Teratogeenisuus Lääkkeiden Lääkkeet teratogeenisuus ja raskaus Lääkkeet Lääkkeet ja raskaus ja imetys Lääkkeet ja imetys Anni-Maija Linden, FaT, tohtoriassistentti Biolääketieteen laitos, Farmakologia Anni-Maija Helsingin Linden, yliopisto FaT Biolääketieteen laitos, Farmakologia Helsingin 24.4.2007 yliopisto 12.12.2013 Luentorunko Teratogeenisuus, muut lääkkeiden sikiöhaitat Talidomidi Sikiöhaittojen tutkiminen Lääkkeiden käyttö raskauden eri vaiheissa Esimerkkejä: Teratogeenisiä ja vasta-aiheisia lääkkeitä Lääkkeet ja imetys Farmakoogia ja toksikologia (9.painos): Luku 9. Teratogeneesi =epämuodostuman synty (teras = kreikaksi hirviö, epäsikiö) Merkittäviä epämuodostumia noin 3 %:lla vastasyntyneistä* 65 % syitä ei tiedetä 20-30 % geneettiset tekijät, kromosomipoikkeamat (Downin syndr.) 4-5 % äidin sairaus 4-5 % teollisuuskemikaalit, fysikaaliset tekijät Noin 1 % arvioitu johtuvan lääkkeistä Sikiölle haitalliset lääkkeet Teratogeeniset lääkkeet Rakenteellisia epämuodostumia aiheuttavat lääkkeet annoksilla jotka eivät ole äidille toksisia Toiminnalliset teratogeenit Esim. kognitiivisia häiriöitä aiheuttavat lääkkeet Mutageeniset lääkkeet Vaurioittavat DNA:ta, aiheuttavat mutaatioita geeneihin Osa myös teratogeenisia Muita sikiöhaittoja aiheuttavat lääkkeet * Epämuodostumat 1993-2009, Suomen virallinen tilasto, Terveys 2012, THL Muita lääkkeiden aiheuttamia haittoja sikiölle Keskenmenot, sikiön kuolemat Ennenaikainen synnytys Istukan verenkierron häiriöt Sikiön kasvun hidastuminen Synnytyksen jälkeiset välittömät farmakologiset vaikutukset Talidomidi Myynti Fokomelia ja vastaavat epämuodostumat syntyneet alkuraskauden käytön aikana Myös muita epämuodostumia (korva-, silmä-, sydän-, urogenitaali-) Myöhemmin esiin tulevat toiminnalliset häiriöt (esim. oppimishäiriöt) Syöpäriskin lisääntyminen aikuisena sikiöaltistuksen takia Dietyylistilbestrolialtistus: lisäsi emättimen ja kohdun syöpiä http://www.health.o rg.nz/thalid.html Keskenmeno 40 % altistuneista sikiöistä Epämuodostumia 30 % altistuneista vauvoista 1
Talidomidi Unilääkkeenä ja raskauspahoinvointiin 1950-60-luvuilla Maailmanlaajuisesti 12 000 epämuodostumaa Pois käytöstä 1961 Estää mm. verisuonien kehitystä ohjaavien geenien ilmentymistä, antineoplastisia vaikutuksia, vaikuttaa immuunijärjestelmään Uusia indikaatioita: luuydinsyövät, lepran komplikaatiot SLL 5/2008 Lääkeaineiden sikiöhaittojen prekliiniset tutkimukset Osana lääkeaineiden toksisuustutkimuksia ennen lääkkeen viranomaishyväksyntää Lisääntymistoksikologia koe-eläimillä vaikutus fertiliteettiin (usein rotilla) teratologinen testaus (vähintään 2 lajia: rotat, kanit; kädelliset, jos teratogeenisuusepäilyjä rotilla tai kaneilla) peri- ja postnataalivaiheen testaus (usein rotilla) Tiukka raskaudenehkäisyohjelma Sukulaisaine lenalidomidi Samat varotoimet Talidomidin teratogeenisuus todettiin jälkikäteen kaneilla ja kädellisillä. Sikiöhaittojen tutkiminen Eläinkokeet, kohtuullinen turvallisuus, mutta eivät suoraan sovellettavissa ihmiseen => lajikohtaiset erot! Uusien lääkeaineiden turvallisuusluokitukset perustuvat usein ainoastaan eläinkokeisiin. Epidemiologista tietoa hyvin vähän saatavilla kerääntyy hitaasti uusista lääkkeistä tausta eli spontaanit epämuodostumat vaikeuttavat tulkintaa Tapausselostuksista kertyy hitaasti tietoa vahingossa käytetty käyttö ollut välttämätöntä Teratogeenisuuden seuranta Sikiöhaittojen raportointi Suomessa: Epämuodostumarekisteri / Terveyden ja hyvinvoinnin laitos (THL) - tiedot elävänä ja kuolleena syntyneillä lapsilla sekä sikiöillä todetuista synnynnäisistä epämuodostumista, kromosomi- ja rakennepoikkeavuuksista - vuosittain noin 2000 merkittävää epämuodostumaa (noin 3 % vastasyntyneistä) Fimea: Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri - kaikki lääkkeiden aiheuttamat haitat tai epäilyt Teratologinen tietopalvelu Myrkytyskeskuksen alainen / HUS Neuvovat raskauden- ja imetyksenaikaisen lääkityksen turvallisuudesta Yhteyttä voivat ottaa: raskautta suunnittelevat tai jo lasta odottavat vanhemmat terveydenhoitohenkilökunta Koko maan kattava puhelinpalvelu. Puh. (09) 47176500 Kyselyihin vastataan arkisin klo 9-12 Raskaus ja imetys -tietokanta Gravbase & Lactbase Terveysportti-portaalin kautta Sisällöstä vastaa Medbase Oy, asiantuntijana käytetty naistentautien ja obstetriikan erikoislääkäreitä Suositukset, taustaa, kirjallisuusviitteet, lääkeaineryhmien sisäinen vertailu (esim. verenpainelääkkeet) 2
A B C1 C2 D Lääkkeiden luokitus (gravbase) Kontrolloiduissa tutkimuksissa tai suurissa potilasaineistoissa ei ole todettu suurentunutta riskiä epämuodostumille tai suorille tai epäsuorille sikiöhaitoille, kun lääkettä on käytetty raskauden 1. trimesterin aikana. Lisääntynyttä riskiä ei ole todettu liittyvän myöskään raskauden 2. tai 3. trimesterin aikaiseen käyttöön. Raskauden aikaisesta käytöstä on vain rajallisesti tietoa ihmisillä eikä kontrolloituja tutkimuksia ole tehty. Epämuodostumien tai suorien tai epäsuorien sikiöhaittojen esiintyvyyden ei ole havaittu lisääntyneen ihmisillä tai eläinkokeissa. hälytyskynnys Raskauden aikaisesta lääkkeen käytöstä on vain rajallisesti tietoa ihmisillä eikä kontrolloituja tutkimuksia ole tehty tai tutkimusten tulokset ovat ristiriitaisia. Eläinkokeissa on todettu epämuodostumia tai suoria tai epäsuoria sikiöhaittoja tai eläinkokeita ei ole tehty. Epämuodostumien ei ole havaittu lisääntyneen ihmisillä tai eläinkokeissa, mutta (loppu)raskauden aikainen lääkkeen käyttö voi aiheuttaa haittavaikutuksia neonataalikaudella tai lapsuuden aikana. Lääkkeen epäillään tai sen on osoitettu aiheuttavan epämuodostumia tai palautumattomia suoria tai epäsuoria sikiöhaittoja. Pääsääntöisesti raskaus on lääkkeen käytön kontraindikaatio. Hyöty voi ylittää mahdolliset haitat tietyissä tapauksissa. Raskaudenaikainen lääkehoito Noin 50 % raskaana olevista käytti vähintään yhtä reseptilääkettä raskauden aikana, näistä 27 % käytti vähintään kolmea eri reseptilääkettä (Kelan rekisterit, Malm ym 2003, SLL 24). Äidin hoitamatta jättäminen voi olla sikiölle suurempi riski kuin lääkehoito. Käytetään hyvin tunnettuja lääkkeitä, joilla ei ole todettu haitallisia vaikutuksia sikiöön. Otetaan huomioon raskauden ajankohta, muu lääkitys, lääkeaineinteraktiot, muut sairaudet. Mikrobilääkkeitä käytti 24 % raskaana olevista Eri lääkeryhmien lääkkeitä raskausaikana hankkineet (% tutkituista) Malm ym. 2003, SLL 24:2642 Teratogeneesin mekanismeja Usein ei tiedetä mekanismia Solujen jakautumista estävät aineet (sytostaatit) Foolihapposynteesin esto (esim. metotreksaatti) Vaikutukset soluproliferaatiota, erilaistumista, apoptoosia sääteleviin signaalivälitysreitteihin (esim. talidomidi, A- vitamiinijohdokset) Androgeenit, androgeeniset progestiinit (tyttösikiön maskulinisaatio) Hapen puute, oksidatiivinen stressi, happiradikaalien aiheuttamat kudosvauriot (esim. misoprostoli supistaa kohtua ja haittaa verenkiertoa) K-vitamiini tärkeä luun ja ruston kehittymiselle (varfariini estää) Useimmat lääkkeet läpäisevät istukan ja pääsevät sikiöön Rasvaliukoisuudella tai ionisoitumisasteella vähäinen merkitys Poikkeuksia: suurikokoiset molekyylit kuten insuliini, hepariini ja tyroksiini eivät läpäise istukkaa Istukan transporttereiden merkitys ksenobioottien pääsyssä sikiöön? Suojaavat sikiötä? Interaktioiden merkitys? Schinkel and Jonker 2003, Adv Drug Del Rev Raskauden eri vaiheet Viimeinen kolmannes Kriittisin aika Loppuraskaus 5.-10. raskausvko Kasvuhäiriöt Valtimotiehyen sulkeutumisriski Synnytys Vieroitusoireet Kumuloituminen Kirjasta: Lääkkeet raskauden ja imetyksen aikana, Malm ym. 2008 3
Ennen raskauden alkua Pitkäaikaissairaudet (astma, diabetes, epilepsia...) raskauden suunnitteluvaiheessa lääkitys mietittävä A-vitamiinijohdokset (retinoidit) ehkäisystä huolehdittava jopa 2 v. lääkkeenoton lopettamisen jälkeenkin (osa kerääntyy rasvakudokseen) Metotreksaatti (foolihappoantagonisti) lopetettava 3 kk ennen mahdollista raskautta, teratogeeninen NSAID:t voivat vaikuttaa haitallisesti munasolun irtoamiseen ja implantaatioon 1. kolmannes Alkuraskaus blastogeneesivaiheessa (1-15 vrk hedelmöittymisestä) solut vielä totipotentteja varhaiset keskenmenot, jos pahoja vaurioita 1. kolmannes alkion kehitysvaihe, organogeneesi (3-8 vko hedelmöittymisestä) kriittisin vaihe kaikkea lääkitystä pyritään välttämään Lähellä synnytystä Tulehduskipulääkkeet: ei loppuraskauden aikana (28.rv eteenpäin) Riippuvuutta aiheuttavat CNS-lääkkeet (opioidit, bentsodiatsepiinit) vastasyntyneen vieroitusoireet hengityslama, velttous, imemisvaikeudet, lämmönsäätely Teratogeenisia lääkeaineita, eräitä esimerkkejä SSRI-masennuslääkkeet (fluoksetiini, sitalopraami, paroksetiini ) serotonerginen yliaktivaatio vastasyntyneellä : ärtyneisyys, lisääntynyt tonus, huono syöminen, heng.vaikeudet, itkuisuus, itkun puute vastasyntyneen keuhkoverenpainetaudin riski lisääntynyt? Vastasyntyneen lääkeainemetabolia huono Kumuloituminen, esim. glukuronidaatiokyky heikko Retinoidien vaarallisuus verrattavissa sytostaatteihin A-vitamiinihappojohdoksia (retinoideja) käytetään vaikean aknen ja psoriaasin hoitoon Kaikkien retinoidien käyttö vasta-aiheista systeemiset (isotretinoiini, asitretiini, tretinoiini) myös paikallisesti käytettävät (tretinoiini, adapaleeni, tatsaroteeni) Isotretinoiinialtistus raskauden aikana keskenmeno 40 % altistuneista alkiokautisen kehityshäiriön riski noin 25 % (syntyneistä) kraniofasiaaliset epämuodostumat, sydänanomaliat, keskushermoston ja kateenkorvan poikkeavuudet kehityshäiriö johtaa 30 %:lla kehitysvammaisuuteen, 60 % neuropsykologisia ongelmia Retinoidien vaarallisuus verrattavissa sytostaatteihin Raskauden mahdollisuus suljettava pois ennen lääkityksen aloittamista Ehkäisystä huolehdittava: - 1 kk ennen lääkitystä - koko lääkitysajan - 1 kk - 2 v. jälkikäteen (2 v., asitretiini, varastoituu rasvakudokseen) Tiukoista varotoimista huolimatta Suomessa tietoon tullut vuosilta 2005-2008 ainakin 15 raskaudenaikaista isotretinoiinialtistusta 4
Tunnetusti teratogeeninen Antikoagulantti varfariini vasta-aiheinen estää K-vitamiinin synteesiä: K-vitamiini tärkeä luun ja ruston proteiinisynteesissä, hyytymistekijöiden synteesissä sikiön verenvuodot epämuodostumia 5-10 % altistuneista sikiön varfariinioireyhtymä: - nenän hypoplasia, kondrodysplasia=rustonkehityshäiriö - kallon, korvien, luuston defektejä - mikrokefalia, hydrokefalus - silmien epämuodostumia, näköhermon atrofia Hepariinit turvallisia (ei läpäise istukkaa) Tunnetusti teratogeeniset keskushermoston lääkkeet Epilepsialääkkeet lisäävät riskejä: Valproaatti: monielinepämuodostumat, hermostoputken sulkeutumishäiriö, huuli-suulakihalkio, kehityshäiriöitä Fenytoiini: mm. sormien ja kynsien hypoplasia, huuli-suulakihalkio Karbamatsepiini: hermostoputken sulkeutumishäiriö Uudemmat? Epämuodostumien esiintyvyys 4-8 % (valproaatilla 6-15 %) Suuret annokset ja monilääkehoito lisäävät riskejä Hyvin suunniteltu monoterapia vähentää riskejä Foolihappolisä saattaa vähentää riskejä Litium: Sydämen rakennepoikkeavuudet (riski 1-2 %), hypotyreoosi Esimerkkejä muista vasta-aiheisista lääkkeistä ACE-estäjät (-priilit) ja angiotensiini II-reseptorin salpaajat (-sartaanit) sikiön hypotensio munuaisvaurioita, tubulusten kehityshäiriö oligohydramnion = lapsivedenvähäisyys kallon luiden kehityshäiriöitä Statiinit hyödyt vrt. riskit ei käytetä raskauden aikana teoriassa kolesterolisynteesiin vaikuttaminen voi häiritä steroidisynteesiä ja sikiön kehitystä Sulfonyyliureat (oraalisia diabeteslääkkeitä) Vasta-aiheiset mikrobilääkkeet (1) Tetrasykliinit: maitohampaiden värjäytyminen, kiillevauriot 16. raskausviikosta luuston kehityksen hidastuminen esim. tetrasykliini, doksisykliini, lymesykliini Fluorokinolonit: eläinkokeissa siprofloksasiini aiheuttanut rustovaurioita esim. norfloksasiini, siprofloksasiini, moksifloksasiini käyttö vain kun aivan välttämätöntä Aminoglykosidit: kuulovamma, munuaistoksisuus (parenteraalinen käyttö) esim. gentamysiini, amikasiini, netilmisiini, streptomysiini Vasta-aiheiset mikrobilääkkeet (2) Trimetopriimi (vti-lääke) alkuraskauden aikainen käyttö lisää epämuodostumariskiä (hermostoputken sulkeutumishäiriö foolihapon puute) vasta-aiheinen koko raskauden ajan Sulfonamidit (vti-lääke) vastasyntynyt ei pysty metaboloimaan sulfonamidit sitoutuvat albumiiniin bilirubiini syrjäytyy maksa ei metaboloi riittävästi kertyy aivoihin kernikterus voi aiheuttaa kuuroutta ja liikehäiriöitä trimetopriimin kanssa alkuraskauden aikana käytettäessä todettu epämuodostumia ei käytetä raskauden aikana Atsolisienilääkkeet vasta-aiheisia (3) Esim. itrakonatsoli, flukonatsoli, ketokonatsoli, vorikonatsoli Eläinkokeiden perusteella pidetään teratogeenisinä Systeeminen käyttö vasta-aiheinen Paikallishoidossa voidaan käyttää esim. atsoleita ja nystatiinia. Systeemisiä sienilääkkeitä ei tulisi käyttää kuin erityisen painavista syistä (henkeä uhkaava systeemimykoosi). Jos pakko käyttää, flukonatsolia pidetään atsoleista turvallisimpana. kerta-annos150 mg flukonatsolia systeemisesti todennäköisesti turvallinen yksittäistapauksissa pitkäkestoinen hoito tai suurilla annoksilla todettu sikiövaurioita (luusto, sydän) 5
Raskaana olevalle sopivia mikrobilääkkeitä Penisilliinit ja kefalosporiinit Erytromysiini, myös atsitromysiini, roksitromysiini Nitrofurantoiini - raskauden loppuvaiheen käyttö voi teoriassa lisätä vastasyntyneen hemolyysiriskiä Metronidatsoli - loppuraskaus turvallinen, alkuraskaus?, mutageeninen in vitro Klindamysiini Asikloviiri(viruslääke, Herpes simplex): - paikalliskäytössä turvallinen - oireinen genitaaliherpes hoidetaan systeemisesti raskauden aikana Tulehduskipulääkkeet Parasetamoli turvallinen Ibuprofeeni, diklofenaakki: lyhytaikaisesti jos välttämätöntä, mutta - suositellaan välttämään 1.kolmanneksen aikana - ei viimeisen kolmanneksen aikana - valtimotiehyen (ductus arteriosus) sulkeutumisen vaara 28. raskausviikosta eteenpäin - munuaisvaurioriski, synnytyksen pitkittyminen - ASA:lla myös äidin (kohtu) ja sikiön (aivot) vuotovaara COX-2 selektiiviset koksibit vasta-aiheisia raskauden aikana Ei yhdistelmävalmisteita, joissa misoprostoli mahansuojaksi (misoprostoli on teratogeeninen ja voi aiheuttaa keskenmenon) Esimerkkejä taudeista joita hoidettava lääkkeillä raskauden aikana: hoitomahdollisuuksia Infektiot Diabetes Verenpainetauti Tromboembolia Astma Epilepsia Migreeni Psykoosit Vakava masennus Hypotyreoosi Pahoinvointi turvalliset mikrobilääkkeet insuliini -salpaaja, kalsiumsalpaaja hepariinit (ei varfariinia) inhaloitavat 2 -agonistit ja glukokortikoidit lääkehoito + foolihappo parasetamoli, sumatriptaani?, kodeiini, ibuprofeeni neuroleptit, uudemmat antipsykootit? SSRI-lääkkeet, SNRI-lääkkeet? riittävä tyroksiiniannos lääkkeetön hoito, pyridoksiini (B6-vit.), metoklopramidi, meklotsiini, proklooriperatsiini Alkoholin aiheuttamat sikiövauriot Suomessa noin 1:100 vastasyntyneestä alkoholin aiheuttama vaurio (toisissa arvioissa 1-6 %, 600-3600 lasta/vuosi) Turvallisen alkoholinkäytön rajaa ei tiedetä! Alkoholi kulkeutuu vapaasti istukan läpi, sikiö ei pysty metaboloimaan, pitoisuudet voivat nousta korkeammiksi kuin äidillä. Alkuraskauden runsas ja humalahakuinen alkoholinkäyttö tyypilliset kasvonpiirteet, keskushermostovaurio, elinepämuodostumat (sydän, luusto, sukuelimet) Raskauden aikainen runsas alkoholinkäyttö Keskushermoston kehittymisen häiriöt Fetal alcohol spectrum disorder Lyhyt luomirako Lyhyt nenä Litteä nenä-huulipoimu Kapea ylähuuli FAS: Tyypilliset kasvojenpiirteet, pienikasvuisuus, pienipäisyys, erilaiset neurologiset oireet, kehitysvammaisuus Lääkkeet ja imetys Yleensä pitoisuus maidossa pieni ja vauvaan imeytyvät määrät vähäisiä Yleensä äidin annoksesta 0.05 2 % lapseen Pitoisuus maidossa yleensä sama kuin plasmassa, mutta emäksiset voivat kerääntyä, koska maidon ph lievästi happamampi kuin plasman Metronidatsoli (emäksinen) kerääntyy maitoon ja vauva voi saada 10-20 % äidin painoon suhteutetusta annoksesta Imetyksen ja lääkkeenoton ajankohdat optimaalisiksi Pitkän puoliintumisajan omaavat lääkkeet voivat kumuloitua pitkäaikaiskäytössä vastasyntyneen metabolia hidasta, keskosen metabolia vielä hitaampaa 6
Esimerkkejä imetyksen aikana kielletyistä ja ongelmallisista lääkkeistä Tapaus: Imetys, kodeiini, CYP2D6 Äidin imetyksenaikainen toistuva kodeiinin käyttö aiheutti vauvan kuoleman (Koren ym. Lancet, 2006; Tabu 2008/2) Äiti CYP2D6-entsyymin suhteen ultranopea metaboloija, eli metaboloi kodeiinin morfiiniksi arvaamattoman tehokkaasti Toistuvan käytön jälkeen vauva kuoli morfiinin yliannostuksen aiheuttamaan hengityslamaan (plasman morfiinipitoisuus 70 ng/ml, kun yleensä 0-2 ng/ml imettävän äidin käyttäessä kodeiinia) Vastasyntyneen glukuronidaatiokyky huono Taulukko kirjasta: Lääkkeet raskauden ja imetyksen aikana; Malm, Vähäkangas, Enkovaara, Peltonen (Lääkelaitos 2008) Suomalaisista 5-10 % ultranopeita CYP2D6-metaboloijia Tietolähteitä Terveysportti (Duodecim): Raskaus ja imetys -tietokanta Lääkkeet raskauden ja imetyksen aikana Skylla ja Kharybdis Malm, Vähäkangas, Enkovaara, Pelkonen. Lääkelaitos 2008. Lääkeaineet raskauden ja imetyksen aikana. V. Hiilesmaa, Asiantuntija-artikkeli, Pharmaca Fennica Mikrobilääkkeiden käyttö raskauden ja imetyksen aikana, Heiskanen ym., Suomen Lääkärilehti 51-52: 5323-, 2006. Lääkkeiden aiheuttamien sikiövaurioiden ehkäisyn mahdollisuudet, Malm, Suomen Lääkärilehti 34: 3247-, 2002. 7