvuuteen. Nikotiini reseptori alfa 5-geenin variantti, joka assosioituu nikotiiniriippuvuuteen geneettisissä tutkimuksissa, on toiminnallinen. Jatkossa tarvitaan tutkimuksia tarkemmilla fenotyypeillä, laajemmilla aineistoilla ja paremmilla ympäristötekijöiden mittareilla. Tupakoinnin kansanterveydellinen vaikutus on suuri. Tupakointi on tärkein estettävissä oleva sairastavuuden ja kuolleisuuden syy, ja sen yhteys useisiin kroonisiin sairauksiin kuten syöpään, keuhkoahtaumatautiin, sydäntauteihin sekä moniin muihin haitallisiin terveydentiloihin on osoitettu. Vaikka tupakoinnin aloittamisen ehkäiseminen ja tupakoinnin lopettamisen tukeminen ovat avain asioita vähennettäessä ja lopulta eliminoitaessa tupakoinnin terveydelle aiheuttamaa kuormaa, tarvitaan enemmän tietoa tupakointia määräävistä tekijöistä. Siksi on tärkeää ymmärtää, miksi jotkut ihmiset tupakoivat ja toiset eivät ja miksi nikotiiniriippuvuuden aste tupakkariippuvuuden avain tekijä vaihtelee yksilöiden välillä. Tämä auttaa kehittämään näyttöön perustuvaa tupakointia ehkäisevää toimintaa ja kliinisiä palveluja. Monet tupakoinnin ja nikotiiniriippuvuuden osatekijät vaihtelevat yksilöllisesti suuresti, joten tarvitaan käyttäytymis- ja molekyyli geneettistä tietämystä, jotta voitaisiin paremmin ymmärtää perimän yhteyttä tupakointiin. Kaksos-, perhe- ja adoptiotutkimusten perusteella perintötekijöillä on merkittävä vaikutus tupakoinnin eri vaiheissa. Geenivariantit osoittavat toistuvasti yhteyksiä nikotiiniriippuvuuteen. Kun otetaan huomioon kehityksen nopeus, on liian varhaista sanoa, mitä kaikkea molekyyligenetiikka voi selvittää. Jo muutaman geenin tunnistaminen on syventänyt ymmärrystä tupakkariippuvuuden neurobiologisista mekanismeista. Kaksos- ja perhetutkimukset Ensimmäiset kaksostutkimukset tupakoinnista julkaistiin 1950- ja 1960-luvuilla osana väittelyä siitä, aiheuttaako tupakointi keuhkosyöpää. R. A. Fisher (1958) esitti, että tutkimuksia diskordanteilla kaksospareilla voidaan käyttää syy-yhteyden testinä. Vaihtoehtoinen hypoteesi oli, että geneettiset tekijät vaikuttavat sekä tupakointiin että keuhkosyöpään ja että näihin fenotyyppeihin vaikuttavat samat geenit. Varhaisimmat tutkimukset 1980-luvulla osoittivat toistuvasti, että tupakoinnin samankaltaisuus oli yleisempää geneettisesti identtisillä kuin epäidenttisillä kaksospareilla. Viimeisten 20 1065 Duodecim 2012;128:1065 71
TUPAKKA 1066 vuoden aikana paremmat tilastomenetelmät ovat mahdollistaneet tarkempien arviointien tekemisen perimän osuudesta ja myös vaihtoehtoisten kvantitatiivisten geneettisten mallien testaamisen perhetutkimuksissa. Sittemmin on julkaistu useita kaksos- ja perhetutkimuksiin perustuvia arviointeja siitä, missä määrin geneettiset tekijät vaikuttavat erilaisiin tupakoinnin fenotyyppeihin. Laa jassa katsauksessaan Rose ym. (2009) totesivat, että suurin osa tupakointitutkimuksista on koskenut tupakoinnin aloittamista, tupakointi määrää ja tupakoinnin jatkumista, kun taas nikotiiniriippuvuuden genetiikkaa on tutkittu vähemmän. Tupakoinnin aloittamisen periytyvyys vaihtelee 22 75 %:n välillä miehillä ja 32 63 %:n välillä naisilla sen mukaan, miten tupakoinnin aloittaminen on määritelty. Periytyvyys on tietylle väestölle ja ajankohdalle spesifinen arvio geenien ja ympäristötekijöiden suhteellisesta vaikutuksesta. Vaihteluun vaikuttavia tekijöitä eri väestöissä ja eri ajankohtina ovat esimerkiksi syntymäkohortti, perherakenne ja -status, vanhempien tupakointi, sosioekonominen asema ja tupakan saatavuus. Tupakoinnin jatkuvuus, joka on määritelty erilaisin tavoin eri tutkimuksissa, vaihtelee merkittävästi geneettisesti. Yhteisellä perhetaustalla on siihen vain vähän vaikutusta. Toisaalta useimmat tutkimukset ovat osoittaneet päällekkäisyyttä tupakoinnin aloittamisessa ja pysyvyyteen vaikuttavissa perintötekijöissä. Tästä huolimatta näiden kahden tupakoinnin vaiheen päällekkäisyydestä on ristiriitaista näyttöä. Tupakoinnin eri vaiheiden etiologian tunteminen nuorilla ja aikuisilla on tärkeää, kun pyritään löytämään näille vaiheille spesifisiä ja yhteisiä geenejä. Kaksostutkimukset tupakoinnin määrästä osoittavat, että periytyvyys vaihtelee 40 56 %:n välillä (Rose ym. 2009). Tupakointimäärää käytetään myös nikotiiniriippuvuuden indikaattorina, ja se onkin keskeinen osa Yhdysvaltain psykiatriayhdistyksen kehittämässä mielenterveyden ja käyttäytymisen häiriöiden DSM-IV-diagnoosissa (APA, American Psychiatric Association 1994) sekä Fagerströmin nikotiiniriippuvuustestissä (FTND) (Heatherton ym. 1989). Nikotiiniriippuvuudesta on toistaiseksi vähän tutkimuksia, mutta pääasiassa ne viittaavat suhteellisen suureen periytyvyyteen riippumatta tutkitusta väestöstä ja käytetystä mittarista (Rose ym. 2009). Kytkentätutkimukset perheaineistoissa Vaikka riippuvuuden biologia tunnetaan verraten hyvin, sen molekyyligenetiikasta tiedetään vielä vähän (Benowitz 2010). Voidaan olettaa, että on olemassa yleisiä alttiusgeenejä, jotka ovat yhteydessä poikkeavaan käyttäytymiseen (neurobiologiset systeemit kuten dopamiinisysteemi), spesifisiä riippuvuusgeenejä psykoaktiivisille aineille (nikotiini, etanoli ja niin edelleen) ja geenejä, jotka vaikuttavat nikotiinin metaboliaan. Toistaiseksi parhaiten on kuvattu ainespesifisten geenien vaikutukset eli reseptorigeenit ja metaboliageenit. Yksittäiset geenit selittävät kuitenkin ainoastaan pienen osan siitä geneettisestä vaihtelusta, jonka on osoitettu kaksos-, perhe- ja adoptiotutkimuksissa olevan tyypillisesti 40 60 %. Monia muita geenejä on löydetty eri tutkimuksissa, mutta enimmäkseen otokset ovat olleet pieniä eikä tuloksia ole pystytty toistamaan. Ensimmäiset viitteet geenien merkityksestä tupakointiin saatiin 1990-luvun kytkentätutkimuksista. Suurin osa näistä tehtiin perheissä, joita tutkittiin alun perin muiden sairauksien vuoksi, joten tupakointia koskevaa aineistoa oli käytettävissä vain satunnaisesti. Tupakointia ei mitattu tarkkaan, joten ei ollut yllättävää, että tulokset eivät pitäneet yhtä eikä niitä juuri toistettu muissa tutkimusaineistoissa. Viime aikoina on tehty suurempia paremmin suunniteltuja perhetutkimuksia, joissa on raportoitu vahvempia yhteyksiä useamman kromosomialueen ja tupakoinnin välillä. Esimerkiksi kansainvälisessä Nicotine Addiction Genetics (NAG) yhteistyöprojektissa löydettiin merkittävä yhteys kahdessa toisistaan riippumattomassa perhetutkimusaineistossa Suomessa ja Australiassa. Kytkennän tilastollisen yhteyden voimakkuutta kuvaava log-of-odds (LOD) arvo oli yli viisi (vastaa hyvin pientä p-arvoa) kromosomi 22:n alueella maksimi- T. Korhonen ja J. Kaprio
tupakointimäärää mittaavalle fenotyypille (suurin savukkeiden määrä vuorokauden aikana elämän aikana) (Saccone ym. 2007a). Päinvastoin kuin monessa aikaisemmassa tutkimuksessa NAG-tutkimuksen otokset oli rikastettu tupakoinnin ja nikotiiniriippuvuuden suhteen. Myös otoskoot olivat suuremmat ja tutkimusmetodit yhtenevät kummassakin maassa. Tutkimustulosta varmistetaan vielä riippumattomassa tapaus-verrokkitutkimuksessa, jotta voitaisiin tunnistaa taustalla vaikuttavia geenejä. Äskettäin julkaistussa meta-analyysissa kytkentäperheistä löydettiin kymmenen genomialuetta, joissa esiintyi merkittävää näyttöä kytkennästä tupakointiin (Han ym. 2010). Näillä alueilla sijaitsee todennäköisesti geenejä, joilla on harvinaisempia variantteja, koska niitä ei ole löydetty yleisempiä variantteja koskevissa genomin laajuisissa assosiaatiotutkimuksissa (yleisemmät variantit ovat geenimuotoja, joissa harvinaisemman alleelin frekvenssi on yli 0,05). Assosiaatiotutkimukset Eläinmallit ja neurobiologinen tietämys nikotiinista ovat tuottaneet tutkittaviksi useita mahdollisesti tupakointikäyttäytymiseen yhteydessä olevia ehdokasgeenejä, kuten nikotiiniasetyylikoliinireseptori- ja dopamiinireseptorigeenit. Aikaisemmissa tutkimuksissa ei kuitenkaan ollut riittävää tilastollista voimaa, joten tulokset ovat jääneet suurimmaksi osaksi yksittäisiksi löydöksiksi ilman riittävää toistettavuutta (Wang ja Li 2010). Viimeisten viiden kuuden vuoden aikana genominlaajuisissa assosiaatiotutkimuksissa (GWA) on tunnistettu lukuisia uusia geenejä useisiin monitekijäisiin ominaisuuksiin ja sairauksiin (Visscher ym. 2012). Vuosina 2007 ja 2008 julkaistut ensimmäiset tupakointia ja nikotiiniriippuvuutta koskevat tutkimukset ovat yhtenevästi osoittaneet, että useammasta nikotiiniasetyylikoliinireseptorigeenistä koostuva joukko kromosomissa 15 ja sen alfa-5-geeni lienee tärkein yksittäinen geeni, joka selittää yksilöiden välisiä eroja nikotiiniriippuvuudessa (Saccone ym. 2007b, Bierut ym. 2008, Thorgeirsson ym. 2008). Tupakoinnin jatkuvuus vaihtelee merkittävästi geneettisesti Näitä geenejä tutkitaan parhaillaan intensiivisesti, jotta niiden toiminta ja rooli tupakoinnin eri muodoissa selviäisi paremmin (Berrettini 2008). Yksi kiehtova löydös on, että tämä nikotiinireseptori alfa-5-, alfa-3-, beeta-4-gee nien ryväs eli CHRNA5-CHRNA3- CHRNB4-geenikompleksi näyttää olevan voimakkaimmin yh teydessä varhain kehittyvään nikotiiniriippuvuuteen (Weiss ym. 2008, Hartz ym. 2011). Tästä huolimatta tämä kromosomia 15 koskeva löydös vastaa vain pienestä osuudesta arvioidussa nikotiiniriippuvuuden geneettisessä riskissä, koska se selittää vain yhden prosentin tupakointimäärän varianssista. Siten henkilöt, joilla ei esiinny yhtään riskialleelia, polttavat päivittäin keskimäärin vain kaksi savuketta vähemmän kuin ne, joilla kummatkin riskialleelit eli homotsygootit genotyypit eiintyvät (Thorgeirsson ym. 2008). Vuonna 2010 kolme suurta genominlaajuista meta-analyysia, joissa oli mukana yhteensä 143 000 tutkittavaa, vahvisti lopullisesti tämän perimäalueen merkityksen. Lisäksi useita muita nikotiini reseptorigeenejä assosioitui tupakointimäärään (Liu ym. 2010, Thorgeirsson ym. 2010, Tobacco and Genetics Consortium 2010). Huolimatta tämän geenijoukon pienestä selitysosuudesta, kromosomi 15:n alue sisältää vähintään yhden toiminnallisen variantin, CHRNA5-geenin D398N-aminohappomuutoksen, joka vaikuttaa pentameerisen nikotiinireseptorin (α4)2(β2)2α5 rakenteeseen ja toimintaan. Siten eläinmallit, jotka perustuvat α5-poistogeenisiin fenotyyppeihin, osoittivat muutoksia nikotiinin vaikutuksissa ja nikotiinin itseannostelussa (Fowler ym. 2011, Kuryatov ym. 2011). Vaikka α5-geenillä ja sen koodaamalla reseptorityypillä arveltiin aiem min olevan vähäinen merkitys, uusi geeni aineisto ja toiminnalliset tutkimukset ovat korostaneet sen merkitystä nikotiiniriippuvuuden ja muiden riippuvuuksien neurobio lo giassa. Kromosomi 15:n alue sisältää vähintään yhden, mahdollisesti useampia CHRNA5-D398N-aminohappomuutoksesta 1067
TUPAKKA 1068 YDINASIAT 88Tupakointi ja nikotiiniriippuvuus kasautuvat perheittäin, ja geneettinen alttius on osin tämän kasautumisen taustalla. 88Laajoissa genominlaajuisissa tutkimuksissa on tunnistettu vain muutamia geenejä, jotka assosioituvat nikotiiniriippuvuuteen. 88Nikotiiniriippuvuuteen assosioituva nikotiinireseptorin CHRNA5-D398N-aminohappomuutos on toiminnallinen, sillä eläinkokeissa se vaikuttaa nikotiinin itseannosteluun. 88Geenit eivät yksin määrää tupakoinnin ja nikotiiniriippuvuuden ilmiasuja, vaan ympäristötekijöillä on merkittävä rooli geenien ilmentymisessä. 8 8 Geeni-ympäristöinteraktiot vaikuttavat erityisesti nuorison tupakointiin esimerkiksi siten, että vanhempien ja ikätovereiden käyttäytyminen muokkaa nuoren geneettistä alttiutta tupakoinnin aloittamiseen. riippumattomia variantteja, jotka vaikuttavat tupakointikäyttäytymiseen (Saccone ym. 2010). Eräät viimeaikaiset genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset olivat keuhkosyövän tapaus-verrokkitutkimuksia, mutta samalla ne osoittivat nikotiinireseptorijoukon yhteyden tupakointimäärään ja nikotiiniriippuvuuteen (Amos ym. 2008, Thorgeirsson ym. 2008). Vuonna 2009 tutkimus keuhkoahtaumatautia sairastavista ja heidän verrokeistaan osoitti, että kromosomin 15 nikotiinireseptorigeenijoukko oli yhteydessä myös tähän sairauteen (Pillai ym. 2009). Tässä tutkimuksessa löytyi kuitenkin kromosomissa 4 tupakoinnista riippumattomia geeniassosiaatioita, jotka olivat yhteydessä keuhkofunktion mittausarvoihin toisessa tutkimuksessa (Pillai ym. 2009, Wilk ym. 2009). Ensimmäisissä keuhkofunktion genominlaajuisissa assosiaatiotutkimuksissa ei löydetty tupakointiin liitettyjä geenejä (Hancock ym. 2010, Repapi ym. 2010), mutta tuore meta-analyysi viittaa siihen, että kromosomin 15 nikotiinireseptorigeenit ovat yhteydessä sekä keuhkofunktioon että tupakointiin (Soler Artigas ym. 2011). Lisäksi on mahdollista, että tupakointi modifioi näiden geenien vaikutuksia, mikä voi lopulta auttaa ymmärtämään, miksi toisille tupakoijille kehittyy huonompi keuhkofunktio kuin toisille. On ilmeistä, että tarvitaan paremmin suunniteltuja ja laajempia tutkimuksia, joissa käytetään monipuolisesti erilaisia, tarkasti määriteltyjä fenotyyppejä, jotta voidaan jatkossa tunnistaa enemmän tupakointiin ja nikotiiniriippuvuuteen vaikuttavia geenejä. Genominlaajuisten assosiaatiotutkimusten teknologia ja tilastomenetelmät geenivarianttien löytämiseksi kehittyvät jatkuvasti, joten tulevaisuudessa voidaan mitata genomin geneettistä variaatiota tarkemmin. Vuonna 2010 julkaistut isot genominlaajuiset meta-analyysit (Liu ym. 2010, Thorgeirsson ym. 2010, Tobacco and Genetics Consortium 2010) raportoivat aivoperäisen hermokasvutekijä (BDNF) -geenin liittyvän tupakoinnin aloittamiseen ja dopamiini-βhydroksylaasi (DBH) -geenin tupakoinnin lopettamiseen. On vielä osoittamatta, ovatko yhteydet toiminnallisia ja näistä geeneistä johtuvia. Nämä samat tutkimukset osoittivat yhteyden kromosomin 19 alueelle, jossa ovat sytokromi P 450-A6- ja -B6-geenit (CYP2A6 ja CYP2B6). Nämä CYP-geenit koodaavat nikotiinin ja sen metaboliittien hajoamisentsyymien toimintaa. Tiedetään, että hitaat metaboloijat (noin 9 % suomalaisista) tupakoivat vähemmän ja pystyvät lopettamaan tupakoinnin helpommin. On monia harvinaisia CYP2A6- alleeleja, jotka ovat yhteydessä hitaaseen metaboliaan. Matalan alleelifrekvenssinsä vuoksi ne tulevat harvoin esiin genominlaajuisissa assosiaatiotutkimuksissa. Näin ollen täytyy olla olemassa nikotiiniriippuvuuteen liittyviä geenejä, joita ei ole vielä löydetty. Toistaiseksi tehdyt genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset eivät ole riittävän yksityiskohtaisesti kohdistuneet nikotiiniriippuvuuden geneettiseen epidemiologiaan. Tarvitaan siis enemmän vastaavia tutkimuksia, jotka perustuvat yksityiskohtaisempiin fenotyyppeihin. T. Korhonen ja J. Kaprio
Tupakoinnin ja nikotiiniriippuvuuden fenotyyppien määrittely Yksityiskohtainen fenotyypin määrittely voi perustua biomarkkereihin, erilaisiin nikotiiniriippuvuusmittareihin ja pitkiin tupakoinnin toistuviin seurantatutkimuksiin. Seerumin kotiniini on vakiintunut biomarkkeri, jolla voidaan määrittää sekä yksilön tupakointistatus (tupakoija, tupakoimaton) että tuottaa tupakointimäärän arvio (jos nikotiinikorvaushoidon käyttöä kontrolloidaan). Kotiniini on tarkempi mittari kuin henkilön itse raportoima päivittäin poltettujen savukkeiden määrä tai uloshengitysilman häkämittaus, koska ihmiset säätävät tupakointiaan hengittämällä tupakansavua sisään eri voimakkuuksilla. Itse asiassa näyttää olevan merkitystä, millaista fenotyyppiä käytetään nikotiiniriippuvuuden mittarina. Päivittäin poltettujen savukkeiden määrä on ollut tyypillisesti nikotiiniriippuvuuden ilmiasuna muun muassa edellä mainituissa tutkimuksissa, joissa CHRNA5-CHRNA3- CHRB4-geenikompleksi selitti vain yhden prosentin yksilöiden välisestä nikotiiniriippuvuuden vaihtelusta (Thorgeirsson ym. 2008). Kuitenkin suomalaisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin seerumin kotiniinia fenotyyppinä, vaihtelu tässä geenijoukossa selitti viisinkertaisen määrän fenotyypin kokonaisvaihtelusta (Keskitalo ym. 2009). Tuore suomalainen perhetutkimus, jossa runsaasti tupakoivat perheenjäsenet olivat yliedustettuina, osoitti kromosomin 15 CHRNA5-CHRNA3-CHRB4- geenikompleksin alueella useita yhteyksiä muun muassa DSM-IV-nikotiiniriippuvuuteen ensimmäistä kertaa eurooppalaisessa väestössä (Broms ym. 2012). Geeni-ympäristöinteraktiot Geenit eivät yksin määrää tupakointikäyttäytymisen ja nikotiiniriippuvuuden fenotyyppejä, vaan ympäristötekijöillä on merkittävä rooli geenien ilmentymisessä (Rose ym. 2009). Niinpä kaksos- ja perhetutkimuksilla on määritelty myös ympäristötekijöiden merkitystä, koska näissä tutkimusaineistoissa voidaan geneettisten tekijöiden vaikutus ottaa huomioon. Esimerkiksi kalifornialaisilla aikuisilla kaksosilla lukion käyminen puolitti pysyvän tupakoinnin todennäköisyyden, vanhempien tupakointi melkein kaksinkertaisti riskin ja jos geneettisesti identtisen kaksosen sisarus oli joskus tupakoinut, todennäköisyys oli lähes kymmenkertainen (Hamilton ym. 2006). Malleissa, joissa arvioidaan perinnöllisyyttä kaksos- ja perhetutkimuksissa sekä genominlaajuisten assosiaatiotutkimusten tuloksia, oletetaan, että geenien ja ympäristön vaikutukset ovat toisistaan riippumattomia. Kuitenkin perinnöllisyysarviot saattavat johtaa harhaan, mikäli geeni-ympäristöinteraktioita on vaikuttamassa tarkasteltavaan ilmiasuun. Samoin genominlaajuisissa assosiaatiotutkimuksissa ei löydy sellaisia geenejä, jotka ilmentyvät vain yhdessä mutta eivät toisessa ympäristössä. Nykyinen tapa toteuttaa suuria genominlaajuisten assosiaatiotutkimusten meta-analyyseja, jotka perustuvat useisiin erilaisissa väestöissä toteutettuihin tutkimuksiin, tulee todennäköisesti painottamaan tätä tutkimusasetelman rajoitusta. Vaikka geeni-ympäristökorrelaatioiden ja -interaktioiden kuten perheenjäsenten yhteisten ympäristötekijöiden ja ikätoverien yhteisten perheen ulkopuolisten ympäristötekijöiden ajatellaan vaikuttavan tupakoinnin aloittamiseen, näitä vaikutuksia ei ole tutkittu tai raportoitu kovinkaan laajasti. Suomessa toteutettu Kaksosten kehitys ja terveys tutkimus osoitti, että geenien vaikutus nuoren tupakointiin väheni ja yhteisten ympäristötekijöiden vaikutus lisääntyi, silloin kun vanhemmat olivat hyvin tietoisia lastensa tekemisistä vapaaaikoina (Dick ym. 2007). Tämä tarkoittaa, että vanhempien vähäinen kiinnostus ja nuorten puutteellinen valvonta saattavat luoda sellaisen ympäristön, joka tarjoaa suuremman mahdollisuuden nuorten perinnöllisten alttiuksien ilmenemiseen. Yhdysvaltalainen tutkimus osoitti, että vanhempien valvonta muokkasi CHRNA5-D398N-aminohappomuutoksen (rs16969968) yhteyttä nikotiiniriippuvuuteen, siten että riippuvuuden riski oli suurin, kun tutkittavat raportoivat vanhempien valvonnan olleen vähäistä (Chen ym. 2009). Toisessa 1069
TUPAKKA tutkimuksessa raportoitiin, että ikätovereiden vaikutus nikotiiniriippuvuuteen oli heikoin suuren riskin CHRNA5-D398N-aminohappomuutoksen kantajilla. Tämä viittaa siihen, että nuorilla, jotka altistuvat nikotiinille ja kantavat erityistä riskigeeniä, sosiaalisten tekijöiden kuten ikätovereiden vaikutus ei ole niin merkittävä kuin nuorilla, joilla tuota geneettistä altiutta ei esiinny ( Johnson ym. 2010). Lopuksi Suurin osa edellä esitetyistä tutkimuksista on toteutettu eurooppalaisten ja yhdysvaltalaisten suhteellisen hyvinvoivilla väestöillä. Vain vähän tiedetään siitä, kuinka perintötekijät vaikuttavat tupakointiin vai vaikuttavatko ne lainkaan kehittyvissä maissa, jotka ovat nykyään suurten tupakkayhtiöiden markkinointi panostuksen kohteina. Myös muiden tupakkatuotteiden kuten piipun, sikareiden ja nuuskan käyttöä on tutkittu paljon vähemmän kuin savukkeiden polttamista geneettisesti informatiivisissa aineistoissa. Modernit aivokuvantamisen tekniikat ovat tuoneet ymmärtämystä nikotiinin vaikutuksista aivoihin, mutta selvästikään vielä ei ole täydellistä kuvaa siitä, kuinka nikotiini vaikuttaa neurobiologiaamme ja neurofysiologiaamme ja synnyttää yksilöiden välisiä eroja tupakoinnissa. Lopuksi tieto tulee kääntää kliiniseksi toiminnaksi, jotta tupakasta aiheutuvista sairauksista ja häiriöistä kärsiviä potilaita voidaan auttaa ja primääripreventiota edistää. Toistaiseksi perhehistoria on edelleen paras yksilön tupakointikäyttäytymisen ennustaja, eikä nyt käytössä olevaa geneettistä tietämystä voida vielä käyttää ennustamiseen väestötasolla. Tieto perintötekijöistä tarjoaa kuitenkin enemmän ymmärrystä tupakoinnin ja nikotiiniriippuvuuden neurobiologiasta. Tulevaisuudessa tuo tieto voidaan ehkä lopulta kääntää paremmiksi menetelmiksi tupakasta vieroittamiseen. TELLERVO KORHONEN, FT, dosentti, yliopistotutkija Helsingin yliopisto, Hjelt-instituutti Terveyden ja hyvinvoinnin laitos Helsingin yliopisto, Hjelt instituutti, PL 41, 00014 Helsinki JAAKKO KAPRIO, LKT, professori Helsingin yliopisto, Hjelt-instituutti ja Molekyylilääketieteen instituutti Terveyden ja hyvinvoinnin laitos Helsingin yliopisto, Hjelt instituutti, PL 41, 00014 Helsinki Sidonnaisuudet Tellervo Korhonen: Asiantuntijapalkkio (Pfizer) Jaakko Kaprio: Apuraha (Pfizer), Asiantuntijapalkkio (Pfizer) Summary Genetic aspects in nicotine dependence Genetic epidemiology of smoking and nicotine dependence has been studied for decades. Twin, family and adoption studies show evidence for genetic effects on smoking and nicotine dependence. Gene environment interactions exist, such as parental monitoring moderating genetic vulnerability for smoking. Molecular genetic analyses have identified a few genes associated with the amount smoked and nicotine dependence. Genome-wide association studies have identified some nicotine dependence genes. The nicotinic receptor alpha 5 gene variant associated with nicotine dependence is functional. Studies with sophisticated phenotypes, larger samples and better environment measures are needed. 1070 T. Korhonen ja J. Kaprio
Kirjallisuutta Amos CI, Wu X, Broderick P, ym. Genome-wide association scan of tag SNPs identifies a susceptibility locus for lung cancer at 15q25.1. Nat Genet 2008;40:616 22. APA, American Psychiatric Associ ation. Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-IV. Washington DC: American Psychiatric Association, neljäs painos, 1994. Benowitz NL. Nicotine addiction. N Engl J Med 2010;362:2295 303. Berrettini W. Nicotine addiction. American J Psychiatry 2008;165:1089 92. Bierut LJ, Stitzel JA, Wang JC, ym. Variants in nicotinic receptors and risk for nicotine dependence. American J Psychiatry 2008;165:1163 71. Broms U, Wedenoja J, Largeau M, ym. Analysis of detailed phenotype profiles reveals CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 gene cluster association with several nicotine dependence traits. Nicotine Tob Res 2012, doi: 10.1093/ntr/ntr283. Chen LS, Johnson EO, Breslau N, ym. Interplay of genetic risk factors and parent monitoring in risk for nicotine dependence. Addiction 2009;104:1731 40. Dick DM, Viken R, Purcell S, ym. Parental monitoring moderates the importance of genetic and environmental influences on adolescent smoking. J Abnorm Psychol 2007;116:213 8. Fisher RA. Cancer and smoking. Nature 1958;182:596. Fowler CD, Lu Q, Johnson PM, ym. Habenular alpha5 nicotinic receptor subunit signalling controls nicotine intake. Nature 2011;471:597 601. Hamilton AS, Lessov-Schlaggar CN, Cockburn MG, ym. Gender differences in determinants of smoking initiation and persistence in California twins. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15:1189 97. Han S, Gelertner J, Luo X, ym. Metaanalysis of 15 genome-wide linkage scans of smoking behavior. Biol Psychiatry 2010; 67:12 9. Hancock DB, Eijgelsheim M, Wilk JB, ym. Meta-analyses of genome-wide association studies identify multiple loci associated with pulmonary function. Nat Genet 2010;42:45 52. Hartz SM, Short S, Saccone NL, ym. Increased genetic vulnerability to smoking at CHRNA5 in early-onset smokers. Arch Gen Psychiatry 2012 (painossa). Heatherton TF, Kozlowski LT, Frecker RC, ym. Measuring the heaviness of smoking: using self-reported time to the first cigarette of the day and number of cigarettes smoked per day. Br J Addict 1989;84:791 9. Johnson EO, Chen LS, Breslau N, ym. Peer smoking and the nicotinic receptor genes: an examination of genetic and environmental risks for nicotine dependence. Addiction 2010;105:2014 22. Keskitalo K, Broms U, Heliövaara M, ym. Association of serum cotinine level with a cluster of three nicotinic acetylcholine receptor genes (CHRNA3/CHRNA5/CHRNB4) on chromosome 15. Hum Mol Genet 2009; 18:4007 12. Kuryatov A, Berrettini W, Lindström J, ym. Acetylcholine receptor (AChR) alpha5 subunit variant associated with risk for nicotine dependence and lung cancer reduces (alpha4beta2)alpha5 AChR function. Mol Pharmacol 2011;79:119 25. Liu JZ, Tozzi F, Waterworth DM, ym. Meta-analysis and imputation refines the association of 15q25 with smoking quantity. Nat Genet 2010;42:436 40. Pillai SG, Ge D, Zhu G, ym. A genomewide association study in chronic obstructive pulmonary disease (COPD): identification of two major susceptibility loci. PLoS Genet 2009;5:e1000421. Repapi E, Sayers I, Wain LV, ym. Genome-wide association study identifies five loci associated with lung function. Nat Genet 2010;42:36 44. Rose RJ, Broms U, Korhonen T, ym. Genetics of smoking behavior. Kirjassa: Handbook of Behavior Genetics, Kim YK (toim.) New York: Springer s. 411 32, 2009. Saccone SF, Pergadia ML, Loukola A, ym. Genetic linkage to chromosome 22q12 for a heavy-smoking quantitative trait in two independent samples. Am J Hum Genet 2007a;80:856 66. Saccone SF, Hinrichs AL, Saccone NL, ym. Cholinergic nicotinic receptor genes implicated in a nicotine dependence association study targeting 348 candidate genes with 3713 SNPs. Hum Mol Genet 2007b;16:36 49. Saccone NL, Culverhouse RC, Schwantes-An TH, ym. Multiple independent loci at chromosome 15q25.1 affect smoking quantity: a meta-analysis and comparison with lung cancer and COPD. PLoS Genet 2010;6:e1001053. Soler Artigas M, Loth DW, Wain LV, ym. Genome-wide association and large scale follow-up identifies 16 novel loci for lung function. Nat Genet 2011;43:1082 90. Thorgeirsson TE, Geller F, Sulem P, ym. A variant associated with nicotine dependence, lung cancer and peripheral arterial disease. Nature 2008;452:638 42. Thorgeirsson TE, Gudbjartsson DF, Surakka I, ym. Sequence variants at CHRNB3- CHRNA6 and CYP2A6 affect smoking behavior. Nat Genet 2010;42:448 53. Tobacco and genetics consortium. Genome-wide meta-analyses identify multiple loci associated with smoking behavior. Nat Genet 2010;42:441 7. Visscher PM, Brown MA, McCarthy MI, Yang J. Five years of GWAS discovery. Am J Hum Genet 2012;90:7 24. Wang J, Li MD. Common and unique biological pathways associated with smoking initiation/progression, nicotine dependence, and smoking cessation. Neuropsychopharmacology 2010;35:702 19. Weiss RB, Baker TB, Cannon DS, ym. A candidate gene approach identifies the CHRNA5-A3-B4 region as a risk factor for age-dependent nicotine addiction. PLoS Genet 2008;4:e1000125. Wilk JB, Chen TH, Gottlieb DJ, ym. A genome-wide association study of pulmonary function measures in the Framingham Heart Study. PLoS Genet 2009;5:e1000429. 1071