Lasten allergologia Atooppinen ihottuma allergiaa vai ei? Kirsti Kalimo, Kristiina Turjanmaa ja Leena Koulu Atooppista ihottumaa ylläpitävänä tai pahentavana tekijänä saattaa olla allergia. Alle kaksivuotiailla syy-yhteys on merkittävä, ja se on syytä selvittää, mikäli ihottuma uusii toistuvasti eikä reagoi tavanomaiseen paikallishoitoon, ja aina silloin, kun lapsen ihottuma on vaikea tai keskivaikea. Lapsen varttuessa ja toleranssin kehittyessä yksittäisten allergiahavaintojen merkitys vähenee, ja yhteyttä erilaisilla testimenetelmillä saatuihin tuloksiin on usein vaikea osoittaa. Allergiatutkimukset on tehtävä johdonmukaisesti ja löydösten kliininen merkittävyys varmistettava eliminaatio-altistuskokein. Eliminaatioruokavaliot on lopetettava mahdollisuuksien mukaan kouluikään mennessä. Allergioita etsittäessä ei saa unohtaa ihon erityisominaisuuksia eikä muita atooppista ihottumaa pahentavia tekijöitä, joiden huomioiminen antaa tehokkaat aseet ihottuman hoitoon. Ihottuman ilmaantuminen lapsen poskipäihin parin kolmen kuukauden iässä herättää huolestuneissa vanhemmissa melkein aina epäilyn ruoka-allergiasta. Myöhemmälläkin iällä ihottuman syyksi epäillään allergiaa, usein herkistymistä muillekin ympäristöaltisteille, kuten eläinhilseille, siitepölyille ja huonepölypunkeille. Atooppinen ihottuma on tavallisin ihotauti lapsuudessa. Sitä esiintyy noin 10 %:lla väestöstämme jossakin elämänvaiheessa. Taudille ei ole olemassa yksittäisiä diagnostisia laboratoriotestejä. Tauti diagnosoidaan kliinisten tunnusmerkkien mukaan, ja niitä on yritetty tarkentaa. Yksi eniten käytetyistä ja edelleen käyttökelpoinen on Hanifinin ja Rajkan (1980) esittämä kriteeristö. Vaadittaviin peruspiirteihin kuuluvat ihottuman kroonisuus tai toistuvuus, esiintyminen tyyppipaikoissa, voimakas kutina ja tieto vanhempien tai sisarusten atooppisista sairauksista. Näistä tulee todeta kolme epäiltäessä atooppista ihottumaa. Kriteereitä on täsmennetty lisäpiirtein, joita ovat taudin puhkeaminen varhain imeväis- tai leikki-iässä, taipumus allergiseen nuhaan, astmaan tai silmätulehduksiin, taipumus IgE:n tuottoon, alttius tulehduksiin, ihon yleinen kuivuus, korostuneet uurteet silmien alla, korvalehtien halkeamat, käsien tai nännialueen ihottuma ja ihottuman vuodenaikavaihtelu. Määritelmät ovat karkeita ja luovat pohjaa erilaisille etiologisille pohdinnoille. Mikä on allergian merkitys atooppisessa ihottumassa? Onko ihottuman syynä allergia vai onko kysymyksessä ihon ja elimistön toiminnan poikkeavuus? Onko ihottuman syissä eroja eri ikäkausina? Allergian osuutta oireissa on epäilty pitkään, ja sitä tutkitaan aktiivisesti. Tässä kysymyksessä on vallinnut voimakkaita mielipide-eroja mm. erikoisalojen, eri maiden ja paikkakuntien sekä henkilöiden välillä. Kysymyksen vaikeutta kuvastaa koulukuntien täysi vastakohtaisuus: osa epäilee allergian ja nimenomaan IgE-vasta-ainetuoton olevan keskeistä atooppisen ihottuman synnyssä ja toiset taas korostavat atooppiseen ihoon liittyviä toiminnallisia eroja ihottumaa selittävinä taustatekijöinä. Duodecim 2001;117:341 5 341
Atooppisen ihottuman taustatekijät Viimeaikaisten seurantatutkimusten mukaan atooppiset sairaudet ovat lisääntyneet erityisesti korkean elintason maissa. Ilmiölle on haettu selitystä perimästä ja ympäristömuutoksista. Infektiot, bakteeriflooran ja ympäristön mikrobialtisteitten muutokset, tupakointi, ilmasto, elintaso ja elintason nousuun liittyvät ravitsemuksen muutokset ovat niitä tekijöitä, joiden arvellaan vaikuttavan atopiaoireitten esiintyvyyteen (Bergman ym. 1997, Charman 1999, Halken ja Host 2000, Leung 2000, Wahn 2000, Wollenberg ja Bieber 2000). Perimä Atooppiset sairaudet esiintyvät suvuittain ja nimenomaan siten, että kliininen ilmenemä lisää saman oireen esiintymisen riskiä; ihottumaisten vanhempien lapsella on suurempi vaara saada atooppinen ihottuma kuin muita atopiaoireita. Toisaalta atooppinen lapsi saattaa syntyä täysin oireettomille vanhemmille. Kyseessä on monimutkainen ja heterogeeninen perimä, ja onkin ilmeistä, että eri geenit säätelevät monia atopiaan liittyviä poikkeamia: allergeenien tunnistusta, IgE-vastetta, tulehdusvastetta, ihon ja keuhkoputkien hyperreaktiivisuutta jne. Atopiataipumus yhdistettiin ensimmäiseksi geeniin 11q13. Myöhemmin taipumus IgE-vasta-aineiden ja välittäjäaineiden tuottoon (IL-4, IL-5, IL-9, IL-12 ja IL-13) yhdistettiin geeniin 5q31. Perimäkartoituksissa on todettu vaihtelevia yliedustuksia eri puolilla maailmaa. Atopian perimää selvittävissä tutkimuksissa korostuu se, että kyseessä on monitekijäinen sairaus, joka on tautina lähtökohtaisestikin heterogeeninen. Täsmällisempää vastausta perimän merkityksestä saadaan odottaa kattavista, hyvin kontrolloiduista epidemiologisista tutkimuksista (Laitinen ym. 2000, Wollenberg ja Bieber 2000). Immunologiset poikkeamat Raskauden aikana sikiön immuunijärjestelmä on Th2-lymfosyyttipainotteinen ja suosii mm. IgE-vasta-ainetuottoa. Vastasyntyneellä dendriittisten solujen kypsyminen aktivoi muutoksen Th1-lymfosyyttien suuntaan, jolloin soluvälitteinen puolustusjärjestelmä käynnistyy. Th2-sytokiinien tuotto on vallalla syntymän jälkeen neljään ikäkuukauteen saakka. Gammainterferonin tuotanto käynnistyy yksilöllisesti. Ensimmäisen ikävuoden aikana tuotanto on vähäistä, mutta se lisääntyy yleensä viidenteen ikävuoteen mennessä. Tietyissä tilanteissa, esimerkiksi maitoallergisilla pikkulapsilla, gammainterferonin tuotanto on todettu poikkeuksellisen pieneksi (Suomalainen 1993). Antigeenien tunnistuksessa esiintyy merkittäviä eroja 15 vuoden ikään saakka. Vaikka immunologisissa toiminnoissa on eroja, ei ole todettu selvää korrelaatiota esimerkiksi voimakkaan raskaudenaikaisen Th2- vasteen ja myöhemmän atopiaoireilun välillä (Holt ja Jones 2000, Wahn 2000). Napaveren IgE-pitoisuuksien merkitys atooppisten sairauksien ennustajana on osoittautunut heikoksi, mutta suuri IgE-pitoisuus ja vanhempien atopiataipumus ovat merkkejä lisääntyneestä riskistä (Bergman ym. 1997). Syntymähetken aikaan atopiaoireita ei esiinny. Immuunijärjestelmä kypsyy suolen, ihon ja hengitysteitten limakalvojen osalta monivaiheisesti niin, että syntymän aikaan sekä iho että suoli ovat immunologisesti valmiita reagoimaan ympäristöaltisteisiin, mutta keuhkot kypsyvät pääasiassa syntymän jälkeen (Holt ja Jones 2000). Atopiaan liittyviä immunologisia poikkeamia on käsitelty tarkemmin Savolaisen ym. artikkelissa tässä numerossa. Onko aihetta epäillä allergiaa ihottuman syyksi? Atooppinen ihottuma puhkeaa usein silloin, kun lapsi siirtyy rintaruokinnasta muuhun ruokaan ja alkaa saada lehmänmaitokorvikkeita (maitorupi). Suomalaisten seurantatutkimusten aineistoissa noin 2 % imeväisikäisistä oli herkistynyt lehmänmaidon valkuaisille (Kajosaari 1982, Saarinen ym. 1999). Allergian merkkinä lapsilla esiintyy IgE-vasta-aineita lehmänmaidon valkuaisia kohtaan ja usein myös munaa, maapähkinää ja viljan valkuaisia kohtaan. Koska lähes aina on varmaa, että lapsi ei itse ole syönyt 342 K. Kalimo ym.
munaa eikä maapähkinöitä, on todennäköisenä altistumistienä pidetty äidinmaitoa. Ruoka-aineallergia on ollut merkittävänä taustasyynä noin 40 %:lla pikkulapsista silloin, kun lapsi on potenut vaikeaa tai keskivaikeaa atooppista ihottumaa, joka ei reagoi säännölliseen paikallishoitoon tai uusii säännönmukaisesti altistustilanteissa (tiettyä ruokaa annettaessa) (Isolauri ym. 1997, Sicherer ja Sampson 1999, Halken ja Host 2000, Wahn 2000). Kaikille ruoka-aineista oireita saaville ei muodostu IgE-vasta-aineita kyseistä ruoka-ainetta kohtaan, vaikka eliminaatio- ja altistusseurannassa todetaan selvät oireet. Silloin kun IgEvasta-aineita ei ole todettu, on taustamekanismina pidetty Th1-puolen aktivoitumista, jolloin tulehdusreaktiossa etusijalla olisivatkin lymfosyytit. Tällöin reaktiot olisivat kehittyneet viivästyneen allergisen mekanismin pohjalta (Isolauri ym. 1997, Leung 2000, Wahn 2000, Wollenberg ja Bieber 2000). Osalla kyse saattaa olla ruoka-aineitten suorasta vaikutuksesta, joka johtaa välittäjäaineitten vapautumiseen ja tulehdusreaktion käynnistymiseen ilman allergiaa ja elimistön omaa aktiivista roolia. Ihottumaoireiluun johtava herkistyminen saattaa kehittyä myös muita allergeeneja kuin ruokia kohtaan (Wahn ym. 1997, Saloga ja Knop 2000). IgE-vasta-aineitten esiintyminen voi altistustilanteessa johtaa Langerhansin solujen aktivoitumiseen ja edelleen soluvälitteisen tulehdusmekanismin käynnistymiseen (Darsow ym. 1999, Reekers ym. 1999, Wahn 2000). Mikä vaikuttaa herkistymiseen? Voiko altistumisen määrä vaikuttaa allergian kehittymiseen? Tähän kysymykseen ei ole annettavissa selvää vastausta. Syntymän jälkeen lapsen elimistön tulee tottua ulkoisiin altisteisiin ja alkaa sietää normaalia ruokaa ja ympäristöä. Sietokyvyn syntyä on tutkittu perusruokien erityisesti maidon osalta. On epäilty, että vähäinen altistuminen aiheuttaisi allergian, kun taas runsaampi saanti voisi johtaa toleranssiin. Valitettavasti tästäkään ei ole saatu yksiselitteisiä tuloksia. On näyttöä siitä, että äidinmaidon kautta saadut allergeenit voivat herkistää ja että äidinmaidossa valkosolut, vasta-aineet ja sytokiinit vaikuttavat herkistymisriskiin (Järvinen 2000). Tiettyä annos-vasteriippuvuutta on todettu eläinhilseille herkistymisessä: mitä vahvempi ja varhaisempi altistuminen, sitä useampi herkistyy, mikäli herkistymisen määrää mitataan IgE-vasta-aineitten ilmaantuvuuden avulla (Vanto 1982). Toisaalta spesifisen vastaaineen löytyminen ei aina korreloi kliinisiin oireisiin eivätkä kaikki herkistyneet saa oireita. Iso osa ruoka-allergioista on hävinnyt kahden vuoden ikään mennessä ja suurin osa kouluiän alkaessa (Bergman ym. 1994, Halken ja Host 2000, Leung 2000, Wollenberg ja Bieber 2000). Atooppista ihottumaa saattavat pahentaa myös muut saprofyytit, mm. ihon pinnan hiivat. Allergeenien tarkemmassa kartoituksessa on paljastunut, että moni kasvi- ja eläinkunnan allergeeni on säilynyt lajinkehityksessä varsin samanlaisena, vaikka kyseessä eivät olisi aivan lähisukuiset lajit (luonnonkumipuu, avokado, pähkinä, peruna). Tällaisia allergeeneja ovat mm. solujen toimintaa säätelevät entsyymit, entsyymien estäjät ja erilaiset kuljetus- ja säätelyproteiinit (Aalberse 2000, Ylitalo 2000). On mahdollista, että allergeeneille altistutaan tietämättä, ja siten osalle selittämättömistä allergiaongelmista löytyy myöhäisemmässä vaiheessa todellinen allergologinen ratkaisu»piiloaltistumisen» ja allergeenien yhteisten rakenteitten perusteella. Viimeaikaisissa tutkimuksissa on myös todettu, että osalla vaikeaoireista atooppista ihottumaa sairastavista esiintyy IgE-vasta-ainetuottoa omia solurakenteita kohtaan. Tällöin pitkällinen tulehdus saattaa olla syynä autoimmuunireaktioon (Valenta ym. 2000). On mahdollista, että tulehtunut iho ylläpitää elimistön vääristynyttä immunologista toimintaa ja riittävän pitkäkestoinen, tehokas paikallishoito tasapainottaa tilanteen normaaliksi (Leung 2000). Atooppinen ihottuma allergiaa vai ei? 343
Atooppista ihottumaa sairastava saattaa herkistyä ihottuman hoitoon käytetyille tuotteille, jolloin herkistyminen käynnistyy soluvälitteisellä puolella Th1-säätelyn alaisena. Tuotteitten vaihto ja allergeenien karttaminen rauhoittavat tilanteen. Muut seikat Atooppinen iho kutisee, on kuiva hilseilevä ja kalpea, ja verisuonten supistumisalttius on korostunut. Tyypillisesti ihoon kehittyy painalluksesta valkea jälki (dermografia alba). Atooppisessa ihossa on todettu suuri määrä syöttösoluja, sen histamiinipitoisuus on poikkeuksellisen suuri, ja iho on hyperreaktiivinen. Neuropeptidit vaikuttavat verisuonten supistumiseen, hikirauhasten toimintaan, kutinaan ja kipuun. Ne vaikuttavat osaltaan tulehdusreaktion syntyyn ja lymfosyyttien toimintaan. Atooppista ihottumaa potevilla on todettu poikkeavuuksia ihon hermotuksessa ja neuropeptideissä sekä ihon reagoinnissa eri neuropeptideihin (Leung 2000). Ihon rasva-happojen aineenvaihdunnassa on myös havaittu poikkeavuuksia. Rasvahapoilla on keskeinen merkitys ihon suojan ylläpitäjinä. Ne vaikuttavat solukalvoihin ja solujen jakautumiseen, ja niitten pohjalta syntyvät tulehduksenvälittäjäaineet eikosanoidit, prostaglandiinit ja leukotrieenit. Atooppisilla henkilöillä on todettu ihon keramidien sekä plasman, napaveren ja äidinmaidon tyydyttymättömien rasvahappojen pitoisuudet pieniksi. Tätä on selitetty huonolla saannilla, huonolla hyväksikäytöllä tai metabolian ongelmilla. Pientä pitoisuutta on pidetty syynä kuivaan ja kutinaherkkään ihoon (Manki ym. 1982). Tämän ajatuksen tueksi ei kuitenkaan ole yksiselitteisiä tutkimustuloksia. Erilaisten rasvahappokorvikehoitojen vaikutusta atooppiseen ihottumaan kokeiltu; aiheesta on ilmestynyt useita julkaisuja. Rasvahappojen saantia on yritetty parantaa mm. helokki-, purasruoho-, tyrni- ja kalaöljylisillä. Tutkimuksissa on todettu vaikutusta ihon kutinaherkkyyteen, kuivuuteen ja ihottuman kulkuun (Yang ym. 1999). Tulokset ovat kuitenkin ristiriitaisia ja antavat aiheen jatkoselvittelyyn, varsinkin koska tiettyjen valmisruokien nykyinen suosio on saattanut vaikuttaa nimenomaan edellä mainittuihin seikkoihin. Atooppisella iholla on runsas saprofyyttifloora. Staphylococcus aureusta on löydetty iholta noin 80 %:lla atooppista ihottumaa sairastavista. Bakteerin merkityksestä ihottuman pahentajana on ilmestynyt useita julkaisuja. Paitsi että kyseessä on patogeeni, on ilmeistä, että bakteeritoksiinit ovat superantigeeneja, jotka voivat ylläpitää ihon tulehdusta sekä johtaa IgE:n tuottoon ja kortikosteroidiresistenssiin (Bunikowski ym. 2000, Leung 2000). Atooppista ihottumaa saattavat pahentaa myös muut saprofyytit, mm. ihon pinnan hiivat (Pityrosporum ovale), jotka varsinkin murrosiän jälkeen alkavat viihtyä talialueilla (kasvot, kaula niska, rinta). Hiivat aktivoivat Th2-vastetta. Tutkimusten mukaan hiivojen varhainen häätö lievittää ihottumaa ja pienentää IgE-pitoisuutta (Bäck ym. 1995, Lintu 2000). Osa vaikeaoireisista ihottumapotilaista ajautuu krooniseen ihottumakierteeseen, jolloin pitkällinen tulehdus voi johtaa reagointiin omia keratinosyyttirakenteita vastaan (Valenta ym. 2000). Atooppinen ihottuma on heterogeeninen ja monitaustainen sairaus, jonka kulkuun vaikuttavat monenlaiset tekijät. Tällaisia ovat myös elinympäristö, mikrohiukkaspäästöt, tupakointi ja henkinen paine. Selvittämättä on, mikä on ratkaisevin muutos oireitten kehittymisen kannalta, vai onko atopiassa kyse usean eri tekijän yhteisvaikutuksesta. Kirjallisuutta Aalberse RC. Molecular mechanisms in allergy and clinical immunology. Structural biology of allergens. J Allergy Clin Immunol 2000;106: 228 38. Bäck O, Scheynius A, Johansson SG. Ketokonazole in atopic dermatitis; therapeutic response is correlated with decrease in serum IgE. Arch Dermatol Res 1995;287:448 51. Bergmann RL, Bermann KE, Lau-Schadendorf S, ym. Atopic diseases in infancy. The German multicenter atopy study (MAS-90). Pediatr Allergy Immunol 1994;5(Suppl):19 25. Bergmann RL, Edenharte G, Bergman KE, ym. Predictability of early atopy by cord blood-ige and parental history. Clin Exp Allergy 1997;27:752 60. 344 K. Kalimo ym.
Bunikowski R, Martin E, Mielke EA, ym. Evidence for a disease promoting effect of Staphylococcus aureus-derived exotoxins in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2000;105;814 9. Charman C. Clinical Evidence : Atopic eczema. BMJ 1999;318:1600 4. Darsow U, Vieluf D, Ring J. Evaluating the relevance of aeroallergen sensitization in atopic eczema with the atopy patch test: A randomized, double-blind multicenter study. J Am Acad Dermatol 1999;40:187 93. Halken S, Host A. Allergy review series VI: The immunology of fetuses and infants. The lessons of noninterventional and interventional prospective studies on the development of atopic disease during childhood. Allergy 2000;55:793 802. Hanifin J, Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Derm Venereol (Stockh) 1080;92(Suppl):42 7. Holt PG, Jones CA. Allergy review series VI: The immunology of fetuses and infants. The development of the immune system during pregnancy and early life. Allergy 2000;55:688 97. Isolauri E, Turjanmaa K, Kaila M. Kun ruoka ei sovi. Duodecim 1997; 113:595 602. Järvinen K-M. Human milk immunology in relation to the development of cow s milk allergy in the breast-fed. Väitöskirja, Helsinki: Helsingin yliopisto, 2000. Kajosaari M. Food Allergy in Finnish Children aged 1 to 6 years. Acta Paediatr Scand 1982;71:815 9. Laitinen T, Laitinen L, Kere J. Astman ja atopian genetiikka miten ehdokasgeenitutukimuksen tuloksia tulkitaan? Duodecim 2000; 116:1743 9. Leung DYM. Atopic dermatitis: new insights and opportunities for therapeutic intervention. J Allergy Clin Immunol 2000;105:860 76. Lintu P. Pityrosporum ovale (Malassezia furfur) and atopic dermatitis. Väitöskirja, Turku: Turun yliopisto, 2000. Manki MS, Horrobin DF, Morse N, ym. Reduced levels of prostaglandin precursors in the blood of atopic patients: defective delta-6-desaturase function as a biochemical basis for atopy. Prostaglandins Leukot Med 1982;9:615 28. Reekers R, Busche M, Wittmann M, ym. Birch pollen-related foods trigger atopic dermatitis in patients with specific cutaneous T-cell responses to birch pollen antigens. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:466 72. Saarinen KM, Juntunen-Backman K, Järvenpää AL, ym. Supplementary feeding in maternity hospitals and the risk of cow s milk allergy: a prospective study of 6209 infants. J Allergy Clin Immunol 1999;104:457 61. Saloga J, Knop J. Allergy review series V. The skin as target for IgE mediated allergic reactions. Does sensitization through the skin occur? Allergy 2000;55:905 9. Sicherer SH, Sampson HA. Food hypersensitivity and atopic dermatitis. Pathophysiology, epidemiology, diagnosis, and management. J Allergy Clin Immunol 1999;104:114 22. Suomalainen Hanna. Immune mechanisms in cow s milk allergy. Väitöskirja. Tampere: Tampereen yliopisto, 1993. Valenta R, Seiberler S, Natter S, ym. Autoallergy: a pathogenetic factor in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2000;105: 432 7. Wahn U. Review series VI. The immunology of fetuses and infants. What drives the allergic march? Allergy 2000;55:591 9. Wahn U, Lau S, Bergmann R, ym. Indoor allergen exposure is a risk factor for sensitization during the first years of life. J Allergy Clin Immunol 1997;99:763 9. Vanto T. Immediate hypersensitivity to dog in asthmatic children. Väitöskirja. Turku: Turun yliopisto, 1982. Wollenberg A, Bieber T. Allergy Review Series V: The skin as target for IgE mediated allergic reactions. Atopic dermatitis: from the genes to skin lesions. Allergy 2000;55:205 13. Yang B, Kalimo KO, Mattila LM, ym. Effects of dietary supplementation with sea buckthorn (Hippophaë rhamnoides) seed and pulp oils on atopic dermatitis. J Nutr Biochem 1999:10:622 30. Ylitalo L. Natural rubber latex allergy in children. Väitöskirja. Tampere: Tampereen yliopisto, 2000. KIRSTI KALIMO, dosentti, hallinnollinen apulaisylilääkäri kirsti.kalimo@tyks.fi LEENA KOULU, LKT, erikoislääkäri TYKS:n iho- ja sukupuolitautien klinikka PL 52, 20521 Turku KRISTIINA TURJANMAA, dosentti, apulaisylilääkäri TAYS:n iho- ja sukupuolitautien klinikka PL 2000, 33521 Tampere Atooppinen ihottuma allergiaa vai ei? 345