Epigeneettinen säätely ja genomin leimautuminen Tiina Immonen BLL Biokemia ja kehitysbiologia 21.1.2014
Epigeneettinen säätely Epigenetic: may be used for anything to do with development, but nowadays more usually refers to mechanisms of gene control based on DNA methylation or chromatin structure J. Slack (2005) Essential developmental biology Epigenetic change... A heritable change in phenotype that does not result from a change in DNA nucleotide sequence. Alberts et al., Molecular biology of the Cell, p. 433
Epigeneettisen säätelyn mekanismeja Kromatiinin rakenteen säätely eukromatiini - heterokromatiini Histonimodifikaatiot Erikoistapaus: X-kromosomin inaktivaatio DNA:n metylaatio Geenien ilmentymisen säätely solujen erilaistuessa: solutyyppien synty Geneettinen leimautuminen: maternaalisten ja paternaalisten geenien erilainen ilmentyminen
Histonien modifikaatiot säätelevät kromatiinirakennetta Figure 7-86b Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Replikaation jälkeen histonimodifikaatiot kopioidaan Figure 5-39 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Figure 4-52 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Epigeneettiset muutokset periytyvät tytärsoluille mutta eivät seuraavalle sukupolvelle Figure 4-35 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Erikoistapaus periytyvästä kromosomin rakenteen muokkauksesta: X-KROMOSOMIN INAKTIVAATIO
X-kromosomin annos Naisella XX Miehellä XY X-kromosomissa on paljon geenejä joilla ei ole vastinetta Y- kromosomissa. Ilman kompensaatiomekanismia naisilla olisi näiden geenituotteita kaksinkertainen määrä
X-kromosomin inaktivaatio
Mosaikismi X-kromosomin inaktivoituminen on sattumanvaraista, mutta hiljennetty kromosomi säilyy samana kaikissa tytärsoluissa. Tämä voi vaikuttaa X- kromosomaalisesti periytyvien sairauksien ilmentymiseen.
Figure 7-89 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
DNA:N METYLAATIO
Figure 7-86c Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Figure 7-79 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Eukaryoottien CG-metylaatio kopiodaan solunjakautumisessa Figure 7-80 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Histonimodifikaatiot ja DNA:n metyloituminen vaikuttavat yhdessä heterokromatiinin muodostumiseen Figure 7-81 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Solunjakautumisissa säilyvä metylaatio on solujen erilaistumisen perusta Yksilönkehityksen aikana syntyy erilaisia solutyyppejä, joilla on samat geenit mutta joiden toiminta ja rakenne poikkeavat toisistaan Erilaistuneessa solussa ilmentyy yleensä 5-10000 geeniä (<50% kaikista) Geenin molemmat alleelit hiljentyvät Nk. ylläpitogeenit (housekeeping genes) ilmentyvät kaikissa soluissa
Erikoistapaus DNA:n metyloitumisesta: GENEETTINEN LEIMAUTUMINEN
Geneettinen leimautuminen (imprinting) Joidenkin geenien ilmentyminen yksilössä riippuu siitä, ovatko ne peräisin siittiöstä vai munasolusta (ts. vain joko paternaalinen tai maternaalinen alleeli ilmentyy) Hiiren genomissa tällaisia geenejä on alle 100 (n. 0,5 % kaikista) Leimautuminen koskee siis vain hyvin pientä osaa geeneistä
Leimautuminen luodaan uudestaan sukusoluissa paternaalinen maternaalinen maternaalinen paternaalinen
Geneettiseen leimautumiseen liittyvät metylaatiot säilyvät varhaisalkion demetylaatio-aallossa Solujen erilaistumiseen liittyvä metylaatio puretaan varhaisessa alkiossa, jonka pitää tuottaa kaikki solutyypit Leimautuminen säilyy hedelmöityksen jälkeen koko alkiossa, paitsi uusissa muodostuvissa sukusoluissa Leimautumiskuviot Erilaistumiseen liittyvä metylaatio Sébastien A. Smallwood, Gavin Kelsey Trends in Genetics Volume 28, Issue 1 2012 33-42
Geneettisen leimautumisen sukupolvikierto zygootti Ylläpito Blastokysta Ylläpito Tulkinta Alkio Geenien metylointi poistetaan sukusoluissa sukusolujen kypsyessä. Kypsät sukusolut Määräytyminen Primordiaaliset sukusolut Pyyhintä Kypsissä sukusoluissa sukupuolelle ominaiset metylaatiokuviot syntyvät uudestaan.
Alkion kehitykseen tarvitaan kromosomeja sekä isältä että äidiltä
Leimautuminen voi säädellä sitä missä geeni ilmentyy: Grb10 Paternaalinen Grb10 alleeli ilmentyy aivoissa, maternaalinen laajasti muualla elimistössä Mutaatio maternaalisessa Grb10 alleelissa johtaa insuliinisignaloinnin häiriöön Mutaatio paternaalisessa Grb10- alleelissa johtaa sosiaaliseen dominanssiin? BioEssays Volume 33, Issue 9, pages 662-668, 1 AUG 2011 DOI: 10.1002/bies.201100060 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/bies.201100060/full#fig1 normaali Grb10 p -