KATSAUS Eero Castrén, Pekka T. Männistö ja Jari Tiihonen Hermoston sairauksien etiologian vähittäinen selviäminen ja tämän tiedon soveltaminen lääketutkimukseen on viimeisen vuosikymmenen aikana innostanut huomattavasti neurofarmakologista tutkimusta ja tuonut jo käyttöön joitakin uusia lääkeaineryhmiä. Erityistä kiinnostusta ovat herättäneet aineet, jotka voisivat suojata hermosoluja degeneraation aiheuttamalta vauriolta ja solukuolemalta. Psykoosien hoitoon on viime aikoina saatu joukko uuden polven neurolepteja. Tässä katsauksessa käsittelemme vastikään markkinoille tulleita tai vielä tutkimusvaiheessa olevia aineita, jotka saattavat ohjata neurologisten ja psykiatristen sairauksien lääkehoitoa tulevien vuosien aikana. Neurofarmakologia on suurten haasteiden edessä. Moniin neurologisiin sairauksiin ei edelleenkään ole minkäänlaista tehokasta lääkehoitoa ja useimpien muidenkin hoito on lähinnä oireita lievittävää. Psykiatrian alalla uusia lääkeaineita on tullut markkinoille, mutta ne ovat yleensä olleet tunnettujen lääkeaineiden parannettuja muotoja, eikä viimeisen vuosikymmenen aikana ole kehitetty kokonaan uudella tavalla vaikuttavia psyykenlääkeryhmiä. Ihmisen genomin lisääntyvän tuntemuksen voi odottaa tuovan lisää tietoa neurologisten ja psykiatristen sairauksien etiologiasta ja patofysiologiasta, ja neurofarmakologian olisi kyettävä vastaamaan tähän haasteeseen tuottamalla entistä parempia lääkkeitä entistä useampaan tautiin. Neurologisten sairauksien kuten Alzheimerin taudin (Soininen 1997), epilepsian (Keränen ja Kälviäinen 1997), aivohalvauksen (Lindsberg ja Kaste 1997), polyneuropatioiden (Meretoja 1997) ja Parkinsonin taudin (Myllylä 1997) lääkehoitoa on vastikään käsitelty tässä lehdessä, joten keskitymme aivan viime aikoina markkinoille tulleisiin ja kokeiluasteella oleviin lääkkeisiin, jotka saattavat muovata tulevaisuuden neurologista ja psykiatrista lääkehoitoa. Hermosoluja suojaavat lääkeaineet Väestön ikääntyessä hermoston degeneratiiviset sairaudet ovat alati kasvava terveysongelma länsimaissa. Nykyisin käytössä olevilla aineilla pyritään lähinnä korvaamaan degeneraation seurauksena vähenevää synaptista välittäjäainemäärää, eikä niillä kyetä estämään degeneraatioprosessin etenemistä (levodopa ja dopamiinireseptorin agonistit Parkinsonin taudissa, kolinergiset lääkeaineet Alzheimerin taudissa). Näin ollen lääkehoidot, joka saattaisivat estää hermosolujen degeneraatiota, ovat suuren kiinnostuksen kohteena. Eräänä lupaavana esimerkkinä tältä alalta voidaan pitää alustavia havaintoja estrogeenin neurodegeneraatiota estävästä vaikutuksesta ikääntyvillä naisilla (Henderson ym. 1994). Hermoston kasvutekijät ylläpitävät hermosolujen erilaistunutta fenotyyppiä ja edistävät niiden hengissä pysymistä sekä in vitro että in vivo (Lindholm 1990). Lisäksi ainakin osa neurotrofiineista ylläpitää synapseja ja edistää uusien synaptisten yhteyksien muodostumista. Taulukossa 1 esitellään alustavissa kliinisissä kokeissa olevia tai niihin ajateltuja kasvutekijöitä ja niiden mahdollisia käyttöalueita. Näihin aineisiin on kohdis- Duodecim 114: 993 1001, 1998 993
T a u l u k k o 1. Hermoston kasvutekijät, niiden kohdereseptorit ja mahdollinen käyttö hoidossa. Kasvutekijä Reseptori Mahdollinen käyttöaihe Hermokasvutekijä (NGF) TrkA Perifeerinen neuropatia, Alzheimer Aivoperäinen neurotrofinen tekijä (BDNF) TrkB ALS, Alzheimer, Parkinson, aivoiskemia Neurotrofiini 3 (NT-3) TrkC Toksinen neuropatia Siliaarinen neurotrofinen tekijä (CNTF) CNTFRα, LIFRβ, gp130 ALS, Huntington Gliasoluperäinen neurotrofinen tekijä (GDNF) c-ret, GFRα-1 Parkinson, ALS Fibroblastikasvutekijä 2 (FGF-2, bfgf) FGF-R Aivoiskemia Insuliininkaltainen kasvutekijä 1 (IGF-1) IGF1-R ALS Kaikki nämä kasvutekijät vaikuttavat aktivoimalla reseptorityrosiinikinaasin joko suoraan tai epäsuorasti (CNTF-reseptori ja GFRα-1). R = reseptori, LIF = leukemianestotekijä, GFRα-1 = GDNF:n apureseptori, ALS = amyotrofinen lateraaliskleroosi tettu melkoisia odotuksia, mutta ennen kaikkea annosteluun liittyvät ongelmat ovat vaikeuttaneet kliinisten sovellusten kehittymistä. Valitettavasti osa suuria toiveita herättäneistä alustavista kliinisistä tutkimuksista on myös tuottanut kehittäjilleen pettymyksen (Hefti 1997). Tutkimukset neurotrofiinien kliinisistä sovelluksista jatkuvat kuitenkin kiivaina. Amyotrofisen lateraaliskleroosin (ALS) hoitoon on vastikään saatu ensimmäinen lääke, rilutsoli. Se vähentää glutamatergista neurotransmissiota ilmeisesti estämällä glutamaatin vapautumista hermosoluista ja pidentää merkitsevästi ALS-potilaiden elinaikaa vaikuttamatta kuitenkaan taudin etenemiseen (Doble 1996). Vaikka tämä on ALS:n hoidossa jo läpimurto, on motoneuroneja hengissä pitävistä kasvutekijöistä toivottu ALS:ään lääkettä, joka kykenisi estämään taudin etenemisen. Aivoperäinen neurotrofinen tekijä (BDNF) ja siliaarinen neurotrofinen tekijä (CNTF) osoittautuivat kuitenkin vastikään toisen vaiheen kliinisissä tutkimuksissa tehottomiksi ALS:n hoidossa, ja vaste insuliininkaltaiseen kasvutekijä 1:een näyttää korkeintaan vaatimattomalta (ks. Hefti 1997). Osaselityksenä saattaa olla se, että aineita annettiin systeemisesti eivätkä ne läpäise veri-aivoestettä. Tällöin niiden voidaan olettaa vaikuttavan alempiin motoneuroneihin muttei kortikospinaalisiin yhteyksiin, jotka myös vaurioituvat tässä taudissa. Parhaat tulokset kasvutekijäterapian kannalta on saavutettu perifeeristen neuropatioiden hoidossa. Erityisesti hermokasvutekijä (NGF) ja neurotrofiini 3 näyttävät lupaavilta (Hefti 1997). Neuropatioissa kasvutekijöitä voidaan antaa systeemisesti eikä veri-aivoeste ole ongelma. NT-3 näyttäisi olevan erityisen tehokas sisplatiinihoidon komplikaationa kehittyvän proprioseptiivisen polyneuropatian ehkäisyssä ja hoidossa (Hefti 1997). NGF ja BDNF kykenevät pitämään aivojen kolinergisia hermosoluja hengissä vaurion jälkeen, ja NGF:ää on kokeiltu avoimessa tutkimuksessa parille Alzheimerin tautia sairastavalle potilaalle (Seiger ym. 1993). Vaikka potilaiden tila tuntui hoidolla paranevan, näyttää siltä, että sivuvaikutukset ja annostelun hankaluus vaikeuttavat NGF:n käyttöä Alzheimerin taudissa. BDNF saattaakin tässä diagnoosissa osoittautua NGF:ää paremmaksi, vaikka annosteluongelmat toki koskevat sitäkin. Gliasoluperäinen neurotrofinen tekijä (GDNF) on potentti dopaminergisten solujen hengissäpitäjä in vitro -kokeissa, ja sillä on saavutettu lupaavia tuloksia myös Parkinsonin taudin eläinmalleissa (Gash ym. 1996). Kliiniset kokeet aivokammioon ruiskutetulla GDNF:llä Parkinsonin taudin hoidossa ovat parhaillaan käynnissä. Neurotrofisten tekijöiden annosteluun liittyvät hankaluudet ovat johtaneet sellaisten pienimolekyylisten lääkeaineiden etsintään, jotka joko stimuloivat endogeenisten neurotrofiinien vapautumista ja synteesiä tai tehostavat niiden vaikutuksia. Vaikka prekliinisissä kokeissa onkin löydetty tällaisia aineita, on epäselvää, johtaako tämä tutkimuslinja käytännön lääkehoitoon. 994 E. Castrén ym.
Apoptoosia estävät aineet. Vaikka ohjelmoituneen solukuoleman on jo vuosikymmeniä tiedetty olevan merkittävä osa hermoston normaalia kehitystä, on vasta viime vuosina herätty ymmärtämään, että apoptoosi tappaa nekroosin ohella hermosoluja myös monissa akuuteissa ja kroonisissa neurologisissa sairauksissa. Kun samanaikaisesti apoptoottisen solukuoleman molekyylitason mekanismit alkavat valjeta, on antiapoptoottisten lääkeaineiden kehittäminen ymmärrettävästi yksi farmakologian kuumimpia alueita. Apoptoosia estävä lääkehoito saattaisi merkittävästi vähentää tuhoutuvien hermosolujen määrää akuuteissa solukuolemaa aiheuttavissa tiloissa, kuten aivohalvauksessa (Arumäe ym. 1997). Kroonisissa neurodegeneratiivisissa sairauksissa antiapoptoottinen lääkehoito saattaa kuitenkin osoittautua ongelmallisemmaksi. Degeneratiiviset hermostosairaudet johtavat lopulta tiettyjen hermosolujen kuolemaan, joka tapahtuu luultavimmin apoptoottisesti (Arumäe ym. 1997). Kuitenkin synapsien menetys näyttää tapahtuvan ennen solukuolemaa ainakin Alzheimerin taudissa (Soininen 1997), ja onkin mahdollista, että apoptoosi ei useimmissa neurodegeneratiivisissa taudeissa ole primaarinen ongelma vaan»luonnollinen» seuraus siitä, että hermosolut ovat menettäneet identiteettinsä synaptisten kontaktien hävittyä. Hermosoluja voidaan soluviljelmissä pitää hengissä kasvutekijöistä riippumatta apoptoosia estävillä aineilla, mutta nämä hermosolut eivät kasvata aksoneita tai dendriittejä eivätkä kykene muodostamaan synapseja, ellei kasvutekijöitä ole läsnä (Holzman ja Deshmukh 1997). Toimivia yhteyksiä vailla olevien hermosolujen hengissä pitämisestä apoptoosia estävällä lääkehoidolla ei liene suurta käytännön apua degeneratiivisissa sairauksissa, erityisesti kun jatkuvan apoptoosia estävän hoidon voidaan perustellusti olettaa olevan karsinogeenista (antiapoptoottinen bcl-2-geeni on onkogeeni). Antiapoptoottinen lääkehoito keskittynee näinollen akuuttia solukuolemaa aiheuttaviin tiloihin, kuten aivoiskemiasta johtuvan vaurion estoon. Degeneratiivisten aivosairauksien osalta voimat olisi keskitettävä sellaisten aineiden löytämiseksi, jotka kykenevät ylläpitämään toimivia synaptisia yhteyksiä hermosolujen välillä ja palauttamaan ne. Neurotrofiset tekijät näyttävät vaikuttavan juuri tällä tavalla. Selegiliinin käyttökelpoisuutta Parkinsonin taudin hoidossa ja erityisesti ehkäisyssä on tutkittu valtavasti, ja aine on saamassa mainetta eräänlaisena estohoidon edelläkävijänä (Myllylä 1997). Selegiliini tuli käyttöön selektiivisenä MAO-B:n estäjänä, mutta monet viimeaikaiset havainnot viittaavat siihen, että sen hermosoluja suojaava vaikutus saadaan aikaan annoksilla, jotka eivät vielä merkittävästi vaikuta MAO-B:n aktiivisuuteen, joten neuroprotektio saattaa selittyä muilla mekanismeilla (Tatton ym. 1996). Selegiliinin on todettu hidastavan myös Alzeimerin taudin etenemistä (Sano ym. 1997). Viimeksi mainitussa tutkimuksessa selegiliini hidasti dementian kehittymistä yhtä tehokkaasti kuin E-vitamiini, mutta molempien aineiden yhdistelmä ei ollut tehokkaampi kuin selegiliini tai E-vitamiini erikseen annettuina. Tämä havainto viittaa siihen, että antioksidatiivisella vaikutuksella saattaisi olla merkitystä seleginiinin hermosoluja suojaavassa vaikutuksessa. Selegiliinin tavoin vaikuttavia, degeneraation etenemistä hidastavia lääkehoitoja tarvittaisiin kipeästi lisää etenkin tilanteessa, jossa esimerkiksi Alzheimerin taudin riskiryhmiä voidaan seuloa ja siten myös hoitaa jo ennen taudin kliinistä ilmenemistä. Katekoli-O-metyylitransferaasi (COMT) ja sen selektiiviset estäjät Ensimmäinen COMT:n estäjä tolkaponi tuli markkinoille vuonna 1997 kautta maailman. Suomalaisilla tutkijoilla on ollut merkittävä panos COMT:n geenin ja sen eri entsyymimuotojen tutkimisessa sekä COMT:n estäjien kehittämisessä. COMT-tutkimus alkoi Suomessa 1983 ja johti jo 1986 ensimmäisten uuden polven COMT:n estäjien löytämiseen (ks. Männistö ym. 1992, Kaakkola ym. 1994). Vasta tämän jälkeen selvitettiin kahden COMT-proteiinin rakenne ja niitä koodaavan geenin organisaatio. Yksi geeni, jolla on kaksi erillistä promoottoria, koodaa sekä S-COMT:ta että kalvo-comt:tä (MB-COMT) (Lundström ym. 1995). Liukoinen COMT (S-COMT) on myös kiteytetty COMT:n estäjän kanssa (Vidgren ym. 1994). 995
Katekoli-O-metyylitransferaasi (COMT, EC 2.1.1.6) on yleisesti soluissa esiintyvä entsyymi. Molemmat COMT-muodot esiintyvät vain solujen sisällä, jossa niiden sijainti on yllättävä. S-COMT:tä on paitsi sytoplasmassa myös tumassa. MB-COMT puolestaan esiintyy solulimakalvostossa mutta ei lainkaan esimerkiksi solukalvolla. COMT:n molempia muotoja on sekä gliasoluissa että neuroneissa, mutta ilmeisesti vain presynaptisissa neuroneissa (Ulmanen ym. 1997). Tuollainen sijainti tarkoittaa sitä, että synapsista vapautuneiden katekolitransmitterien täytyy päästä solujen sisään, ennen kuin COMT voi niitä metaboloida. COMT:n substraatteja ovat katekolirakenteiset yhdisteet. Näihin kuuluvat L-dopa, luonnolliset katekoliamiinit, näiden hydroksyloituneet metaboliitit, lääkkeinä käytettävät katekolirakenteiset aineet ja niiden hydroksyylimetaboliitit, monet ravinto- ja mausteaineet, trifenolit, flavonoidit ja joukko lääkeaineita. Myös katekoliestrogeenit ovat hyviä COMT:n substraatteja (Li ym. 1989, Männistö ym. 1992, Kaakkola ym. 1994). COMT metyloi yhden hydroksyyliryhmän substraatissa, jonka biologinen vaikutus näin häviää. COMT:n estolla voidaan siis periaatteessa voimistaa varsin monia elimistön toimintoja ja pidentää ja tehostaa eräiden lääkeaineiden vaikutuksia. Uudet, erittäin selektiiviset ja potentit COMT-estäjät, jotka toimivat jo nanomolaarisissa pitoisuuksissa, ovat lisänneet merkittävästi tietoja katekoliamiinien metabolian säätelystä. Myös COMT:n itsensä tutkiminen on kokenut renessanssin. COMT:n eston potentiaaliset käyttöalueet voidaan jakaa aivojen ulkopuolisiin (perifeerisiin) ja aivojen sisäisiin (sentraalisiin). Tärkein perifeerinen käyttö, johon tolkaponi jo on rekisteröity, on L-dopan hyödyntyvyyden lisääminen, vaikutusajan pidentäminen ja vaikutuksen tasaaminen Parkinsonin tautia sairastavilla. Tässä käytössä COMT:n estäjien pääsyllä aivoihin ei ole juuri merkitystä. Pääosin periferiassa vaikuttavat entakaponi ja nitekaponi ovat sekä eläinkokeissa että potilailla osoittautuneet samantehoisiksi kuin myös aivoissa vaikuttava tolkaponi. L-dopan vaikutus myös esimerkiksi sydämen pumppausvoimaan (inotropia) potentoituu COMT:n estäjien vaikutuksesta (Männistö ym. 1992, Kaakkola ym. 1994). Monien lääkeaineiden vaikutusaika pitenee ja teho saattaa jonkin verran kasvaa COMT:n estäjiä käytettäessä. Näitä lääkkeitä ovat mm. dobutamidi, α-metyylidopa, apomorfiini, fenoldapaami, nadololi, isoprenaliini ja adrenaliini. Endogeenisten katekoliamiinien pitoisuuksien kasvu (stressi, rasitus) voi pitkittyä (Kaakkola ym. 1994). Merkittäviä aivovaikutuksia on luonnollisesti odotettavissa vain sellaisilla estäjillä, jotka pääsevät riittävästi veri-aivoesteen läpi. Parkinsonin taudinkin kannalta COMT:n estäjän suorasta aivovaikutuksesta on teoreettisesti hyötyä: estäähän se sekä dopamiinin että noradrenaliinin metaboliaa. Parkinsonin tautia sairastavat ovat raportoineet aivovaikutuksista (mielialan ja muistin paraneminen) myös entakaponihoidon aikana. COMT:n estäjillä on ollut edullisia vaikutuksia depression eläinmalleissa. Tolkaponin pitkäaikainen anto yksinään (Moreau ym. 1993) sekä tolkaponi ja entakaponi yhdessä levodopan kanssa ovat parantaneet koe-eläinten suorituksia tietyissä depression kokeellisissa malleissa (Männistö ym. 1995). Vaikutus perustunee S-adenosyylimetioniinin säästymiseen (kun metyyliryhmien tarve pienenee), mutta depressiossa vallitsevan mesolimbisen dopamiinipuutoksen kompensoinnista ei liene ainakaan haittaa. COMT:n estäjät ovat myös vaikuttaneet hämmästyttävän edullisesti useissa muistimalleissa koe-eläimillä, mutta eivät kaikissa. Vaikutus kohdistuu muistijäljen muodostumiseen, tiedon säilytykseen ja muistitiedon palauttamiseen mutta vähemmän ns. konsolidaatioon. Mielenkiintoista on se, että edulliset vaikutukset ovat liittyneet sekä epämiellyttävien sähköiskujen että miellyttävien ruokapalkintojen muistamiseen. Sekä aivovaurioilla tai skopolamiinilla huononnettu oppiminen että intakti muisti (esim. vanhat yksilöt) paranee (Khromova ym. 1997, Liljequist ym. 1997). Riittävillä dopamiini- ja noradrenaliinitasoilla lienee merkitystä kognitiossa. Monoamiinioksidaasin estäjien uusi tuleminen Jo ennen COMT:n estäjien kehittämistä tapahtui selvä muutos suhtautumisessa MAO:n estäjiin. Pelättyihin interaktioihin muiden lääkeai- 996 E. Castrén ym.
neiden kanssa ruvettiin suhtautumaan vähemmän tunnepohjaisesti, ja sekä vanhat MAO-B:n estäjät (esim. selegiliini) että uudet MAO-A:n (esim. moklobemidi) ja MAO-B:n estäjät (esim. latsabemidi) ovat kehittyneet aikaisempaa turvallisemmiksi. Koska molemmat MAO-isoentsyymit metaboloivat striatumin dopamiinia, on sekä MAO- B:n että MAO-A:n estäjillä edullinen vaikutus Parkinsonin taudissa. Etusijalla ihmisellä on MAO-B:n esto, mutta yhdistetty MAO-A:n ja MAO-B:n esto on pelkkää MAO-B:n estoa tehokkaampi (Da Prada ym. 1990). Reversiibeleiden MAO-B:n estäjien kehitys on jossain määrin hidastunut sen takia, että selegiliinin suojavaikutukset eivät näytä välittyvän MAO-B:n eston kautta. Reversiibeli MAO-A:n estäjä moklobemidi on toistaiseksi saanut kapean käyttöalueen stimuloivana masennuslääkkeenä. Pelätty tyramiinipotentiaatio (»cheese reaction») tulee ongelmaksi vasta suurilla selegiliiniannoksilla eikä lainkaan selektiivisillä MAO-B:n estäjillä. Uudet psyykenlääkkeet Psykoosilääkkeet. Viimeisten kolmen vuoden aikana markkinoille on Suomessa tullut useita uuden polven neurolepteja, joilla on yhteisenä vaikutusmekanismina serotoniini- ja dopamiiniantagonismi (SDA). Uusien neuroleptien aiheuttamalla 5-HT 2A -reseptorien estolla ja suhteellisesti heikommalla D 2 -reseptorien salpauksella on pyritty saavuttamaan parempi siedettävyys erityisesti ekstrapyramidaalisten (EP) sivuoireiden osalta verrattuna vanhan polven neurolepteihin. Kontrolloitujen kliinisten tutkimusten perusteella risperidoni, olantsapiini ja sertindoli aiheuttavat vähemmän EP-sivuoireita esimerkiksi haloperidoliin verrattuna (Chouinard ym. 1993, Peuskens 1995), ja erityisesti kaksi viimeksi mainittua ovat hyvin siedettyjä (Tran ym. 1997, Zimbroff ym. 1997). SDA-neurolepteihin on kohdistunut myös odotuksia paremmasta kliinisestä tehosta standardineurolepteihin verrattuna, ja tähän mennessä on saatu näyttöä erityisesti niiden paremmasta tehosta skitsofrenian negatiivisiin oireisiin (Marder ja Meibach 1994, Moller ym. 1995, Tollefson ja Sanger 1997). Äskettäin julkaistiin ensimmäinen laaja prospektiivinen kaksoissokkotutkimus, jossa verrattiin kahta uutta SDA-neuroleptia keskenään (Tran ym. 1997). Olantsapiini osoittautui siinä tehokkaammaksi ja paremmin siedetyksi kuin risperidoni. Kuitenkaan ei ole pystytty osoittamaan, että jokin uusista epätyypillisistä neurolepteista olisi teholtaan klotsapiinin veroinen terapiaresistentin skitsofrenian hoidossa. Eläinkokeissa on havaittu, että klotsapiinilla ja olantsapiinilla mutta ei haloperidolilla pystytään estämään neuronien vaurioituminen tilassa, joka on saatu aikaan N-metyyli-D-aspartaattireseptorien (NMDA) salpauksella ja jota on pidetty mahdollisena skitsofrenian neurofysiologisena eläinmallina (Olney ja Farber 1995). Tämä otaksuma perustuu muun muassa siihen, että synteettinen huume fensyklidiini salpaa NMDAreseptoreja ja voi aiheuttaa ihmisellä skitsofreniformisen psykoosin kuvan. Kokeellisen mallin soveltaminen ihmiseen ei ole helppoa, mutta sen perusteella voidaan kysyä, voivatko jotkut neuroleptit vaikuttaa neuroprotektiivisesti niillä skitsofreniapotilailla, joilla sairauden etenemiseen liittyy aivojen progressiivinen atrofioituminen. Vastauksen tähän voivat antaa vain laajat prospektiiviset kliiniset tutkimukset ensikertaisilla (first episode) potilailla. Nykyisin Suomessa markkinoilla olevien risperidonin, olantsapiinin ja sertindolin lisäksi ovat SDA-neurolepteista lähivuosina tulossa myyntiin todennäköisesti myös ketiapiini, siprasidoni ja tsotepiini. Näistä siprasidoni on reseptoriprofiililtaan varsin mielenkiintoinen, sillä se on 5-HT 2 - ja D 2 -antagonismin lisäksi 5-HT 1A -agonisti ja estää noradrenaliinin ja serotoniinin takaisinottoa soluun, mikä voi mahdollisen antidepressiivisen vaikutuksen vuoksi olla hyödyksi niille skitsofreniapotilaille, joilla sairauteen liittyy myös masennusta. Tsotepiini on ollut markkinoilla Japanissa jo 1980-luvun puolivälistä lähtien, mutta jostain syystä markkinoille tulo länsimaissa on lykkääntynyt. Masennuslääkkeiden osalta tapahtui suuri muutos 1980-luvun lopussa ja 1990-luvun alussa, kun selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI) fluoksetiini, fluvoksamiini, sitalopraami, paroksetiini ja sertraliini tulivat markkinoille. Näiden lääkkeiden suurin etu oli se, että 997
ne ovat paremmin siedettyjä kuin vanhan polven trisykliset depressiolääkkeet. 1990-luvulla SSRIlääkkeille on tullut uusia käyttöaiheita, kuten pakkoneuroosi, paniikkihäiriö ja bulimia. Viime vuosien aikana tyypillisten SSRI-lääkkeiden lisäksi markkinoille on tullut venlafaksiini, joka estää myös noradrenaliinin ja vähäisemmässä määrin myös dopamiinin takaisinottoa soluun. Mirtatsapiini vaikuttaa puolestaan α2-antagonismin kautta lisäten noradrenergista neurotransmissiota, ja samalla se salpaa 5-HT 2 - ja 5-HT 3 - ja histamiini 1 -reseptoreja. Nefatsodoni on uusi depressiolääke, joka on juuri saanut myyntiluvan Suomessa. Serotoniinin takaisinoton eston lisäksi se salpaa voimakkaasti 5-HT 2 -reseptoreita. Toinen juuri markkinoille tullut valmiste, reboksetiini, vaikuttaa estämällä noradrenaliinin takaisinottoa. Uusien depressiolääkkeiden sivuvaikutusprofiilit poikkeavat jossakin määrin toisistaan (mirtatsapiini aiheuttaa erityisesti painon lisääntymistä ja sedaatiota, useat muut taas yleisemmin pahoinvoinnin tunnetta). Antidepressiivisen tehon nopeudessa voi mahdollisesti olla eroja, mutta tähän mennessä ei ole voitu osoittaa merkittäviä tehoeroja pitempiaikaisessa hoidossa. Viime vuosien aikana erityisen mielenkiinnon kohteeksi on noussut pindololin käyttö depressiolääkityksen tehostamisessa. Eläinkokeissa on havaittu, että presynaptisen 5-HT 1A -autoreseptorin salpauksella voidaan tehostaa SSRI-lääkkeiden vaikutusta, koska tällöin synapsiraon 5-HTpitoisuuden kasvun indusoima hermosolun negatiivinen takaisinkytkentä saadaan estettyä (Artigas ym. 1996). Tähän mennessä on julkaistu kaksi kaksoissokkona tehtyä kliinistä tutkimusta (Berman ym. 1997, Pérez ym. 1997), joista laajemmassa voitiin osoittaa fluoksetiinin tehon selvä potentoituminen pindololia lisälääkkeenä saaneilla potilailla (Pérez ym. 1997). Alkoholismin lääkehoito. Alkoholismi on skitsofrenian ja depression ohella merkittävimpiä kansanterveysongelmia aiheuttava psyykkinen sairaus. Aiemmin siihen ei ole ollut käytettävissä kovinkaan tehokkaita hoitomuotoja. Viime vuosien aikana opiaattiantagonisti naltreksoni ja akamprosaatti, jonka vaikutusmekanismi on epäselvempi, ovat tarjonneet ensimmäistä kertaa varsin tehokkaan farmakologisen hoitomahdollisuuden. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ne ovat olleet noin kaksi kertaa niin tehokkaita kuin lumelääkitys alkoholin kulutuksen vähentämisessä (O Malley ym. 1992, Volpicelli ym. 1992, Whitworth ym. 1996). Alkoholismin hoitoa on käsitelty tarkemmin toisaalla tässä numerossa (Korpi ja Seppälä). Neurofarmakologian tulevaisuudennäkymiä Geenitekniikan tuomat mahdollisuudet ja haasteet. Jo nykyään ihmisen genomi-projektin tulosten hyväksikäytöllä on lääkekehittelyssä suuri merkitys, ja se korostuu tulevaisuudessa. Sairauksia aiheuttavien tai niille altistavien geenimuutosten löytyminen tuo taatusti uusia lääkeaineiden kohdemolekyylejä molekyylimallintajien kuvaruuduille, ja funktionaalisen genomiikan keinoin tullaan etsimään sairaustiloissa tai lääkeaineiden vaikutuksen johdosta aktivoituvia prosesseja. Tällainen kehitys on äärimmäisen tärkeää erityisesti neurofarmakologiassa, missä nykyään vain ani harvojen lääkkeiden vaikutus kohdistuu sairausprosessin syyhyn ja estää sen etenemistä. Molekyylibiologian edistyminen on mahdollistanut lääkkeiden rationaalisen suunnittelun kloonatun kohdemolekyylin mallinnuksen avulla. Hyvänä esimerkkinä on reseptorialatyyppiselektiivisten lääkeaineiden kehittely, joka on kohdistunut erityisesti monoaminergisiin reseptoreihin. Tässä yhteydessä on havaittu, että reseptoreiden alatyyppejä tuntuu olevan paljon suurempi määrä kuin etukäteen osattiin kuvitella. Dopamiinija noradrenaliinireseptoreiden alatyypit alkavat ilmeisesti vähitellen vakiintua (Lammintausta ja Scheinin, tässä numerossa). Tämä reseptorigeenien runsaus tarjoaa hedelmällisen lähtökohdan alatyyppiselektiivisten lääkeaineiden kehittelylle, mutta samanaikaisesti on herännyt epäily alatyyppiselektiivisten lääkeaineiden merkityksestä käytännön lääkehoidossa. Esimerkiksi psykiatriassa näyttävät hyvin selektiiviset aineet monissa tapauksissa tehottomammilta kuin useaan reseptoriin tai reseptorialatyyppiin vaikuttavat lääkkeet. Alatyyppiselektiivisiä lääkkeitä saatetaan lopulta joutua yhdistelemään parhaan tehon saavuttamiseksi. Luonnollisesti alatyyppien merkitys ja mah- 998 E. Castrén ym.
T a u l u k k o 2. 5-HT-reseptorien alatyypit ja esimerkkejä niihin sitoutuvista lääkeaineista sekä näiden aiheuttamista vasteista. Reseptori Ala- Kehitetyt lääkeaineet tyyppi Agonisti Vaste/käyttö Antagonisti Vaste/käyttö 1A Buspironi Anksiolyysi (Metergoliini) Migreenilääke 1B/D Sumatriptaani Migreenilääke (Metergoliini) Migreenilääke 5-HT 1 1E 1F 5-HT 2 2A (LSD) Hallusinaatiot (Ritanseriini) Psykoosilääke 2C (LSD) Hallusinaatiot (Ritanseriini) Psykoosilääke 5-HT 3 Ondansetroni ym. Pahoinvointilääkkeitä 5-HT 4 Sisapridi Suolen liikkeiden lisääntyminen 5-HT 5 5A 5B 5-HT 6 5-HT 7 Kliinisessä käytössä olevat lääkeaineet on kehystetty. dollinen suhde eri sairauksiin kannattaa selvittää, mutta tätä ennen tulisi selektiivisyyden etuihin suhtautua kriittisesti. Esimerkkinä siitä, missä vaiheessa lääkekehitys on, olemme laatineet taulukon 5-hydroksitryptamiinin (serotoniini, 5-HT) reseptorityypeistä ja luetelleet siinä kauppaan tulleet lääkeaineet ja eräät vakiintuneet ligandit (Kebabian ja Neumeyer 1994) (taulukko 2). Huolimatta seitsemästä eri reseptorityypistä ja useista alatyypeistä vain harvoja lääkeaineita on saatu kliiniseen käyttöön. Näistäkin esimerkiksi buspironi on varsin epäselektiivinen. Antagonisteja on käytettävissä vain 5- HT 3 -reseptoreille. Eräät antagonistit (esim. 5- HT 2 -antagonistit ketanseriini ja ritanseriini) ovat jääneet ikuisiksi lupauksiksi tai työkaluiksi. Geeniterapia. Yksi neurofarmakologian uutuusalue on geeninsiirto, joka toteutetaan yleensä käyttäen hyväksi viruksista muokattuja siirtovektoreita (Verma ja Somia 1997, Ylä-Herttuala 1997). Hermoston sairauksista geeniterapiaa on kliinisesti käytetty toistaiseksi vain kasvainten hoidossa. Tästä on vastikään ilmestynyt suomenkielinen katsaus (Puumalainen ym. 1997). Degeneratiivisissa aivosairauksissa on kokeiltu välittäjäainetta tuottavia entsyymejä (tyrosiinihydroksylaasi Parkinsonin taudissa) tai vektoreita, jotka tuottavat hermosoluja suojaavia kasvutekijöitä. Virusvektorit on joko ruiskutettu suoraan aivokudokseen tai aivokammioon tai on käytetty aivoihin ruiskutettuja solusiirteitä, joihin haluttu geeni on siirretty soluviljelyssä. Hermosolut ovat postmitoottisia soluja, joita ei voi infektoida retrovirusvektoreilla, mutta näitä vektoreita on mahdollista käyttää solusiirteiden infektioon soluviljelyssä. Yleisimmin käytetyt virusvektorit ovat olleet adeno- tai herpes simplex -virusten johdoksia, mutta viime aikoina on kokeiltu myös vähemmän toksisina pidettyjä AAV- ja lentiviruksia (Verma ja Somia 1997). Ongelmina ovat yleensä olleet siirtogeenin lyhyehköt tuotantoajat ja virusten aiheuttama solutoksisuus. Degeneratiivisten aivosairauksien geeniterapia onkin toistaiseksi vielä aivan kokeiluasteella. Parkinsonin tauti on hyvä malli geeniterapian testaamiseen useista syistä. Taudissa on selkeästi puute striatumin dopamiinista, jonka synteesiä rajoittava entsyymi on tyrosiinihydroksylaasi. Striatumissa näyttää olevan riittävästi kaikkia muita dopamiinin synteesissä tarvittavia entsyymejä paitsi tyrosiinihydroksylaasia, ja sen määrää striatumissa voidaan yrittää lisätä geeninsiirrolla. Par- 999
kinsonin taudille on myös olemassa erinomainen toispuolinen eläinmalli, jossa geeninsiirron toiminnallista tehoa voidaan mitata nopeasti. Parkinsonin taudissa on tehty geeninsiirtokokeita eläimille kolmella eri virusvektorilla, ja merkittävää toipumista on raportoitu saavutetun. Herpes simplex -viruksesta tehdyllä vektorilla, jolla on siirretty ihmisen tyrosiinihydroksylaasigeeni sairaaseen striatumiin, on saatu erinomainen ja rotalla pysyvä (ainakin 12 kk) hoitovaste. Itse dopamiinisynteesi on kasvanut vain noin 30 %, samoin dopamiinin vapautuminen kaliumdepolarisaatiolla (During ym. 1994). Tulos osoittaa, ettei dopamiinijärjestelmän elpymisessä ehkä tarvitsekaan pyrkiä 100 %:n vasteeseen. Haittavaikutuksina ovat olleet aivotoksisuus tai satunnainen aivoinfektio ja noin 10 %:n kuolleisuus pian infuusion jälkeen. Kyseistä tulosta ei ole vielä varmistettu toistetuilla tutkimuksilla. Ranskalaiset ovat käyttäneet hyvin analogisessa koejärjestelyssä adenovirusvektoria. Sen avulla saatiin aikaan vastaavanlainen mutta heikompi toipuminen, joka kesti vain pari viikkoa (Horellou ym. 1995). Suomessa ja Virossa on testattu naudan papilloomaviruksesta kehitettyä vektoria (Piirsoo ym. 1996), johon on kytketty rotan tyrosiinihydroksylaasi. Eläinkokeissa toipui kohtalaisesti joka neljäs rotta, mutta tuloksen pysyvyys jäi pariin kuukauteen. Vaikka rotan striatum on pieni, hoidon ongelma lienee siirrettävän aineksen huono kulkeutuminen infuusiokanavasta riittävän moniin solukerroksiin. Transfektion kohteena voivat olla mitkä hyvänsä solut, ei siis pelkästään striatumin alueen neuronit. On epäselvää, kykenevätkö nämä luonnostaan dopamiinia tuottamattomat solut varastoimaan ja vapauttamaan dopamiinia samalla tavalla säädellysti kuin tuhoutumassa olevat substantia nigran neuronit. Lopuksi Ihmisen genomi-projekti mullistaa lähivuosikymmeninä lääketieteen ja lääketieteellisen ajattelun, eikä farmakologia voi pysyä näin kehityksen ulkopuolella. Erityisesti neurofarmakologian alalla geenitekniikka tarjoaa suuria mahdollisuuksia, koska useimpien aivojen sairauksien etiologia on täysin hämärän peitossa ja tautien geneettisen taustan parempi ymmärtäminen tarjoaa mahdollisuuksia lääkkeiden uudenlaisten vaikutuskohteiden ja lääkeaineryhmien löytämiselle. Geeninsiirrot ja siirtogeeniset eläimet ovat myös aivotutkimuksessa keskeisellä sijalla, koska aivoja ei voida tutkia eristettynä preparaattina niin kuin lihasta tai verisuonta. Meneillään oleva aivojen vuosikymmen toivottavasti luo pohjaa sitä seuraavalle neurofarmakologian vuosikymmenelle. Kirjallisuutta Artigas F, Romero L, de Montigny C, Blier P. Acceleration of the effect of selected antidepressant drugs in major depression by 5-HT 1A antagonists. TINS 1996; 19: 378 83. Arumäe U, Sariola H, Haltia M. Apoptoosi hermoston kehityksessä ja rappeutumataudeissa. Duodecim 1997; 113: 1590 6. Berman R M, Darnell A M, Miller H L, ym. Effect of pindolol in hastening response to fluoxetine in the treatment of major depression: a double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 1997;154: 37 43. Chouinard G, Jones B, Remington G, ym. A Canadian multicenter placebo-controlled study of fixed-doses of risperidone and haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol 1993; 13: 25 40. Da Prada M, Kettler R, Keller H H, ym. From moclobemide to Ro-19-6327 and Ro-41-1049 The development of a new class of reversible, selective MAO-A and MAO-B inhibitors. J Neural Transm 1990; 29 Suppl: 279 92. Doble A. The pharmacology and mechanism of action of riluzole. Neurology 1996; 47 Suppl 4: S233 S241. During M J, Naegele J R, Omalley K L, Geller A I. Long-term behavioral recovery in parkinsonian rats by an HSV vector expressing tyrosine hydroxylase. Science 1994; 266: 1399 1403. Gash D M, Zhang Z M, Ovadia A, ym. Functional recovery in parkinsonian monkeys treated with GDNF. Nature 1996; 380: 252 5. Hefti F. Neurotrophic factor therapy Keeping score. Nature Med 1997; 3: 497 8. Henderson V W, Paganini-Hill A, Emmanuel C K, ym. Estrogen replacement therapy in older women. Comparison between Alzheimer s disease cases and nondemented control subjects. Arch Neurol 1994; 51: 896 900. Holzman D M, Deshmukh M. Caspases: a treatment target for neurodegenerative disease? Nature Med 1997; 3: 954 5. Horellou P, Vigne E, Castel M N, ym. Transplantation of cells genetically modified and direct intracerebral gene transfer with an adenoviral vector expressing tyrosine hydroxylase in a rat model of parkinson s disease. Restor Neurol Neurosci 1995; 8: 63. Kaakkola S, Gordin A, Männistö P T. General properties and clinical possibilities of new selective inhibitors of catechol O- methyltransferase (COMT). Gen Pharmacol 1994; 25: 813 24. Kebabian J W, Neumeyer J L, toim. The RBI handbook of Receptor classification. 1. painos. Research Biochemical Inc., Natick, MA, U.S.A. 1994 1000 E. Castrén ym.
Keränen T, Kälviäinen R. Epilepsian uudistuva lääkehoito. Duodecim 1997; 113: 1749 56. Khromova I, Voronina T, Kraineva V A, Zolotov N, Männistö P T. Effects of selective catechol-o-methyltransferase inhibitors on single-trial passive avoidance retention in male rats. Behav Brain Res 1997; 86: 49 57. Li S A, Purdy R H, Li J J. Variations in catechol O-methyltransferase activity in rodent tissues: possible role in estrogen carcinogenicity. Carcinogenesis 1989; 10: 63 7. Liljequist R, Haapalinna A, Åhlander M, Li Y H, Männistö P T. Catechol O-methyltransferase inhibitor tolcapone has minor influence on performance in experimental memory models in rats. Behav Brain Res 1997; 82: 195 202. Lindholm D. Kasvutekijät hermoston kehityksen säätelijöinä. Duodecim 1990; 106: 1501 7. Lindsberg P J, Kaste M. Voidaanko aivoinfarktin aiheuttamaa halvausoireistoa rajoittaa? Duodecim 1997; 113: 1765 72. Lundström K, Tenhunen J, Tilgmann C, Karhunen T, Panula P, Ulmanen I. Cloning, expression and structure of catechol-omethyltransferase. Biochim Biophys Acta Protein Structure and Molecular Enzymology 1995; 1251: 1 10. Männistö P T, Ulmanen I, Lundström K, ym. Characteristics of catechol O-methyltransferase (COMT) and properties of selective COMT inhibitors. Prog Drug Res 1992; 39: 291 350. Marder S R, Meibach R C. Risperidone in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 1994; 151: 825 35. Meretoja P. Polyneuropatiat. Duodecim 1997; 113: 1783 7. Moller H J, Muller H, Borison R L, ym. A path-analytical approach to differentiate between direct and indirect drug effects on negative symptoms in schizophrenic patients. A re-evaluation of the North American risperidone study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1995; 245: 45 9. Moreau J L, Jenck F, Martin J R, Mortas P, Haefely W. Effects of moclobemide, a new generation reversible mao-α inhibitor, in a novel animal model of depression. Pharmacopsychiatry 1993; 26: 30 3. Myllylä V. Parkinsonin taudin lääkehoito. Duodecim 1997; 113: 1827 34. Männistö P T, Lang A, Rauhala P, Soosaar A, Vasar E. Beneficial effects of co-administration of catechol-o-methyltransferase inhibitors and L-dihydroxyphenylalanine in rat models of depression. Eur J Pharmacol 1995; 274: 229 33. Olney J W, Farber N B. Glutamate receptor dysfunction and schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 998 1007. O Malley S S, Jaffe A J, Chang G, ym. Naltyrexone and coping skills therapy for alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 881 7. Pérez V, Gilaberte I, Faries D, ym. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of pindolol in combination with fluoxetine antidepressant treatment. Lancet 1997; 349: 1594 7. Peuskens J. The Risperidone Study Group. Risperidone in the treatment of patients with chronic schizophrenia: a multi-national, multi-centre, double-blind, parallel-group study versus haloperidol. Br J Psychiatry 1995; 166; 712 26. Piirsoo M, Ustav E, Mandel T, Stenlund A, Ustav M. Cis and trans requirements for stable episomal maintenance of the BPV-1 replicator. EMBO J 1996; 15: 1 11. Puumalainen A-M, Vapalahti M, Ylä-Herttuala S. Geeniterapian mahdollisuudet aivokasvainten hoidossa. Suom Lääkäril 1997; 52; 2503 6. Sano M, Ernesto C, Thomas R G, ym. A controlled trial of selegiline, alpha-tocophero, or both as treatments for Alzheimers disease. N Engl J Med 1997; 336: 1216 22. Seiger Å, Nordberg A, von Holst H, ym. Intracranial infusion of purified nerve growth factor to an Alzheimer patient: the first attempt of the possible future treatment strategy. Behav Brain Res 1993; 75: 255 61. Soininen H. Alzheimerin taudin hoito. Duodecim 1997; 113: 1739 56. Tatton W G, Chalmers-Redman R M E. Modulation of gene expression rather than monoamine oxidase inhibition: ( )-deprenyl-related compounds in controlling neurodegeneration. Neurology 1996; 47: S171 S183. Tollefson G D, Sanger T M. Negative symptoms: a path analytic approach to a double-blind, placebo- and haloperidol-controlled clinical trial with olanzapine. Am J Psychiatry 1997; 154: 466 74. Tran P V, Hamilton S H, Kuntz A J, ym. Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. J Clin Psychopharmacol 1997; 17: 407 18. Ulmanen I, Peränen J, Tenhunen J, ym. Expression and intracellular localization of catechol O-methyltransferase in transfected mammalian cells. Eur J Biochem 1997; 243: 452 9. Verma I M, Somia N. Gene therapy promises, problems and prospects. Nature 1997; 389: 239 42. Vidgren J, Svensson L A, Liljas A. Crystal structure of catechol o-methyltransferase. Nature 1994; 368: 354 8. Volpicelli J R, Alterman A I, Hayashida M, O Brien C P. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 876 80. Whitworth A B, Fischer F, Lesch O M, ym. Comparison of acamprosate and placebo in long-term treatment of alcohol dependence. Lancet 1996; 347: 1438 42. Ylä-Herttuala S. Geeniteknologian tulevaisuuden lääketieteessä. Suom Lääkäril 1997; 52: 2109 16. Zimbroff D L, Kane J M, Tamminga C A, ym. Controlled, doseresponse study of sertindole and haloperidol in the treatment of schizophenia. Am J Psychiatry 1997; 154: 782 91. EERO CASTRÉN, dosentti, tutkimusjohtaja Kuopion yliopisto A. I. Virtanen -instituutti PL 1627, 70211 Kuopio eero.castren@uku.fi PEKKA MÄNNISTÖ, professori Kuopion yliopisto Farmakologian ja toksikologian laitos PL 1627, 70211 Kuopio JARI TIIHONEN, professori, ylilääkäri Kuopion yliopisto oikeuspsykiatrian klinikka Niuvanniemen sairaala 70240 Kuopio 1001