Katsaus Klotsapiini skitsofrenian hoidossa Virpi Raitasuo Klotsapiini on 30 vuoden iästään huolimatta edelleen tehokkain markkinoilla oleva psykoosilääke. Sen käyttöaiheeksi on agranulosytoosiriskin vuoksi rajattu vaikeahoitoinen skitsofrenia. Klotsapiinin perimmäinen vaikutusmekanismi on edelleen arvoitus. Klotsapiinilla on erittäin vähän neurologisia sivuvaikutuksia. Uudet epätyypilliset neuroleptit muistuttavat sitä tässä suhteessa, mutta antipsykoottisen tehon vertailussa ne jäävät tappiolle. Klotsapiinista on kertynyt paljon kliinistä tutkimustietoa, joten on jo mahdollista arvioida sen asemaa skitsofrenian hoidossa verrattuna perinteisiin ja toisaalta epätyypillisiin psykoosilääkkeisiin. Katsauksessa tarkastellaan klotsapiinia skitsofrenian eri oirekokonaisuuksien ja samanaikaisten häiriöiden hoidossa sekä kerrataan kliiniseen käyttöön liittyviä keskeisiä seikkoja. Klotsapiini poikkeaa muista psykoosilääkkeistä monilta ominaisuuksiltaan, mm. tehon ja sivuvaikutusten osalta. Se sai myyntiluvan Suomessa tammikuussa 1975, mutta vakavien verenkuvahaittojen vuoksi sen käyttö kiellettiin jo saman vuoden heinäkuussa. Koska klotsapiinin terapeuttinen arvo vaikeahoitoisessa skitsofreniassa oli kuitenkin kiistaton, vuodesta 1976 sitä voitiin käyttää lääkintöhallituksen erikoisluvalla. Kun kliinikoiden toteama klotsapiinin ylivertainen teho hoitoresistentissä skitsofreniassa oli varmistettu useilla kansainvälisillä tutkimuksilla ja agranulosytoosiriskikin näytti potilaiden tarkan valinnan ja verenkuvaseurannan ansiosta pysyvän hallinnassa, klotsapiini sai myyntiluvan vuosina 1989 90 useimmissa länsimaissa. Suomessa lääkintöhallitus myönsi 12.12.1990 myyntiluvan tarkoin rajatuilla ehdoilla. Klotsapiinihoito on aiheellinen hoitoresistentissä skitsofreniassa eli potilailla, joiden vaste muihin psykoosilääkkeisiin on riittämätön tai jotka eivät siedä niitä. Hoidon aloitus ja klotsapiinin määrääminen avohoidossa on rajoitettu psykiatreille ja psykiatrisessa organisaatiossa tai keskuslaitoksissa toimiville lääkäreille. Klotsapiinia saa määrätä kerrallaan enintään sen määrän, joka tarvitaan kahden leukosyyttimäärityksen välillä (Alhava 1991). Klotsapiini on monireseptorisalpaaja, jolla on suhteellisen vähäinen dopamiinisalpausvaikutus mutta huomattava vaikutus serotoniinijärjestelmään. Oletettavasti klotsapiinin salpaava vaikutus muskariini-, histamiini- ja alfareseptoreihin liittyy enemmänkin sivuvaikutuksiin kuin tehokkuuteen. GABA- ja glutamaattireseptorien salpauksen merkitystä ei tunneta (Gerlach 1997). Ilmeisesti klotsapiinin vaikutusmekanismi liittyy välittäjäaineiden monimutkaiseen vuorovaikutukseen, joka tässä»likaisessa lääkkeessä» on sattumalta loksahtanut kohdalleen. 1990-luvulla on kehitetty useita uusia epätyypillisiä neurolepteja, joiden reseptorivaikutuksessa on yritetty jäljitellä klotsapiinia. Käyttöön onkin saatu valmisteita, joiden sivuvaikutusprofiilit poikkeavat etenkin neurologisten sivuvaikutusten osalta edulliseen suuntaan tavanomai- Duodecim 2000; 116: 1199 205 1199
sista neurolepteista, mutta klotsapiini näyttäisi säilyttävän asemansa tehokkaimpana psykoosilääkkeenä. Hoitoresistentti skitsofrenia Skitsofrenia on vakava ja yleensä pitkäkestoinen mielenterveyden häiriö, joka alkaa useimmiten nuorella aikuisiällä. Se heikentää merkittävästi työ- ja toimintakykyä. Skitsofreniapotilaista 20 40 % ei saa riittävää apua klassisista neurolepteistä, ja arviolta 10 %:lle potilaista niistä ei ole mitään hyötyä (Isohanni ym. 1999). Klotsapiinista on saatu huomattavaa kliinistä hyötyä 30 60 %:lla potilaista, joiden vaste tavanomaisiin neurolepteihin on ollut huono tai vain osittainen. Yhä enemmän on kiinnitetty huomiota siihen, että vaikka lääkityksen antipsykoottinen teho olisi riittävä, huono hoitotulos liittyykin muihin skitsofrenian oireisiin tai oirekokonaisuuksiin. Näistä huomattavimpia ovat ns. negatiiviset oireet, aggressiivinen käyttäytyminen, kognitiiviset häiriöt ja samanaikaiset mielialaoireet (Koponen 1997). Laajasti hyväksytyt kriteerit hoitoresistentille skitsofrenialle ovat Kanen ym. (1988) käyttämät. Näiden kriteerien mukaan hoitoresistenttejä ovat skitsofreniapotilaat, jotka ovat pysyvästi sairaita ja joilla esiintyy jatkuvia positiivisia oireita huolimatta riittävästä antipsykoottisesta lääkehoidosta. Nykyään vaaditaan kaksi tehottomaksi osoittautunutta lääkehoitokokeilua, jotta potilasta voidaan pitää hoitoresistenttinä. Kanen ym. (1988) klassisessa tutkimuksessa 30 %:lle klotsapiinia saaneista hoitoresistenteistä potilaista ilmaantui kuudessa viikossa hyvä vaste mutta klooripromatsiinilla hoidetuista vain 4 %:lle. Tämän jälkeen on klotsapiinin tehokkuudesta kertynyt paljon tutkimustietoa. Useissa tutkimuksissa tästä lääkkeestä on saatu huomattavaa kliinistä hyötyä 30 60 %:lla potilaista, joiden vaste tavanomaisiin neurolepteihin on ollut huono tai vain osittainen (Sharif 1998). Pitkäaikaistutkimuksia klotsapiinista on vain vähän. Rosenheck ym. (1997) tekivät vuoden pituisen vertailututkimuksen klotsapiinista ja haloperidolista sairaalahoidossa olevilla hoitoresistenteillä skitsofreniapotilailla. Klotsapiinia saaneista 57 % jatkoi tutkimuksen loppuun, haloperidolipotilaista 28 %. Loppuun asti mukana olleilla klotsapiini vaikutti huomattavasti sekä oireisiin että elämänlaatuun. Wahlbeck ym. (1999) kävivät läpi kaikki satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset, joissa on verrattu klotsapiinia ja perinteisiä neurolepteja skitsofrenian hoidossa. Työryhmä löysi 30 tutkimusta, joihin osallistui yhteensä 2 530 potilasta. Tutkimuksista 21 oli vain 4 8 viikon pituisia. Ainoastaan hoitoresistenteillä potilailla tehtyjä tutkimuksia oli seitsemän. Klotsapiini oli tehokkaampi relapsien eston, kliinisen paranemisen ja pitkäaikaisen hoitomyöntyvyyden kannalta. Potilaiden tyytyväisyys oli suurempi klotsapiiniryhmissä, ja myös viitteitä myönteisestä vaikutuksesta negatiivisiin oireisiin todettiin. Katsauksen mukaan parempia hoitotuloksia on saatu tutkimuksissa, jotka ovat kestäneet yli 26 viikkoa. Tuloksia sosiaalisesta selviytyvyydestä ei ollut saatavilla. Tutkijat toteavat, että klotsapiinin teho verrattuna tavanomaisiin neurolepteihin sairaalapotilailla on hyvin todistettu ja ettei lyhytaikaisiin tutkimuksiin näillä potilailla ole enää tarvetta. Uusien epätyypillisten psykoosilääkkeiden tulo markkinoille on herättänyt toiveita siitä, että niistä olisi apua myös hoitoresistentissä skitsofreniassa. Useimmat näistä lääkeaineista ovat perinteisiä neurolepteja tehokkaampia, ainakin hoidettaessa joitakin skitsofreniaan liittyviä oireita tai oirekokonaisuuksia. Kuitenkaan mitään niistä ei ole osoitettu teholtaan klotsapiinin veroiseksi hoidettaessa kroonisesti ja vaikeasti sairaita skitsofreniapotilaita, mutta yksittäinen potilas voi kyllä hyötyä niistä. Risperidonista on tehty muutama avoin prospektiivinen tutkimus hoitoresistenteillä potilailla. Niissä todettiin kliinisesti merkittävää paranemista 30 50 %:lla. 1200 V. Raitasuo
Kolmessa metodologisesti ongelmallisessa tutkimuksessa risperidonia verrattiin suoraan klotsapiiniin. Tulokset vaihtelivat tasaveroisuudesta kaksinkertaiseen toipumisosuuteen klotsapiinin hyväksi (Sharif 1998). Toisaalta hoitoresistenteillä potilailla tehdyssä risperidonin ja haloperidolin kaksoissokkovertailussa todettiin ensimmäisten neljän viikon jälkeen hyvä vaste 19 %:lla risperidonia saaneista mutta vain 3 %:lla haloperidoliryhmässä. Kahdeksan viikon kuluttua tämä tehokkuus oli hävinnyt (Wirshing ym. 1999). Näyttää siis siltä, että risperidoni on jonkun verran tavanomaisia neurolepteja tehokkaampi hoidettaessa hoitoresistenttejä skitsofreniapotilaita, mutta teho ei ole klotsapiinin veroinen. Olantsapiinista on julkaistu vain yksi tutkimus hoitoresistentissä skitsofreniassa (Conley ym. 1998). Siinä noudatettiin täsmälleen samanlaista asetelmaa kuin Kanen ym. (1988) klotsapiinitutkimuksessa paitsi, että potilaille piti olla tehty kaksi tehottomaksi osoittautunutta lääkehoitokokeilua kolmen sijasta. Tutkimus oli lisäksi kahdeksan viikon pituinen. Hyvän vasteen saavutti kolme (7 %) 42:sta olantsapiinilla hoidetusta potilaasta, kun taas klooripromatsiiniryhmästä ei toipunut kukaan. Tutkimuksessa ei saatu esille tehoeroa olantsapiinin ja klooripromatsiinin välillä hoidettaessa hoitoresistenttien skitsofreniapotilaiden psykoottisia oireita. Tutkimuksen jälkeen 21 potilasta, joille ei ilmaantunut vastetta olantsapiiniin, on hoidettu klotsapiinilla. Potilaista 11:lle (52 %) on jo saatu hyvä vaste. Muista uusista epätyypillisistä psykoosilääkkeistä (ketiapiini, siprasidoni, amisulpridi ja sertindoli) hoitoresistentin skitsofrenian hoidossa ei ole julkaistu tutkimuksia. Kognitiivisen toiminnan häiriöt Jo Kraepelin ja Bleuler kuvasivat kognitiivisten toimintojen häiriintymisen olevan skitsofrenian peruselementtejä. Skitsofreniaan liittyvät kognitiiviset häiriöt ilmenevät jo sairauden alkuvaiheessa, ja ne säilyvät suhteellisen vakaina tai lisääntyvät ajan myötä. Kognitiivinen toiminta sisältää monimutkaista informaation käsittelyä, ja se liittyy kykyyn hahmottaa ja suorittaa monimutkaisia tehtäviä. Näitä häiriöitä voidaan tutkia neuropsykologisilla testeillä, jotka mittaavat esimerkiksi huomiokykyä, muistia ja tehtävänratkaisukykyä (Sharma 1999). Perinteisten neuroleptien kognitiivisia toimintoja parantavasta vaikutuksesta ei ole yksiselitteistä näyttöä. Sen sijaan epätyypillisten psykoosilääkkeiden myönteisistä vaikutuksista kognitiivisiin toimintoihin on kertynyt tietoa. Eniten on tutkittu klotsapiinia ja risperidonia. Valtaosa tutkimuksista on tehty avoimina ja pienillä potilasaineistoilla. Meltzer ja McGurk (1999) analysoivat Useat tutkimukset viittaavat siihen, että klotsapiinilla olisi erityinen antiaggressiivinen vaikutus väkivaltaisiin ja aggressiivisiin skitsofreniapotilaisiin. 12 julkaistua tutkimusta klotsapiinin vaikutuksesta kognitioon. Selkeintä paranemista tapahtui tarkkaavaisuudessa, sanasujuvuudessa ja reaktioajassa. Sanallisen oppimisen ja muistin ilmeinen paraneminen saattaa vaikuttaa suotuisasti selviytymiseen yhteiskunnassa, sosiaalisten ongelmien ratkomiseen ja sosiaalisten taitojen hankkimiseen. Aggressiot ja päihteiden väärinkäyttö Vain pieni osa skitsofreniapotilaista käyttäytyy väkivaltaisesti tai aggressiivisesti, mutta tämä ryhmä on erityisen vaikeahoitoinen. Väkivaltaisten skitsofreniapotilaiden hoitoajat sairaalassa ovat myös pitkiä. Tavanomaiset neuroleptit saattavat lisätä aggressiivisuutta varsinkin, jos niitä annetaan suurina annoksina. Useat tutkimukset viittaavat siihen, että klotsapiinilla olisi erityinen antiaggressiivinen vaikutus väkivaltaisiin ja aggressiivisiin skitsofreniapotilaisiin. Tämä vaikutus ei selity klotsapiinin sedatiivisella tai antipsykoottisella vaikutuksella (Volavka 1999). Klotsapiini vähentää sekä akuutissa psy- Klotsapiinin asema skitsofrenian hoidossa 1201
koosissa esiintyvää aggressiivisuutta että krooniseen skitsofreniaan joskus liittyvää pysyvämpää väkivaltaisuutta (Glazer ja Dickson 1998). Suomessa ei ole riittävästi selvitetty skitsofreniapotilaiden alkoholin- ja huumeidenkäytön yleisyyttä. Länsimaisista tutkimuksista tiedetään, että päihteitä käyttävillä skitsofrenian oireet alkavat varhaisemmin ja toimintakyky on huono. Myös hoitomyöntyvyys on usein heikko. Tapausselostuksissa klotsapiinihoidon on raportoitu johtaneen päihteiden käytön loppumiseen, päihdehimon vähentymiseen ja psykososiaalisen toimintakyvyn parantumiseen (Buckley 1998). Verenkuvan säännöllinen seuranta ja tieto toimintatavoista agranulosytoositapauksissa näyttävät varsin hyvin suojaavan kohtalokkailta seurauksilta. Itsemurhavaara Skitsofreniaan liittyvä elämänaikainen itsemurhariski on 9 13 %, 40 %:lla potilaista esiintyy itsemurha-ajatuksia ja 20 40 % yrittää itsemurhaa. Itsemurhat ja niiden yritykset ovat tyypillisesti suurella osalla potilaista ennalta arvaamattomia. Skitsofreniapotilaille annetaan runsaasti masennuslääkkeitä, vaikka niiden vaikutuksesta itsemurhariskiin ei ole näyttöä. Klotsapiinia käyttävillä potilailla itsemurhakuolleisuuden on arvioitu pienenevän jopa 85 %. Myös itsemurhayritykset vähenevät merkitsevästi. Kun 10 000:sta klotsapiinia käyttävästä vain 1.5 3 menehtyy agranulosytoosiin, tämän lääkkeen käyttö pienentää hyvin merkitsevästi kokonaiskuolleisuutta (Meltzer 1998). Klotsapiini Suomessa Klotsapiinin käyttö Suomessa lisääntyi koko 1990-luvun ajan. Parin viime vuoden aikana se on ollut enää hienoisessa kasvussa. 1990-luvun jälkipuoliskolla markkinoille tulleet uudet epätyypilliset neuroleptit risperidoni ja olantsapiini ovat kasvattaneet osuuttaan mutta eivät klotsapiinin, vaan perinteisten neuroleptien kustannuksella. Suomen lääketilaston 1998 mukaan klotsapiinin osuus psykoosilääkkeiden kulutuksesta on noin 9 %. Klotsapiinin aiheuttamia granulosytopeniatapauksia on ilmoitettu Lääkelaitoksen haittavaikutusrekisteriin 1990-luvulla vuosittain 10 20. Agranulosytoositapauksia on esiintynyt vuoteen 1995 asti korkeintaan viisi vuodessa, mutta viime vuosina määrä on kaksinkertaistunut. Kuolemaan johtaneita agranulosytoositapauksia on ollut vain kaksi, vuosina 1990 ja 1991. Granulosytopeniatapauksia jää varmasti helposti ilmoittamatta haittavaikutusrekisteriin, mutta agranulosytoosin osalta lukuja voidaan pitää varsin luotettavina. Niiden kasvu saattaa klotsapiinin lisääntyneen käytön lisäksi heijastella kliinikoiden aiempaa suurempaa rohkeutta jatkaa klotsapiinin käyttöä, vaikka potilaan granulosyyttiarvot olisivat viitealueen alarajoilla. Verenkuvan säännöllinen seuranta ja tieto toimintatavoista agranulosytoositapauksissa näyttävät varsin hyvin suojaavan kohtalokkailta seurauksilta. Kliininen käyttö Kenelle? Kun on kokeiltu ainakin kahta psykoosilääkettä riittävinä annoksina vähintään kuuden viikon ajan eikä skitsofreniapotilas ole hyötynyt niistä merkittävästi, kannattaa kokeilla klotsapiinia. Avoimen psykoottisten potilaiden lisäksi klotsapiinista hyötyvät ne, joilla esiintyy arkipäivän elämää häiritseviä negatiivisia oireita tai kognitiivisen suorituskyvyn heikkenemistä. Myös itsemurhavaarassa olevat ja väkivaltaiset potilaat hyötyvät yleensä klotsapiinista, eikä päihteiden käyttö sinänsä ole este kokeilulle. Klotsapiinin teho on todistettu myös lapsuudessa ja nuoruusiällä alkavassa skitsofreniassa (Toren ym. 1998). Annokset. Ellei potilaan kliininen tila vaadi oireiden nopeaa lievitystä, klotsapiinin käyttö kannattaa aloittaa varovasti sivuvaikutusten minimoimiseksi. Tällöin aloitusannos on 12.5 1202 V. Raitasuo
25 mg ensimmäisenä päivänä, ja tämän jälkeen annostusta suurennetaan 25 50 mg:lla vuorokaudessa niin, että 2 3 viikossa päästään määrään 300 mg/vrk. Tarvittaessa annosta suurennetaan vielä 50 100 mg:lla kerran viikossa. Vanhusten alkuannos on 12.5 mg ja hoitotaso vaihtelee välillä 12.5 400 mg/vrk. Nuorten annos tulee määrittää yksilöllisesti hoitovasteen mukaan. Hyvin usein klotsapiinilääkitys aloitetaan niin vaikeasti psykoottiselle potilaalle, ettei aikaisemman neuroleptilääkityksen lopettaminen ole mahdollista ennen klotsapiinin käytön aloitusta. Tällöin oraalista lääkitystä vähennetään asteittain 1 3 viikon kuluessa. Tänä aikana aloitetaan klotsapiinihoito annosta vähitellen suurentaen. Jos potilaalla on pitkävaikutteinen infektiolääkitys, klotsapiinin käyttö aloitetaan vasta, kun injektiosta on kulunut pistosvälin verran aikaa. Pitoisuusmääritykset. Jos kliininen vaste ei ole riittävä, kannattaa määrittää seerumin klotsapiinipitoisuus. Määrän 1 100 nmol/l ylittävillä pitoisuuksilla saavutetaan yleensä terapeuttinen vaste. Klotsapiinin pitoisuuden suhteessa annokseen esiintyy suurta yksilöidenvälistä vaihtelua. Jopa 15 % potilaista tarvitsee yli 900 mg:n vuorokausiannoksen saavuttaakseen pitoisuuden 1 100 nmol/l. Toisaalta on myös näyttöä siitä, että pienemmilläkin pitoisuuksilla voidaan saavuttaa tyydyttävä vaste (Olesen 1998). Kellokosken sairaalassa pitoisuudet ovat valtaosalla klotsapiinipotilaista 700 2 000 nmol/l vasteen ollessa vähintään tyydyttävä. Optimaalinen pitoisuus on yksilöllinen. EEG-vaikutukset. Klotsapiinihoidon aikana osalla potilaista esiintyy epileptisiä kohtauksia, ja ne ovat yleisempiä klotsapiinia kuin perinteisiä neurolepteja käytettäessä. Kouristuskohtausten riski on riippuvainen klotsapiinin annoksesta. Suomalaisessa aineistossa todettiin peräti 9.4 %:lla klotsapiinia saavista epileptisiä kohtauksia. Klotsapiinihoitoa pystytään yleensä jatkamaan tarvittaessa antikonvulsiivisen lääkityksen antaman kohtaussuojan turvin (Liukkonen ym. 1992). Tuntemattomampaa lienee, että oksipitaalinen perustoiminta hidastuu ja silmienavaamisvaste häviää klotsapiinipotilailla lähes poikkeuksetta. Osalla potilaista esiintyy epätyypillisiä piikki-hidasaaltokomplekseja ilman epileptisiä kohtauksia. Muutokset ovat riippuvaisia annoksesta ja pitoisuudesta, ja on havaittu viitteitä positiivisesta korrelaatiosta kliiniseen vasteeseen (Elomaa, julkaisematon havainto). Haittavaikutukset. Koska klotsapiini aiheuttaa noin 0.5 2 %:lla potilaista agranulosytoosia, verenkuvan säännöllinen seuranta on potilasturvallisuuden kannalta oleellista. Noin 90 % neutropenia- ja agranulosytoositapauksista ilmaantuu ensimmäisten 18 hoitoviikon aikana. Hematologiset kasvutekijät nopeuttavat toipumista agranulosytoosista. Avoimen psykoottisten potilaiden lisäksi klotsapiinista hyötyvät ne, joilla esiintyy arkipäivän elämää häiritseviä negatiivisia oireita tai kognitiivisen suorituskyvyn heikkenemistä. Klotsapiinin useimmat sivuvaikutukset ovat tyypillisiä antipsykoottiselle hoidolle ylipäänsä ja ovat useimmiten harmittomia ja siedettäviä. Klotsapiini aiheuttaa äärimmäisen harvoin ekstrapyramidaalioireita ja tardiivia dyskinesiaa. Noin kolmasosalla potilaista ilmenee hoidon ensimmäisinä kuukausina väsymystä ja liiallista syljen eritystä. Nämä oireet lievittyvät yleensä hoidon jatkuessa. Painon nousu ja ummetus ovat myös tavallisia. Neljäsosalla potilaista esiintyy takykardiaa. Osalla potilaista ilmenee virtsainkontinenssia tai -retentiota (Lieberman 1998, Young ym. 1998). Yksittäiset tapausselostukset klotsapiinin mahdollisesti aiheuttamista myokardiiteista ja kardiomyopatioista saavat vahvistusta Kilianin ym. (1999) tuoreesta tutkimuksesta. Interaktiot. Klotsapiini metaboloituu pääasiassa maksassa CYP1A2-isoentsyymin välityksellä. Klotsapiinin pitoisuuksia voivat suurentaa merkittävästi fluvoksamiini (jopa 5 10-kertaiseksi), fluoksetiini, risperidoni, simetidiini ja Klotsapiinin asema skitsofrenian hoidossa 1203
runsas kahvin juonti. Karbamatsepiini, fenytoiini ja tupakointi taas saattavat pienentää merkittävästi klotsapiinipitoisuuksia, ja tupakkalakon seurauksena voi olla yllättävä pitoisuuksien kasvu. Klotsapiini saattaa voimistaa muiden keskushermoston toimintaan vaikuttavien aineiden vaikutusta. Se sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin ja saattaa syrjäyttää muita lääkeaineita, esimerkiksi varfariinia, voimistaen niiden vaikutuksia (Taylor 1997). Kliinisen tehon arviointi. Optimaalinen hoitokokeilu klotsapiinilla kestää vähintään 12 viikkoa. Klotsapiiniannoksen tulee olla sellainen, että saavutetaan 1 100 nmol/l:n klotsapiinipitoisuus seerumissa. Koska noin kolmasosalle hoitoresistenteistä skitsofreniapotilaista ei ilmaannu vastetta klotsapiiniinkaan, on erityisen tärkeää arvioida potilaan kliinistä tilaa systemaattisesti klotsapiinikokeilun aikana. Tämä voidaan tehdä BPRS- tai PANSS-asteikolla tai kirjaamalla kliininen tila tarkasti sairauskertomukseen. Arviointi olisi hyvä tehdä ainakin ennen klotsapiinilääkityksen aloitusta sekä kolmen ja kuuden kuukauden hoidon jälkeen. Osa niistä potilaista, joilla klotsapiinin teho jää melko vaatimattomaksi, hyötyy erilaisista yhdistelmähoidoista. Elleivät nekään auta, tulee klotsapiinin anto lopettaa. Pohdinta Kymmenen vuotta sitten Kuha (1990) toivoi, että kliiniseen käyttöön tulisi uusia psykoosilääkkeitä, jotka olisivat yhtä tehokkaita mutta vaarattomampia kuin klotsapiini. Klotsapiinin perimmäinen vaikutusmekanismi on edelleen arvoitus. Uudet epätyypilliset psykoosilääkkeet, joiden vaikutus perustuu lähinnä D2- ja 5HT- 2A-reseptorien salpaukseen, ovat lunastaneet odotukset siinä suhteessa, että ne aiheuttavat vain vähän ekstrapyramidaalioireita ja tardiivin dyskinesian riski hyvin pieni, mutta niiden antipsykoottinen teho ei yleensä ole klotsapiinin veroinen hoitoresistentissä skitsofreniassa. Todennäköisesti lääketehtaiden salaisissa laboratorioissa on jo aineita, joiden antipsykoottinen vaikutus perustuu johonkin uuteen ajatukseen vaikutusmekanismista, mutta niitä tulee kliinisiin tutkimuksiin vasta vuosituhannen ensimmäisen kymmenluvun loppupuolella. Ennustan, että kymmenen vuoden kuluttua luemme Aikakauskirja Duodecimista katsauksen, jossa kirjoittaja toteaa klotsapiinin vaikutusmekanismin vihdoinkin selvinneen ja sen aseman skitsofrenian hoidossa olevan edelleen vankkumaton kilpailevien valmisteiden toistaiseksi puuttuessa. Kirjallisuutta Alhava E. Leponex sai jälleen myyntiluvan Suomessa. Suom Lääkäril 1991; 4:266 7. Buckley PF. Sustance abuse in schizophrenia: a review. J Clin Psychiatry 1998;59 Suppl 3:26 30. Conley RR, Tamminga CA, Bartko JJ, ym. Olanzapine compared with chlorpromazine in treatment resistant schizophrenia. Am J Psychiatry 1998;155:914 20. Gerlach J. Clozapin. Historie og status 1997. Nord J Psychiatry 1997; 51 Suppl 40:5 7. Glazer WM, Dickson RA. Clozapine reduces violence and persistent aggression in schizophrenia. J Clin Psychiatry 1998;59 Suppl 3:8 14. Isohanni M, Honkonen T, Vartiainen H, ym. Skitsofrenia. Kirjassa: Lönnqvist J, Heikkinen M, Henriksson M, ym. Toim. Psykiatria. Kustannus Oy Duodecim, 1999, s. 50 106. Kane J, Honigfeld G, Singer J, ym. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1988;45:789 96. Kilian JG, Kerr K, Lawrence C, ym. Myocarditis and cardiomyopathy associated with clozapine. Lancet 1999; 354:1841 5. Koponen H. Skitsofrenian muuttuva hoitokäytäntö. Duodecim 1997; 113:2617 22. Kuha S. Klotsapiinin asema skitsofrenian lääkehoidossa. Duodecim 1990; 106:966 8. Lieberman JA. Maximizing clozapine therapy: managing side effects. J Clin Psychiatry 1998;59 Suppl 3:38 43. Liukkonen J, Koponen H, Nousiainen V. Epileptiset kohtaukset klotsapiinihoidon aikana. Duodecim 1992;108:1266 9. Meltzer HY. Suicide in schizophrenia: risk factors and clozapine treatment. J Clin Psychiatry 1998;59 Suppl 3:15 20. Meltzer HY, Mcgurk SR. The Effects of Clozapine, Risperidone and olanzapine on cognitive function in schizophrenia. Schizophr Bull 1999;25/2:233 55. Olesen OV. Therapeutic drug monitoring of clozapine treatment. Clin Pharmacokinet 1998;34:497 502. Rosenheck R, Cremer J, Xu W, ym. Comparison of clozapine and haloperidol in hospitalized patients with refractory schizophrenia. N Engl J Med 1997;337:809 15. Sharif ZA. Treatment refractory schizophrenia: how should we proceed? Psychiatr Q 1998;69(4);263 81. Sharma T. Cognitive effects of conventional and atypical antipsychotics in schizophrenia. Br J Psychiatry 1999;174 Suppl 38: 44 51. Taylor D. Pharmacokinetic interactions involving clozapine. Br J Psychiatry 1997;171:109 12. Toren P, Laor N, Weizman A. Use of atypical neuroleptics in child and adolescent psychiatry. J Clin Psychiatry 1998;59:644 56. Young CR, Bowers MB, Mazure CM. Management of the adverse effects of clozapine. Schizophr Bull 1998;24(3):381 90. Volavka J. The effects of clozapine on aggression and substance abuse in schizophrenic patients. J Clin Psychiatry 1999;60 Suppl 12:43 6. Wahlbeck K, Cheine M, Essali A, ym. Evidence of clozapine s effectiveness in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of randomiced trials. Am J Psychiatry 1999;156:990 9. Wirsching DA, Barringen MD, Green MF, ym. Risperidone in treatmentretractory schizophrenia. Am J Psychiatry 1999;156: 1374 9. VIRPI RAITASUO, LL, ylilääkäri virpi.raitasuo@hyvinkaa.ushp.fi Kellokosken sairaala 04500 Kellokoski Aikakauskirjan pyytämä katsaus Jätetty toimitukselle 15.12.1999 1204 V. Raitasuo
Mitä opin 1. Miten klotsapiini vaikuttaa skitsofreniapotilaiden itsemurhakuolleisuuteen? a) Suurentaa 10 % b) Ei vaikuta c) Vähentää 10 % d) Vähentää 85 % 2. Montako potilasta menehtyi 1990-luvulla Suomessa klotsapiinin aiheuttamaan agranulosytoosiin? a) 0 b) 2 c) 10 d) 47 3. Mikä lääkeaine voi suurentaa merkittävästi klotsapiinin pitoisuuksia seerumissa? a) karbamatsepiini b) okskarbatsepiini c) fluvoksamiini d) sitalopraami Oikeat vastaukset sivulla 1238 Klotsapiinin asema skitsofrenian hoidossa 1205