Navigoitu magneettistimulaatio uusi apu moneen sairauteen

tieteessä Sara Määttä dosentti, vs. osastonylilääkäri Selja Vaalto LL, erikoistuva lääkäri HUSLAB, HYKS, kliinisen Mervi Könönen FM, sairaalafyysikko neurofysiologian ja kliinisen radiologian yksiköt Laura Säisänen FT, tutkija Navigoitu magneettistimulaatio uusi apu moneen sairauteen Transkraniaalisella magneettistimulaatiolla (TMS) voidaan kajoamattomasti ja kivuttomasti tutkia aivojen ja liikeradaston toimintaa. Toistettavasti annettava sarja-tms on hoidollinen sovellus, jolla voidaan ohimenevästi kiihdyttää tai jarruttaa aivojen toimintaa. Sitä käytetään neurologisten ja psykiatristen sairauksien, kuten masennuksen ja hermovauriokivun hoidossa. Transkraniaalisen magneettistimulaation tarkkuutta voidaan parantaa käyttämällä magneettikuviin perustuvaa neuronavigointia. Näin voidaan paikantaa tärkeitä aivokuorialueita ennen leikkaushoitoa, erityisesti silloin, kun leikkausalue sijaitsee puhe- tai liikeaivokuorella tai niiden läheisyydessä. Navigointi tarkentaa hoidollisen sarja-tms:n kohdennusta ja parantaa hoidon tehoa. Vertaisarvioitu VV Transkraniaalinen magneettistimulaatio (TMS) on kivuton menetelmä, jolla voidaan kajoamattomasti arvioida, kiihdyttää tai jarruttaa aivojen toimintaa. Siinä pään pinnalle annetaan nopeasti muuttuva voimakas magneettipulssi, joka synnyttää aivokuorella hermosoluja aktivoivan sähkövirran. Stimuloituvan alueen suuruuden määräävät pulssien voimakkuus, stimulointikohta ja käytettävä laitteisto. Tarkimmillaan stimulaatio voidaan kohdistaa 1 2 cm 3 :n alueelle. Transkraniaalisen magneettistimulaation menetelmä kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1985, ja sen käyttö on voimakkaasti yleistynyt viime vuosina. Eniten sitä on käytetty pyramidaaliradan toiminnan arvioinnissa, koska liikeaivokuorelle kohdistetun magneettistimulaation synnyttämän lihasvasteeen (motor evoked potential, MEP) suuruus ja viipymäaika on helppo mitata elektromyografian (EMG) avulla. Tärkeimpiä transkraniaalisen magneettistimulaation kliinisiä käyttöaiheita ovat aivojen rappeuttavat taudit sekä muut keskushermoston sairaudet, kuten pyramidaaliradan vaurio, motoneuronitauti, pesäkekovettumatauti, spondyloottinen kervikaalinen tai lumbaalinen myelopatia ja muut selkäytimen vauriot. Transkraniaalisen magneettistimulaation vaikutus Transkraniaalista magneettistimulaatiota käytetään kliiniseen diagnostiikkaan, mutta yhä enemmän myös perustutkimuksessa ja hermoston sairauksien patofysiologian selvittämisessä. Erilaisin koejärjestelyin pulsseja yhdistelemällä ja niiden antoväliä vaihtelemalla voidaan tutkia aivokuoren ärtyvyyttä sekä aivokuoren kiihdyttäviä ja jarruttavia säätelymekanismeja. Tavallisimmin käytetty tekniikka lienee ns. paripulssimenetelmä (paired-pulse TMS, pptms), jossa liikeaivokuorelle annetaan kaksi peräkkäistä ärsykettä: pulssien välisen ajan mukaan vaihdellen ensimmäinen ärsyke joko voimistaa (intrakortikaalinen fasilitaatio) tai heikentää (intrakortikaalinen inhibitio) jälkimmäisen vaikutusta (1). Vaikutukset näkyvät lihasvasteen suurenemisena tai pienenemisenä. Tiedetään, että intrakortikaalinen fasilitaatio on NMDA välitteinen ja vastaavasti inhibitio syntyy pää asiassa voimakkaan GABAergisen aktivaation seurauksena. Tämä on vähentynyt monissa neurologisissa ja psykiatrisissa sairauksissa, kuten Parkinsonin taudissa ja skitsofreniassa. Liikeaivokuorta voidaan inhiboida myös perifeerisillä tuntoärsykkeillä. Kun tuntoärsyke annetaan ennen magneettipulssia, lihasvaste pienenee. Tätä ilmiötä kutsutaan nimellä lyhytlatenttinen afferentti inhibitio (short-latency afferent inhibition, SAI) (2). Se on kolinergisen välittäjäainesäätelyn alainen ja näin ollen hyödyllinen tutkittaessa kolinergisten hermoratojen toimintaa ja sairauksia, kuten Alzheimerin tautia. Ehdollistavalla paripulssitekniikalla (paired associative stimulation, PAS), jossa toistetaan perifeerisen tuntoärsykkeen ja liikeaivokuorelle kohdennetun magneettipulssin yhdistelmää, saadaan puolestaan aikaan pitkäkestoinen synapsien aktiivisuuden lisääntyminen tai vähen 2919

Navigaation avulla stimulaatio saadaan suunnatuksi muutaman millimetrin tarkkuudella. kuva 1. tyminen (long-term potentiation, LTP/longterm depression, LTD) annettavien ärsykkeiden aikavälin mukaan (3). PAS-tekniikalla liikeaivokuorelle keinotekoisesti tuotettu plastisuus näkyy pitkäkestoisena lihasvasteen suurenemisena (LTP) tai pienentymisenä (LTD) kohdelihaksessa. Menetelmää on käytetty mm. dystonian patofysiologian selvittämisessä. Sarja-TMS (repetitive TMS, rtms) on transkraniaalisen magneettistimulaation sovellus, jossa magneettipulssit annetaan sarjoina. Sarja- TMS:lla voidaan ohimenevästi muuttaa aivojen toimintaa. Pulssien voimakkuus määrätään yleensä liikeaivokuoren ärtyvyyden eli ns. motorisen kynnyksen perusteella. Vaikutuksen ratkaisee kuitenkin käytettävä taajuus: hidastaajuinen (korkeintaan 1 Hz) sarja-tms vaimentaa, kun taas nopeataajuinen (yli 1 Hz) tehostaa aivo kuoren toimintaa. Sarja-TMS:lla siis saadaan aikaan pitkäkestoinen synapsien aktiivisuuden lisääntyminen tai vähentyminen (LTP Tutkittava istuu katsellen ajankuluksi elokuvaa. Käsissä on EMGelektrodeja ja otsalla tutkimuslasit, joiden välityksellä stimulaatiokelan paikka yhdistetään magneettikuviin. Tutkija pitää stimulaatiokelaa tutkittavan pään pinnalla. Ylemmällä monitorilla näkyy ohjaintyökalu, jonka avulla jo aiemmin tehdyn stimulaation kelan paikka ja suuntaus voidaan toistaa. Alemmalla monitorilla nähdään sähköinen lihastoiminta jatkuvana sekä stimulaatioon syntynyt vaste kuudesta käden lihaksesta. tai LTD) aivokuorella. Vaikutukset perustuvat toden näköisesti hermovälittäjäaineiden, kuten serotoniinin ja dopamiinin, muutoksiin stimulaation seurauksena (4,5). Perustutkimuksen lisäksi sarja-tms:ta voidaan käyttää neurologisten ja psykiatristen sairauksien hoidossa. Navigoitu transkraniaalinen magneettistimulaatio Tavanomaisessa TMS-tutkimuksessa stimulaatio kohdistetaan kallonulkoisten anatomisten rakenteiden perusteella. Yksilöllisten anatomisten erojen takia tällainen tekniikka voi kuitenkin olla varsin epätarkka. Stimulaation tarkkuutta voidaan parantaa käyttämällä magneettikuviin perustuvaa neuronavigointia (navigoitu TMS, ntms), jota käytetään myös neurokirurgisten leikkausten stereotaktisissa navigaatiolaitteissa. Navigointiohjelmisto yhdistää pään magneettikuvaan stimulaatiokelan paikan, ja laskee ja visualisoi kelan synnyttämän pulssin aiheuttaman laskennallisen sähkökentän kolmiulotteisen aivokuvan pintaan (kuva 1). Navigaation avulla stimulaatio saadaan suunnatuksi halutulle aivokuoren alueelle muutaman millimetrin tarkkuudella. Tarvittaessa stimulaatio voidaan toistaa tarkasti haluttuun kohtaan myöhemminkin, jolloin TMS:n käytettävyys tutkimus- ja potilastyössä paranee merkittävästi. Preoperatiiviset kartoitukset Neurokirurgiassa leikkauksenaikaista suoraa sähköistä stimulaatiota pidetään aivokuoren toiminnallisten alueiden kartoituksen kultaisena standardina. Ennen leikkausta kajoamattomia kartoitustutkimuksia, kuten toiminnallista magneettikuvausta (fmri), magnetoenkefalografiaa (MEG) ja ntms-tutkimusta, käytetään helpottamaan ja tarkentamaan leikkaussuunnitelman tekemistä. Lisäksi preoperatiiviset kartoitukset todennäköisesti lyhentävät leikkausaikaa ja auttavat arvioitaessa leikkaukseen liittyviä riskejä. Toiminnallinen magneettikuvaus ja MEG ovat ns. epäsuoria menetelmiä, joilla aivojen mielenkiintoalue paikannetaan tehtävän tai ärsykkeen aiheuttaman fysiologisen muutoksen perusteella, kun taas ntmstutkimuksella voidaan stimuloida aivokuorta suoraan. Lisäksi menetelmä soveltuu paremmin tilanteisiin, jossa tutkittavan yhteistyökyky on huono. 2920

tieteessä Lupaavimmat tulokset transkraniaalisesta magneettistimulaatiosta on saatu masennuksen hoidossa. Kun magneettistimuluksia annetaan liikeaivokuorelle ja samanaikaisesti stimulaation synnyttämät lihasvasteet mitataan EMG-laitteistolla kohdelihaksista, saadaan kartta lihasten edustusalueista liikeaivokuorella (kuva 2). Se voidaan siirtää neurokirurgin suunnittelutyöasemalle ja projisoida leikkausmikroskoopin näkymään, jolloin liikeaivoalueet piirtyvät neurokirurgille näkyvän aivon pintaan. Kartoitusmenetelmänä ntms on luotettava: sen tarkkuus liikealueiden paikantamisessa on samaa luokkaa tai jopa parempi kuin toiminnallisen magneettikuvauksen (6). Kun ntms-tutkimusta verrattaan suoraan leikkauksenaikaiseen sähköstimulaatioon, erot lihasten edustusalueiden sijainnissa ovat vain noin puolen senttimetrin luokkaa (7). ntms-tutkimusta on käytetty aikuisten aivokasvain- ja epilepsiakirurgisten potilaiden preoperatiivisesti tärkeimpien, mahdollisimman täydellisesti säästettävien aivoalueiden paikannukseen (8,9). Potilaista 60 75 % hyötyi tutkimuksesta ja noin neljäsosalla hyöty oli erittäin merkittävä; ts. tulos vaikutti leikkausalueen laajuuteen tai jopa leikkausaiheisiin (8). Menetelmää voidaan käyttää myös kouluikäisten lasten tutkimiseen. Puheeseen liittyvien aivokuorialueiden paikantaminen ntms:n avulla on haastavampaa kuin liikeaivokuoren. Puhealueiden paikannuksessa käytetään nopeataajuista sarjastimulaatiota, jolla häiritään puheen ymmärtämiseen tai tuottoon liittyvien aivokuorialueiden toimintaa kielellisen tehtävän aikana. Vaikutukset näkyvät esimerkiksi hetkellisenä puheen katkeamisena tai eriasteisina nimeämisvirheinä. Haasteelliseksi paikannuksen tekee puheeseen liittyvien aivokuorialueiden sijainnin huomattava yksilöllinen vaihtelu. Terveiden koehenkilöiden ntms-tutkimuksella on saatu lupaavia tuloksia puhealueiden kartoituksesta (10), ja menetelmää ollaan tuomassa myös kliiniseen työhön. Transkraniaalinen magneettistimulaatio hoitomuotona Sarja-TMS:n tehoa useiden neurologisten ja psykiatristen sairauksien hoidossa on tutkittu sadoissa satunnaistetuissa, lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa. Lupaavimmat tulokset on saatu masennuksen hoidossa, jossa sarja-tms:n teho on samaa luokkaa tai jopa parempi kuin käytössä olevien masennuslääkkeiden (11), ja sitä voidaan paremman siedettävyytensä vuoksi myös käyttää sähköhoidon vaihtoehtona (12). Suomessa menetelmä on hyväksytty masennuksen Käypä hoito -suositukseen. Masennuksen sarja-tms-hoito perustuu kuvantamistutkimuksissa havaittuun otsalohkojen kuva 2. Navigoidulla transkraniaalisella magneettistimulaatiolla kartoitetut 16-vuotiaan CP-potilaan kämmen- ja säärilihasten edustusalueet (m. abductor pollicis brevis ja m. tibialis anterior). Oikealla aivopuoliskolla näkyy prenataalikaudella syntynyt vaurioalue. Normaalista poiketen osittaishalvaantuneen vasemman raajaparin lihasten edustusalueet ovat vasemmalla aivopuoliskolla (ns. ipsilateraalinen hermotus). Keltaiset pisteet kuvaavat oikean ja siniset vasemman raajaparin edustusalueita (säärilihasten edustusalueet parasagittaalisesti, kämmenlihasten lateraalisesti). Nuoli kuvaa indusoituneen virran suuntaa vasemman kämmenlihaksen stimulaatiokohdassa. Kuvasuunta on kaikissa kuvissa neurologinen. 2921

Kirjallisuutta 1 Kujirai T, Caramia MD, Rothwell JC ym. Corticocortical inhibition in human motor cortex. J Physiol 1993;471:501 19. 2 Tokimura H, Di Lazzaro V, Tokimura Y ym. Short latency inhibition of human hand motor cortex by somatosensory input from the hand. J Physiol 2000;523:503 13. 3 Stefan K, Kunesch E, Cohen LG, Benecke R, Classen J. Induction of plasticity in the human motor cortex by paired associative stimulation. Brain 2000;123:572 84. 4 Baeken C, De Raedt R, Bossuyt A ym. The impact of HF-rTMS treatment on serotonin(2a) receptors in unipolar melancholic depression. Brain Stimul 2011;4:104 11. 5 Ziemann U, Paulus W, Nitsche MA ym. Consensus: Motor cortex plasticity protocols. Brain Stimul 2008;1:164 82. 6 Forster MT, Hattingen E, Senft C, Gasser T, Seifert V, Szelenyi A. Navigated transcranial magnetic stimulation and functional magnetic resonance imaging: advanced adjuncts in preoperative planning for central region tumors. Neurosurgery 2011;68:1317 24; discussion 1324 5. 7 Picht T, Schmidt S, Brandt S ym. Preoperative functional mapping for rolandic brain tumor surgery: comparison of navigated transcranial magnetic stimulation to direct cortical stimulation. Neurosurgery 2011;69:581 8; discussion 588. 8 Picht T, Schulz J, Hanna M, Schmidt S, Suess O, Vajkoczy P. Assessment of the influence of navigated transcranial magnetic stimulation on surgical planning for tumors in or near the motor cortex. Neurosurgery 2012;70:1248 56; discussion 1256 7. 9 Saisanen L, Kononen M, Julkunen P ym. Non-invasive preoperative localization of primary motor cortex in epilepsy surgery by navigated transcranial magnetic stimulation. Epilepsy Res 2010;92:134 44. 10 Lioumis P, Zhdanov A, Makela N ym. A novel approach for documenting naming errors induced by navigated transcranial magnetic stimulation. J Neurosci Methods 2012;204:349 54. sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Sara Määttä, Mervi Könönen: Ei sidonnaisuuksia. Selja Vaalto, Laura Säisänen: Määräaikainen työsuhde ntms-laitteen käyttötestaajana (Nexstim Oy). etuosien toiminnalliseen puolieroon: masennuspotilaiden vasen prefrontaalialue on hypoaktiivinen verrattaessa oikeaan prefrontaalialueeseen. Siksi masennuksen hoidossa voidaan käyttää joko vasemman aivopuoliskon dorsolateraaliselle prefrontaalialueelle kohdennettua nopeataajuista (aivotoimintaa kiihdyttävää) tai oikealle vastaavalle alueelle kohdennettua hidastaajuista (aivotoimintaa jarruttavaa) stimulaatiota tai hoitoa, jossa nämä kaksi menetelmää yhdistetään. Tavallisesti sarja-tms-hoitoa annetaan polikliinisesti 5 arkipäivänä viikossa 2 6 viikon ajan. Myös lyhennettyjä protokollia, joissa vastaava kokonaispulssimäärä annetaan esimerkiksi kahdessa päivässä, on kehitetty. Hoito ei vaadi nukutusta tai muita esivalmisteluja, hoitokerran kesto on alle 30 minuuttia ja sivuvaikutukset lähes olemattomat (mahdollinen ohimenevä päänsärky) lääkehoitoon verrattaessa. Neuropaattisen kivun hoidossa tuloksia on saatu stimuloimalla primaarista liikeaivokuorta (joko kipualueen edustusaluetta tai sen viereistä aluetta) tai dorsolateraalista prefrontaalialuetta. Nykykäsityksen mukaan noin puolet hoidettavista kipupotilaista saa lyhytaikaista kliinisesti merkittävää helpotusta sarja-tms:sta yhden hoitokerran jälkeen, ja hoitokertoja lisäämällä vaikutuksen kesto pitenee. Sarja-TMS-hoitoon reagoivat kipupotilaat hyötyvät kokemuksen mukaan myös aivokuoren suorasta sähköstimulaatiosta. Yksi sarja-tms:n hyödyistä onkin, että se ennustaa invasiivisten aivostimulaatiohoitojen onnistumista paremmin kuin mikään muu mittaus (13). Fokaalidystoniapotilailla todettua heikentynyttä liikeaivokuoren inhibitiota on pystytty normalisoimaan ja dystonisen raajan toimintakykyä ohimenevästi parantamaan primaariselle ja premotoriselle liikeaivokuorelle kohdennetulla hidastaajuisella (inhibitorisella) sarja-tms:lla (14). Samoin kuin kivun hoidossa, myös liikehäiriöiden hoidossa sarja-tms:n vaikutuksen kesto pitenee, mikäli hoitoa annetaan useampana peräkkäisenä päivänä (15). Sarja-TMS-hoitoa käytetään myös aivohalvauksen kuntoutuksessa: pyrkimyksenä on tehostaa aivokuoren uudelleenjärjestäytymistä joko aktivoimalla halvauksen puoleista aivopuoliskoa nopeataajuisella sarja-tms:lla tai hillitä vastakkaisen, hyperaktiivisen aivopuoliskon toimintaa hidastaajuisilla sarjoilla (16). Muina esimerkkeinä sarja-tms:n hoitosovelluksista mainittakoon tinnitus ja kuuloharhat, joihin kuvantamistutkimusten perusteella liittyy kuuloaivokuoren (erityisesti vasemman) yliaktiivisuus. Tinnituksen hoidossa on saatu myönteisiä tuloksia suunnattaessa sekä hidasettä nopeataajuista stimulaatiota ohimolohkojen alueelle. Kuuloharhojen hoidossa on käytetty vasemmalle kuuloaivokuorelle suunnattua hidastaajuista sarja-tms-hoitoa (17). Sarja-TMS:n avulla saatu positiivinen hoitovaste on kestoltaan vielä suhteellisen lyhyt, esimerkiksi kivun hoidossa parhaimmillaan noin neljä viikkoa. Suurin osa sarja-tms:n hoitokäyttöä koskevista tutkimuksista on tehty ilman neuronavigaatiota. Navigointi mahdollistaa hoidon tarkan kohdennuksen oikealle aivokuorialueelle, ja uusissa tutkimuksissa masennuksen hoitotulokset ovatkin paremmat, kun neuro navigaatiota on käytetty (18). On oletettavaa, että muidenkin sairauksien hoitotulokset paranevat, kun ntms:n käyttö yleistyy. On lisäksi oletettavaa, että hoitotulokset jatkossa paranevat eri sairauksiin käytettävien optimaalisten pulssisarjojen (magneettipulssien voimakkuus ja taajuus) varmentuessa ja hoitojaksojen keston pidentyessä. Turvallisuus Transkraniaalinen magneettistimulaatio on turvallinen ja hyvin siedetty tutkimus- ja hoitomuoto, jonka vasta-aiheet ovat lähes samat kuin magneettikuvauksen. Mahdollisia sivuvaikutuksia ovat ohimenevä päänsärky ja paikallinen arkuus stimulaatioalueella. Sarja-TMS:n harvinaisena haittavaikutuksena on raportoitu epileptisiä kohtauksia. Kun noudatetaan julkaistuja turvallisuussuosituksia, epileptiset kohtaukset ovat kuitenkin epätodennäköisiä (19). Tarvittaessa TMS-laitteistoon voidaan liittää EEG, josta mahdollinen epileptinen purkaustoiminta pystytään havainnoimaan. n English summary www.laakarilehti.fi > in english Navigated transcranial magnetic stimulation provides help to many diseases 2922

tieteessä english summary Sara Määttä Department of Clinical Neurophysiology Kuopio University Hospital Selja Vaalto MD Department of Clinical Neurophysiology HUSLAB, Helsinki University Hospital Mervi Könönen Laura Säisänen Navigated transcranial magnetic stimulation provides help in many diseases Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a non-invasive brain stimulation technique which has been used in the field of clinical neuroscience since 1985. The method of TMS is as follows: An electromagnetic copper coil is placed on the scalp and a magnetic field is generated by quickly changing the current in the coil. The magnetic field penetrates the skull non-invasively and painlessly and induces an electrical field in the cortical tissue. Induced current depolarizes neurons in the cortical tissue. When targeted to the primary motor cortex it induces a muscle response that can be recorded with electroneuromyography (EMG). Therefore, TMS has wide clinical applicability in assessing motor pathways. Different combinations of magnetic pulses, such as paired pulses (pptms) to the primary motor cortex, can be used to examine the activity of inhibitory and excitatory cortical interneurons. TMS can be applied in trains of multiple stimuli (repetitive TMS, rtms), using either low-frequency stimulation (<1 Hz with inhibitory net effect) or high-frequency stimulation (>1 Hz with excitatory net effect). When rtms is repeated over several days or weeks it modulates brain activity, with therapeutic potential in patients suffering from neurological and psychiatric disorders. Navigated TMS (ntms) refines traditional TMS by continuously visualizing the induced electric field within a three-dimensional magnetic resonance image (MRI) of the subject s brain. Hence, it is possible to deliver repeated stimuli to a certain location. Individual navigation also allows the reproduction of the stimulus to any previous target years later. Mapping of motor areas is used for presurgical evaluation in tumour and epilepsy surgery. Direct electric cortex stimulation (DCS) is the gold standard for localization of any eloquent cortical area. ntms could provide a non-invasive option for DCS as it has many advantages: ntms can be used in conscious and co-operative patients and targeted to any site on the cortex. Furthermore, it may improve planning or even evaluation of lesion resectability. On the primary motor cortex, the accuracy of ntms is highly comparable to DCS. In addition to motor areas, other (higher) functions such as speech areas are of paramount interest. In recent years rtms has become a widely used therapeutic method and its use is rapidly increasing. The main applications are in severe depression, chronic pain and stroke. Dystonia and tinnitus have also been treated by rtms. The basic principle of therapeutic applications of rtms is that overactivity of the brain is inhibited with low-frequency rtms, or underactivity excited with high-frequency rtms. Traditionally, the delivery of therapeutic stimulation to target sites on the cortex has been based on measuring distances in centimetres from external anatomical landmarks. However, individual variation in the relative locations of sulci/gyri of the cortex cannot be taken into account when TMS is targeted with the aid of external landmarks. More accurate targeting with ntms may improve the therapeutic efficacy. TMS is safe and well-tolerated. The only absolute contraindication to TMS is the presence of metallic hardware such as a cochlear implant or ferromagnetic chip close to the discharging coil. The most commonly reported side-effects are discomfort at the stimulation site and headache. The most serious adverse effect of TMS is the induction of an epileptic seizure, which is very uncommon. 2922a