Koboltin aiheuttamat sydänvaikutukset, seurantatutkimus

Koboltin aiheuttamat sydänvaikutukset, seurantatutkimus Loppuraportti työsuojelurahastolle TSR tutkimusnumero 106078 Tutkimusryhmä: Asko Linna, LL, johtava ylilääkäri Riitta Sauni, LT, apulaisylilääkäri, TTL Pauliina Virtema, FM, erityisasiantuntija, TTL Mikko Halkosaari, LL, ylilääkäri, KPKS Vesa Virtanen, LT, dos, kardiologi, TAYS:n sydänkeskus Harri Lindholm, LL, kliinisen fysiologian erikoislääkäri, TTL Panu Oksa, LT, dos, ylilääkäri, TTL Jukka Uitti, LT, dos, ylilääkäri, TTL

Omg Kokkola Chemicals Oy, Boliden Kokkola Oy, Työterveys- Tampere 2008 laitos SISÄLLYSLUETTELO sivu 1. ESIPUHE...3 2. JOHDANTO...3 3. TUTKIMUKSEN TAUSTA JA TAVOITE...4 3.1 Tutkimuksen tausta...4 3.2 Tutkimuksen tavoite...4 4. AINEISTO JA MENETELMÄT...5 4.1 Prosessin kuvaus ja altistuminen...5 4.2 Tutkimusryhmien valinta...5 4.3 Tutkimusmenetelmät...6 4.4 Aineiston tilastollinen käsittely...7 5. TULOKSET...8 5.1 Tutkimusryhmien ominaisuudet...8 5.2 Oireet, todetut sairaudet ja lääkitys...9 5.3 Verenpaine...9 5.4 Laboratoriotutkimukset...9 5.5 EKG-löydökset...9 5.6 Kaikukardiografia...10 5.7 Holter- rekisteröinti ja sykevälivaihtelu...11 5.8 Sykevälivaihtelut...12 6. POHDINTA...13 6.1 Tutkimusryhmät...13 6.2 Altistuminen...13 6.3 Oireet...14 6.4 Sairaudet...14 6.5 Verenpaine ja pulssi...14 6.6 Laboratoriotulokset...14 6.7 EKG-löydökset...14 6.8 Kaikukardiografiatulokset...15 7. YHTEENVETO...16 8. KUVAT JA TAULUKOT...17 9. KIRJALLISUUSLUETTELO...35 2

1. ESIPUHE Tämä tutkimus on tehty yhteistyössä OMG Kokkola Chemicals Oy:n, Boliden Kokkola Oy:n, Työterveyslaitoksen (TTL) Tampereen aluetoimipisteen ja Keski-Pohjanmaan Keskussairaalan kardiologisen poliklinikan kanssa Työsuojelurahaston taloudellisella tuella. Tavoitteena oli selvittää sydänlihaksen rakenteelliset ja toiminnalliset muutokset 6 vuoden seuranta-aikana koboltille altistuneiden ja verrokkien kohortissa, jolle tehtiin vuonna 2000 sydämen kaikukardiografiatutkimus. Tutkimuksen kliininen osio toteutettiin syys-marraskuussa 2006. Kiitämme OMG Kokkola Chemicals Oy:n ja Boliden Kokkola Oy:n johtoa ammattimaisesta asenteesta tutkimusta kohtaan. Erityiskiitos tutkituille aktiivisesta osallistumisesta. Tutkimuksen käytännön toteuttajat Raimo Kerttula, Päivi Lappalainen, Jaana Koivisto, Laura Humina ja Lisbeth Rönnholm Boliden Oy Työterveysasemalta ja Kirsti Nilsson, Laura Vallenius, Eeva Saarela ja Leena Honkaniemi Työterveyslaitokselta Tampereelta ansaitsevat samoin kiitoksemme. Tekijät 2. JOHDANTO Kobolttia esiintyy yleisesti kaikkialla luonnossa, maankuoresta sitä on noin 0,002 %. Yleisimmät mineraalit ovat sulfideja, oksideja ja arsenideja. Koboltti on essenttielli alkuaine nisäkkäille, sillä se on keskeinen osa B12- vitamiinia. Kobolttia käytetään mm. kovametalliteollisuudessa sidenaineena, elektroniikka- ja paristoteollisuudesssa, väriaineteollisuudessa pigmentteinä sekä kemian- ja öljynjalostusteollisuuden katalyytteinä. Suomessa kobolttia ja kobolttikemikaaleja on tuotettu yhdessä tehtaassa vuodesta 1966. Koboltille altistuneilla työntekijöillä on todettu lisääntynyt riski sairastua astmaan (1). Kovametallialtistumisen on todettu aiheuttavan keuhkojen sideskudossairautta eli kovametallitautia (2,3,4). Koboltti ja sen yhdisteet voivat aiheuttaa allergisen kosketusihottuman (1). Sydänterveyteen koboltti yhdistettiin ensimmäisen kerran 60-luvulla, kun sen epäiltiin olleen syynä mm. Kanadassa tietyntyyppistä olutta juoneilla ilmenneeseen sydänlihassairauteen, kardiomyopatiaan. Koboltin toksikologiaa käsittelevässä kirjallisuudessa on toistuvasti tuotu esille koboltille työssä altistumisen ja kardiomyopatian mahdollinen yhteys. Edellä mainitussa tehtaassa vuonna 2000 toteutetussa poikittaistutkimuksessamme kumulatiivinen altistuminen koboltille oli yhteydessä sydänlihaksen kaikukardiografialöydöksiin, jotka viittasivat sydänlihaksen jäykistymiseen(5). Yhtään kardiomyopatiaa ei todettu. Muita uusia tutkimustuloksia ei ole julkaistu 2000-luvulla kansainvälisessä kirjallisuudessa. 3

3. TUTKIMUKSEN TAUSTA JA TAVOITE 3.1 Tutkimuksen tausta 3.2 Tutkimuksen tavoite Kanadassa, Yhdysvalloissa ja Belgiassa todettiin 1960-luvun alussa kardiomyopatia-epidemia henkilöillä, jotka olivat juoneet suuria määriä (useita litroja päivässä) olutta, johon oli lisätty kobolttia (6,7,8). Sairaus oli vakava, lähes puolet sairastuneista kuoli. Ruumiinavauksissa todettiin, että potilaiden sydän olivat dilatoitunut ja vasemman kammion seinämät olivat paksuuntuneet. Johtopäätöksenä oli, että runsaalla alkoholin käytöllä ja ravitsemuksellisilla tekijöilla, kobolttialtistumisen lisäksi, oli merkitystä sairauden aiheuttajina (9) Yksittäisiä kardiomyopatiatapauksia on raportoitu henkilöillä, jotka ovat altistuneet koboltille työssään (10,11). Näissä tapauksissa altistumistasot ovat olleet korkeita (0,1-5mg/ m 3 ) Taudinkuva ja löydökset ovat sopineet dilatoivaan kardiomyopatiaan. Kovametallityöntekijöille tehdyssä tutkimuksessa todettiin heikko, mutta merkitsevä käänteinen korrelaatio altistumisajan ja vasemman kammion ejektiofraktion välillä. Ejektiofraktio mitattiin radionuklidi- ventrikulografialla (12). Tutkittuun ryhmään kuului 30 miestä, altistumis-tasoja ei esitetty. Toisessa kaikukardiografialla ja radionuklidein tehdyssä tutkimuksessa (31 miestä, altistumistasot koboltille 0,09-13,6 mg/m 3 ), henkilöillä, joilla oli diagnostisoitu kovametallitauti (n=12), oli merkitsevästi matalampi vasemman kammion ejektiofraktio, kuin henkilöillä, joilla kovametallitautia ei ollut (13). Tutkimusryhmässä oli vasemman kammion täyttymisen nopeuden huippu matalampi kuin väestössä keskimäärin. Tutkijat arvioivat, että tama löydös saattoi johtua sydänlihakseen kertyneen koboltin aiheuttamasta jäykkyydesta ja fibroosista, mitkä vuorostaan nostivat diastolista painetta. Alexandersson ja Attehög totesivat, että henkilöillä, jotka kovametallityössä olivat altistuneet keskimäärin 0,01mg/m 3 kobolttipitoisuuksille, oli enemmän verenpainetautia ja palautuvia ekg-muutoksia kuin vertailuryhmässä (12,13). Vuonna 2000 toteutetussa omassa tutkimuksessamme ei todettu kliinisesti merkittävää sydämen vajaatoimintaa koboltille altistuneilla työntekijöillä. Eniten altistuneiden ryhmässä vasemman kammion isovolyyminen relaksaatioaika (IVRT) ja E-aallon hidastumisaika (DT) olivat pidentyneet, viitaten mahdollisesti muuttuneeseen vasemman kammion relaksaatioon ja varhaiseen täyttymiseen. Se oliko tällä havainnolla kliinistä merkitystä, jäi epäselväksi. Tästä seurasi tarve seurantatutkimukseen, jolla varmennettaisiin mahdollinen kobolttialtistumiseen liittyvä sydänlihaksen jäykistyminen ja arvioidaan altistuneiden kardiomyopatiariski. Tämän seurantatutkimuksen tavoitteena oli selvittää sydänlihaksen rakenteelliset ja toiminnalliset muutokset 6 vuoden seuranta-aikana koboltille altistuneiden ja verrokkien kohortissa, jolle tehtiin vuonna 2000 sydämen kaikukardiografiatutkimus. 4

4. AINEISTO JA MENETELMÄT 4.1 Prosessin kuvaus ja altistuminen 4.2 Tutkimusryhmien valinta Tutkimuksen kohteena olevassa tehtaassa aloitettiin kobolttituotanto 1966. Vuosina 1966 1987 kobolttipulveria tuotettiin kotimaisesta pyriittirikasteesta. Vuoden 1987 jälkeen kobolttipulveria ja epäorgaanisia kobolttiyhdisteitä on tuotettu metalliteollisuuden sivu- ja välituotteista. Pyriittirikasteessa oli kobolttia noin 0,5 %. Rikasteen pasutuksessa (polttamisessa) metallit muuttuivat vesiliukoisiksi yhdisteiksi, rauta jäi liukenemattomiksi oksidiyhdisteiksi ja poistettiin prosessista. Metalliyhdisteet liuotettiin ja liuospuhdistuksen jälkeen liuoksesta saostettiin kupari, sinkki, koboltti ja nikkeli. Jatkokäsittelyssä koboltti pelkistettiin kobolttipulveriksi vetykaasun avulla. Uudessa prosessissa raaka-aine liuotetaan autoklaaveissa. Rauta saostetaan liuoksesta, samoin kupari, alumiini ja sinkki. Metallisulfaattiliuoksesta saadaan uuttovaiheiden kautta puhtaita koboltti- ja nikkelisulfaattiliuoksia, joista valmistetaan koboltin ja nikkelin eri yhdisteitä (kemikaaliosasto) ja pelkistyksen avulla kobolttipulveria. Pasutolla ilmassa ollut pöly sisälsi noin 15 20 % rautaa, 1 % sinkkiä, 0,5 % kobolttia ja 0,2 nikkeliä. Liuotus- ja saostusrakennuksessa koboltti oli vesiliukoisena sulfaattina ja sen osuus kokonaispölyssä oli noin 3,5 5 %. Pelkistyksen ja pulverituotannon yhteydessä on ollut mahdollista altistua puhtaalle kobolttipulverille. Altistumisen ja suojautumisen kannalta haasteellista on tuotepartikkeleiden jatkuva pienentyminen, nykyisin pienin raekoko on alle 0,5um. Pasutuksen yhteydessä syntyi rikkidioksidia, liuotukseen ja saostukseen käytettiin ammoniakkia ja rikkivetyä, joille saatettiin altistua. Altistumista pölyille ja kaasuille on seurattu säännöllisesti tuotannon alusta alkaen useita kertoja vuodessa tehdyillä työhygienisillä mittauksilla niin kiinteistä pisteistä kuin henkilökohtaisin näyttein. Myös biologisia altistumismittauksia on tehty. Eri osastojen työhygienisten mittausten keskiarvotasot on esitetty Kuvassa 1. Seurantajakson aikana (2000 2006) ovat altistumistasot hiukan laskeneet aiempaan verrattuina. Biologisten altistumismittausten perusteella arvioiden on kobolttialtistuminen ollut suurinta pelkistämöllä, jossa korkeimmat virtsan kobolttipitoisuudet ovat olleet luokkaa 16 000 nmol/l (altistumattomien henkilöiden viitearvo on < 40 nmol/l). Liuotolla ja kemikaaliosastolla ovat virtsan kobolttipitoisuudet vaihdelleet välillä 300 2 000 nmol/l. Tulosten analyyseissa käytettiin altistumista (koboltille) kuvaavana käsitteenä mg-vuotta (mgv). Henkilökohtainen mgv-määrä saatiin, kun vakanssikohtaisten työhygieenisten mittausten altistumistaso (mg/m 3 ) kerrottiin vuosilla, jotka kyseisessä altistumistasossa oli työskennelty ja eri jaksot laskettiin yhteen. Altistumistaso, joka ylitti 0,01mg/ m 3, huomioitiin. Tutkittavat ryhmät muodostuivat niistä vuoteen 2000 mennessä koboltille vähintään vuoden altistuneista ja saman tehdasalueen koboltille altistumattomista verrokeista, joiden sydämen kaikukardiografiatutkimustulokset olivat mukana vuoden 2000 tutkimuksen analyyseissä. Ryhmien alkuperäiset koot olivat 109 ja 57 henkilöä. Heistä viisi oli kuollut (4+1), 19 ei tavoitettu 5

tai ei halunnut osallistua tutkimukseen. Tutkimusryhmien koot olivat täten 93 ja 49 henkeä. Kuolleista yhden kuolinsyy oli sydäninfarkti (altistunut), muiden kuolinsyy ei liittynyt sydän-verenkiertoelimistön terveyteen. 4.3 Tutkimusmenetelmät Tutkimusmenetelmiksi valittiin oireita ja sairauksia sekä työtehtäviä ja altistumista selvittävä kyselytutkimus, verenpaineenmittaus, EKG-rekisteröinti, laboratoriotutkimukset, kaikukardiografiatutkimus ja sykevälivaihtelumittaus. TTL:n liikkuva tutkimusyksikkö teki verenpaineenmittauksen, otti EKG:n ja verinäytteet ja asensi sykevälivaihtelumittarin. Samassa yhteydessä tarkastettiin aiemmin jaettujen kyselykaavakkeiden vastaukset. Kyselyllä selvitettiin työhistoria vuoden 2000 jälkeen, vuorotyötä ja stressiä. Lisäksi kysyttiin, onko tutkittava vaihtanut työtä/osastoa terveydentilan vuoksi. Terveydentilaa kartoittavassa kyselyssä selvitettiin liikuntatottumuksia, tupakointia, alkoholinkäyttöä, yleistä terveydentilaa, hengenahdistus- ja rintakipuoireita, lääkärin toteamia sydän- ja verenkiertoelinsairauksia, pitkällisiä keuhkosairauksia ja lääkkeiden käyttöä. Kyselyyn sisältyi diabetesriskiä mittaava ns. DEHKO-osio. Verenpaine mitattiin 10 min. istumisen jälkeen oikeasta olkavarresta Omron 705CP automaattisella mittarilla käyttäen 14 x 45 cm tai tarvittaessa suurempaa mansettia. Mittaus uusittiin kolmen minuutin kuluttua ja matalin tulos kirjattiin. Käytetty verenpainemittari on validoitu (14,15). Projektissa käytetty mittari testattiin ja validoitiin maahantuojalla ennen projektin alkua ja uudelleen projektin päätyttyä. Poikkeavaa ei havaittu. EKG otettiin makuulla 12-kanavaisena. EKG-nauhat tulkitsi kaksi tutkijaa. Kumpikin koodasi itsenäisesti yhtäläisen määrän EKG nauhoja tietämättä mihin ryhmään henkilöt kuuluivat. Koodaus tehtiin Minnesota 1982 menetelmällä (16). Tutkijat koodasivat ristiin 20 EKG-nauhaa, eikä tutkijoiden välisessä koodauksessa ei ollut merkittäviä eroja. Laboratoriomäärityksistä vastasi Suomen Terveystalo Oyj Laboratoriopalvelut. Näitä tuloksia käytettiin seurannan taustatietoina tutkimusryhmien yleisen samankaltaisuuden arvioinnissa seuranta-aikana. Vuoden 2000 poikittaistutkimuksessa ei ollut eroja laboratoriotuloksissa ryhmien välillä. Sekä altistuneiden että verrokkien joukosta valittiin satunnaisotantana molemmista yhteensä 76 tutkittavaa, joilta tutkittiin herkkä CRP, S-Ca, S-Fe, S- B12-vitamiini, S-CDT, S-ALAT ja S-BNP. Työterveyshuollosta saatiin tiedot kahden viimeisen vuoden aikana tehdyistä terveystarkastuksiin liittyneistä verikokeista (pvk, S-lipidit ja TSH) 105 henkilöltä. Nämä tiedot puuttuivat 37 tutkittavalta, joilta ko. verikokeet otettiin tämän projektin yhteydessä. Kahden tunnin sokerirasituskoe tehtiin yhdelletoista tutkittavalle, joiden Dehko-pisteet ylttivät 20. Sydämen rakenteiden ja verenvirtausten ultraääni- ja dopplertutkimus (kaikukardiografia) tehtiin Keski-Pohjanmaan keskussairaalan kardiologisella poliklinikalla GE Medicals Systems Vivid 7/ 2006 ultraäänilaitteella. Analysointiin käytettiin Echopac-työasemaa. Tulostimina käytettiin Sony digital graphic printer UP-D897-mustavalkopiirturia. Koko tutkimus tallennettiin ultaäänilaiteen kovalevylle, ja siirrettiin Echopac-työasemaan. Tutkimukset taltioitiin myös DVC-R-levykkeille.Jokaisesta tutkimusvaiheesta rekisteröitiin vähintään 2-3 otosta, kussakin vähintäin 2-3 sydämen sykliä. 2-dimensionaalinen ja M-kuvatutkimus tehtiin ACC:n suositusten mukaisesti. Aortan, aortaläpän ja vasemman eteisen ja kammion läpimitat ilmoitettiin kolmen mittauksen keskiarvona. Aortaläpän systolinen avautumisliike mitattiin maksimaalisen avausliikkeen kohdalta. Vasemman kammion parametrit M-näytössä otettiin 2 D-kuvan perusteella mitraaliläpän ja papillaarilihaksen puolesta välistä. Vasemman kammion ejektiofraktio (EF) Pombon 6

ja Teihholzin kaavan mukaan. Sekä trikuspidaaliläpän että mitraaliläpän pulssi-doppler suoritettiin näytetilavuudella (sample volume) 4.0 5,0 mm läppäkuspien distaalitasolta. Samalta tasolta samanaikaisesta rekisteröinnistä määritettiin myöskin LVOT-virtausnopeudet. Kudos-doppler-analyysia varten taltioitiin tavanomaiset neljä eri projektiota vasemman kammion alueelta, ns. long axis, short axis, apikaalinen 2-ontelo- ja 4-onteloprojektio. Pulssikudosdopplernäyte otettiin kammioseptumin keskibasaalisegmentistä ja vasemman kammion takaseinämästä mitraaliläpän yläpuolelta. Tutkimuksen suorittajan (MH) lisäksi toinen kardiologi (VV) kävi läpi mittausarvot ja sydänlihaksen supistumisnopeudet. Sydämen rakenteiden tulkinnan tekivät em. tutkijat yhteistyössä. Nämä kaksi kardiologia tutkivat erikseen 30 kaikukardiografiaa tutkimuksen luotettavuuden selvittämiseksi. Variaatiokerroin vaihteli parametrista riippuen 2,3-18,5%. EKG:n pitkäaikaisrekisteröintejä (Holter- rekisteröinti) (17,18) varten suoritettiin 24 tunnin signaalinkeräys 3-kanavaisella EKG-keräimellä (DL700, Braemar Inc, USA). EKG- analyysissa käytettiin siihen suunniteltua tietokoneohjelmaa (BMS C3000, Biomedical Systems, Belgia). Signaalinkäsittelyn suoritti kliiniseen fysiologiaan erikoistunut sairaanhoitaja. Tulkinnan suoritti kliinisen fysiologian erikoislääkäri (tutkimusryhmän jäsen HL) ja 50 rekisteröintiä kaksoisluettiin Työterveyslaitoksen toisen alalle erikoistuneen lääkärin toimesta. Rekisteröinnit aloitettiin klo 9-15 välillä työvuoron alkaessa ja jatkettiin yön yli seuraavaan päivään. Tutkittavat pitivät rekisteröinnin aikana päiväkirjaa, johon he merkitsivät tärkeimpiä päivätoimintojaan sekä mahdollisia oireita. Täydentävänä menetelmänä käytettiin sykevälivaihtelumittausta(19,20). Sykevälikeräimiä oli käytössä 10 kpl (Suunto T6). Data kerättiin vuorokausiseurantana. EKG:n pitkäaikaisrekisteröinti toteutettiin samanaikaisesti sykevälivaihtelumittauksen kanssa. EKG:n pitkäaikaisrekisteröinti toimii sykevälivaihtelukeräyksen validaationa. Työssä kuormittumista ja palautumista arvioitiin autonomisen hermoston verenkierrollisien säätelyn analyysilla (Hyvinvointianalyysi, Firstbeat Technologies, Suomi). 4.4 Aineiston tilastollinen käsittely Aineiston tilastollinen käsittely tehtiin SPSS-ohjelmistolla (SPSS for Windows, Release 15.0). Tunnuslukujen laskemisen lisäksi tilastollisina menetelminä käytettiin parittaista t-testiä, riippumattomien otosten t-testiä, Mc- Nemarin testiä ja Wilcoxonin testiä. Lisäksi käytettiin usean selittäjän kovarianssianalyysiä (ANCOVA). Merkitseviä selittäjiä haettiin käyttäen apuna taaksepäin valikoivaa menetelmää. 7

5. TULOKSET 5.1 Tutkimusryhmien ominaisuudet Tutkimusryhmien ominaisuudet on esitetty taulukossa 1 sekä kuvissa 1-6. Tutkimukseen osallistuneista altistuneista työt oli lopettanut 19 henkilöä, verrokeista 11. Ryhmät eivät oleellisesti eronneet toisistaan. BMI kuten myös BSA olivat altistuneiden ryhmässä nousseet tilastollisesti merkitsevästi. Askivuodet olivat altistuneilla lähes samat vuonna 2006 kuin vuonna 2000, josta voi päätellä osan lopettaneen tupakoinnin ja edelleen tupakoivienkin vähentäneen reilusti. Verrokeilla askivuodet olivat lisääntyneet selvästi enemmän, mutta luku jää silti alle altistuneiden. Huomattavaa on kuitenkin, että tällä hetkellä enää 26% altistuneista ja 20% verrokeista tupakoi säännöllisesti kun vuonna 2000 samat luvut olivat vielä 33% ja 29% (Kuva 4). Alkoholin viikoittainen kulutus oli kasvanut noin yhden viikkoannoksen verran molemmissa ryhmissä (Kuva 2), mutta altistuneilla kasvu oli tilastollisesti merkitsevää. Verrokeilla oli kasvanut mahdollisten alkoholiongelmaisten määrä cage -kysymyksillä mitattuna (Kuva 3). Altistuneilla määrä oli hieman laskenut. Tilastollista eroa ei ryhmien välillä ollut. Altistuneet olivat lisänneet kuntoliikuntaa ja enää vain 28% kuului vähiten liikkuvaan ryhmään kun luku oli vielä vuonna 2000 36%. Muutos ei ole kuitenkaan ihan tilastollisesti merkitsevä (p=0,065). Verrokeilla kuntoliikunnan harrastamisen määrä oli pysynyt lähes ennallaan ehkä jopa hieman vähentynyt. (Kuva 5). Kun kuntoliikuntaa tarkastellaan käyttäen apuna liikuntakerroista sekä sen kestosta ja rasittavuudesta muodostettua summamuuttujaa suuntaus on sama: altistuneet ovat lisänneet kuntoliikuntaa, verrokit vähentäneet (Kuva 6). Hyötyliikunnan harrastaminen oli tilastollisesti merkitsevästi vähäisempää verrokkiryhmässä, mutta näin oli jo vuonna 2000, joten liikuntatottumuksissa ei ollut tapahtunut tilastollisesti merkitsevää muutosta hyötyliikunnan osalta (Kuva 7). Hyötyliikunnan summamuuntujaa tarkasteltaessa huomataan verrokkien keskiryhmän eli kohtalaisesti hyötyliikuntaa harrastavien määrän kasvaneen ja molempien sekä paljon että vähän hyötyliikuntaa harrastavien määrän vähentyneen. Altistuneilla suunta on taas toisin päin eli keskiryhmä on pienentynyt ja molemmat reunaryhmät kasvaneet (Kuva 8). Terveydentila oman arvion mukaan oli molemmissa ryhmissä hieman laskenut, toisaalta verrokeilla niiden osuus, jotka katsoivat terveydentilansa korkeintaan tyydyttäväksi tai huonoksi, oli vähentynyt. (Kuva 9). Kun terveydentilaa pyydettiin vertaamaan vuosi sitten olleeseen, suurin osa katsoi terveydentilansa pysyneen samana, mutta verrattuna vuoteen 2000 hieman useammat vastasivat molemmissa ryhmissä terveydentilansa parantuneen vuosi sitten olleesta (Kuva 10). Uusista vain vuonna 2006 käytetyistä muuttujista Dehko-pistemäärät olivat jonkin verran korkeammat verrokkien ryhmässä, ero ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevä (Kuva 2). Koetun stressin määrässä ei ollut ryhmien välillä merkittävää eroa (Kuva 11). Vuorotyö, johon sisältyi yötyötä, oli altistuneiden ryhmässä tavallisin työaikamuoto (71 %), verrokkiryhmässä näin oli 50 %:lla (Kuva 12). 8

5.2 Oireet, todetut sairaudet ja lääkitys 5.3 Verenpaine Hengenahdistusoireissa tai rasitusrintakivuissa ei ollut merkitseviä eroja tutkittujen ryhmien eikä vuosien 2000 ja 2006 välillä (Kuvat 13 ja 14). Sydämen rytmihäiriöt olivat lisääntyneet altistuneilla tilastollisesti merkitsevästi kun taas verrokeilla rytmihäiriöt olivat vähentyneet. Lääkärin toteama verenpainetauti oli lähes kaksinkertaistunut verrokkien ryhmässä kuuden vuoden aikana (21 vs 37%), altistuneiden ryhmässä lisäys oli 9% (23 vs 32%) kasvu oli molemmissa ryhmissä tilastollisesti merkitsevää. Astmaa, kroonista bronkiittia ja muita keuhkosairauksia oli altistuneiden ryhmässä 16%:lla, verrokeilla vain 2%:lla (Taulukko 2). Sydän- ja verenpainelääkkeitä käyttävien määrä oli lisääntynyt verrokkien ryhmässä 15%:sta 41%:iin, altistuneiden ryhmässä 17%sta 31%:iin. Lisäys on molemmissa ryhmissä tilastollisesti merkitsevä. B-salpaajalääkitys oli tavallisempaa verrokkien ryhmässä (18% vs. 11%). Keuhkosairauksien lääkkeitä käytti altistuneiden ryhmässä 8%, verrokkien ryhmässä ei kukaan. Myös muiden lääkkeiden käytössä oli molemmissa ryhmissä tapahtunut merkitsevää kasvua. Altistuneet olivat innostuneet käyttämään vitamiini- ja hivenainevalmisteita selvästi aiempaa enemmän. Myös verrokeilla oli kasvua, mutta se ei ollut tilastollisesti merkitsevää. (Kuva 15). Ryhmätasolla olivat altistuneiden systolinen ja diastolinen verenpaine kohonneet vuodesta 2000 tilastollisesti merkitsevästi. Myös verrokeilla arvot ovat hieman nousseet, mutta eivät merkitsevästi. Altistuneiden ja verrokkien muutokset verenpaineessa eivät eronneet merkitsevästi toisistaan (Taulukko 3). 5.4 Laboratoriotutkimukset 5.5 EKG-löydökset Laboratorioarvoista ryhmien sisäisessä vertailussa ainoastaan S-LDL oli laskenut verrokeilla tilastollisesti merkitsevästi. Alkoholin käyttöä mahdollisesti kuvaava S-CDT oli hieman kasvanut altistuneilla ja verrokeilla puolestaan vähentynyt ja ryhmien erotusten ero oli tilastollisesti merkitsevä. S-GT oli molemmilla noussut, verrokeilla hieman enemmän. Lipidiprofiili oli hieman epäedullisempi verrokkien ryhmässä, verensokerien osalta tilanne oli päinvastainen. S-proBNP tulosten analyyseissa löytyi kaksi poikkeavan korkeaa arvoa (toinen yli 800, toinen yli 500). Molemmat kuuluivat altistuneiden ryhmään. Toisella tutkituista oli eteisvärinä. Mikäli näitä arvoja ei oteta mukaan ryhmävertailuun, ei todettu tilastollisesti merkitsevää eroa (Taulukko 3). Johtumisaikoja kuvaavissa muuttujissa ei ollut ryhmien välillä merkitseviä eroja (Taulukko 4), paitsi syke oli v. 2006 altistuneilla korkeampi (63,9/min) kuin verrokeilla (60,4). Poikkeavia EKG-löydöksiä oli 67%:lla verrokeista ja 53%:lla altistuneista. 9

5.6 Kaikukardiografia Kaikukardiografiatulosten analyyseistä poistettiin kummastakin ryhmästä yksi henkilö, joka oli sairastanut sydäninfarktin vuoden 2000 jälkeen. Sydämen tilavuuksia, seinämäpaksuuksia tai lihasmassaa kuvaavissa mitoissa ei ollut ryhmien välillä eroja. Tarkastelu tehtiin kehon pinta-alaan (BSA) vakioimattomille (Taulukko 5) ja kehon pinta-alaan (BSA) vakioiduille tuloksille (Kuvat 16, 17 ja 18). Kammioiden väliseinäpaksuus (IVSD) oli pienempi molemmissa ryhmissä vuoden 2000 tuloksiin verrattuna, samoin vasemman kammion takaseinäpaksuus (LVPWD; LVPWS) Sekä vasemman kammion ejektiofraktio (EF) että supistumisosuus (FS) olivat kaikilla tutkituilla normaalialueella. Diastolea kuvaavista suureista mitraalivirtauksen alkudiastolen nopeushuipun ja eteissupistuksen aiheuttaman nopeushuipun suhde (E/A suhde) oli hiukan suurempi verrokkien ryhmässä, E-aallon hidastumisaika (DT) oli keskimäärin merkitsevästi pitempi verrokkien ryhmässä. Vuoden 2000 tutkimukseen verrattuna olivat ryhmien väliset erot päinvastaiset. IVRT (isovolyyminen relaksaatioaika) oli pitempi altistuneilla, mutta ero ei ollut merkitsevä. Monimuuttujamalleilla (kovarianssianalyysi) selvitettiin kobolttialtistumisen, iän, tupakoinnin, alkoholinkäytön, verenpaineen, kilpaurheilun harrastamisen, painoindeksin ja syketaajuuden (aikariippuvaisissa muuttujissa) vaikutuksia kaikukardiografiatuloksiin. Ikä on malleissa ryhmitelty, koska haluttiin pystyä tutkimaan iän ja kobolttialtistumisen yhdysvaikutusta. Ikä on jaettu kahtia 50 vuoden kohdalta. Tupakointi, verenpaine ja kilpaurheilu ovat malleissa dikotomisia muuttujia: Tupakointi 1=tupakoi tai on lopettanut, 0=ei ole koskaan tupakoinut säännöllisesti, Verenpaine: 1=yli 140/90 tai todettu verenpainetauti, 0=ei korkeaa verenpainetta eikä verenpainetautia, Kilpaurheilu: 1=kilpaurheilee tai on kilpaurheillut aiemmin, 0=ei ole koskaan kilpaurheillut. Alkoholinkäyttö (alkoholiannokset/viikko), BMI ja syke ovat malleissa jatkuvina muuttuna. Malleihin on jätetty vain ne variaatit, jotka osoittautuivat tilastollisesti merkitseviksi (taaksepäin askeltava malli).tilastoanalyysit tehtiin kaikista kaikukardiografiaparametreista, mutta taulukoihin 6a-e on valittu ne, joissa oli ryhmien välisiä eroja v. 2000 (IVRT, DT) ja niihin yhteydessä oleva E/A-suhde sekä ne, joissa nyt oli eroja. Taulukossa 6a on v. 2006 poikittaistutkimus, jossa tuloksia on selitetty v. 2006 arvoilla. Ryhmäjakona on käytetty v. 2006 kumulatiivisen kobolttialtistumisen mediaania ja 50 v ikää v. 2006. IVRT, DT ja E/A-suhde olivat verrokeilla hieman pidempiä kuin altistuneilla, mutta altistumisryhmä yksin ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Eroa selitti ikä ja pulssitaso sekä DT:n osalta myös iän ja altistumisryhmän yhteisvaikutus. IVRT:ssä ikä ei ollut aivan tilastollisesti merkitsevä selittäjä, mutta arvot näyttäisivät olevan suurempia yli 50 vuotiailla. Sama suunta pätee myös DT:lle. E/A suhteessa taas nuoremmalla ikäryhmällä on vanhempaan ryhmään nähden keskimääräisesti korkeammat arvot. Taulukossa 6b on tehty sama tarkastelu kuin edellä (Taulukko 6a), mutta ryhmät ovat nyt samat kuin v. 2000 tutkimuksessa (ryhmäjakona v. 2000 kumulatiivisen kobolttialtistumisen mediaani ja 50 v ikä v. 2000). Tällöin ikä selittää enää DT:tä, mutta pulssitaso kaikkia kolmea parametria. Tuloksia ei oltu vakioitu tässä mallissa v. 2000 lähtötilanteeseen. Taulukossa 6c vuoden 2006 tulokset on vakioitu v. 2000 lähtötilanteeseen, mikä näyttääkin vaikuttavan merkitsevästi IVRT, DT ja E/A-suhteen lisäksi myös LVEDD:hen ja LVESD:hen. Enemmän altistuneilla näytti olevan keskimäärin hieman suurempi vasen kammio. Ikä selitti DT:tä. Altistumisryhmä vaikutti merkitsevästi LVESD:hen, DT:hen ja E/A-suhteeseen ja lähes 10

merkitsevästi LVEDD:iin, kuitenkin vastoin odotuksia niin, että verrokeilla lukemat kasvoivat eli tilanne muuttui huonompaan päin. Sykenopeus vaikutti IVRT:hen ja E/A-suhteeseen. Taulukossa 6d on selitetty muutosta kaikukardiografiatuloksissa vv. 2000-2006 samoilla muuttujilla kuin edellä (Taulukko 6c) eli p-arvot ovat täsmälleen samat. LVEDD ja LVESD kasvoivat kaikissa ryhmissä, eniten altistuneessa ryhmässä huomattavimmin. IVRT piteni kaikissa ryhmissä, mutta verrokeilla eniten. DT ja E/A-suhde lyhenivät altistuneissa ryhmissä ja kasvoivat verrokeilla. Taulukossa 6e on myös tarkasteltu muutosta kaikukardiografiatuloksissa vv. 2000-2006, mutta selittävät muuttujat ovat vuodelta 2006. Altistumisryhmä selittää ainoastaan DT:tä. Ikä vaikuttaa DT:hen ja E/A-suhteeseen ja iällä ja altistumisella nähdään tilastollisesti merkitsevää yhteisvaikutusta DT:n suhteen. Lähtötaso ja pulssi selittävät kaikkia kolmea muuttujaa. Taulukossa 7 ovat eriteltyinä vuonna 2006 tutkimukseen osallistuneiden ja osallistumattomien kaikukardiografian ryhmätulokset vuodelta 2000. Ei osallistuneiden altistuneiden ryhmässä vasemman kammion takaseinäpaksuus (diastole) oli suurempi kuin osallistuneiden ryhmässä. Muissa tuloksissa ei ollut merkitseviä eroja. Doppler-tutkimusten tuloksia ei analysoitu tässä yhteydessä, koska niitä ei oltu analysoitu aiemmasta v. 2000 tutkimuksestakaan. 5.7 Holter- rekisteröinti ja sykevälivaihtelu Rekisteröinnit olivat onnistuneet teknisesti hyvin. Yhteensä analysoituja rekisteröintejä oli 142 kpl. Rekisteröinnit aloitettiin klo 9-15 välillä työvuoron alkaessa ja jatkettiin yön yli seuraavaan päivään. Tutkittavat pitivät rekisteröinnin aikana päiväkirja, johon he merkitsivät tärkeimpiä päivätoimintojaan sekä mahdollisia oireita. Rekisteröintien keskimääräinen kesto oli 23 t 12 min (SD 37 min). Rekisteröinneistä laadittiin lausunto, joka toimitettiin hoitavan lääkärin käyttöön. Yleislöydökset Koko vuorokauden keskisykintätaajuus oli 70 lyöntiä/min (vaihteluväli 48-93, SD 9,3). Alimmat sykintäaajuudet esiintyivät normaaliin tapaan nukkuessa. Korkeimmat sykintätaajuudet olivat rekisteröityneet pääosin työmatkaliikunnan (lähinnä pyöräily) tai vapaa-ajan liikunnan aikana (Taulukko 8). Kahdessa tapauksessa korkein sykintätaajuus ilmeni työpäivän aikana. Näissäkin molemmissa se oli vain hetkelliseen ponnistukseen liittyvää ja alle 140 lyöntiä/min. Tavallisin EKG löydös oli yksittäinen eteislisälyöntisyys tai kammiolisälyöntisyys (Taulukko 9). Ne ovat tavallinen löydös oireettomillakin ja tervesydämisillä. Verenkierrollisesti merkittäviä muutoksia (eteislepatus tai- värinä, runsas kammiolisälyöntisyys, eteis- ja kammioperäiset tiheälyöntisyydet, eteis-kammiojohtumisen katkokset) todettiin 8 %:lla (12/143). Erittäin vaikeita rytmihäiriöitä (pitkät kammioperäiset tiheälyöntisyydet, jatkuva hemodynaamisesti hankala eteisvärinä tai - lepatus, täydelliset eteis- kammiokatkokset) todettiin vain yhdellä tutkittavalla. Tämä oli aiemmin tunnistettu tila. Valtaosassa rytmihäiriötuntemukset olivat oireettomia, vain 3 tutkittavaa koki oireita EKG muutoksen aikana. Ryhmien välillä (Taulukko 10) ei todettu eroa lisälyöntien määrän tai laadun osalta. Yli 1 mm:n suuruisia ST- muutoksia todettiin sykintätajuudeen nousuun liittyen 5 %:lla. Kaikissa tapauksissa lasku oli suuruudeltaan alle 2 mm. Kahdella henkilöllä ST- muutokseen liittyi rintakipu- tai puristusoire, joka viittaa sepelvaltimoperäiseen syyhyn. Molemmilla oli käytössä sepelvaltimotaudin 11

5.8 Sykevälivaihtelut lääkitys. EKG löydökset painottuivat iäkkäisiin tutkittaviin ja henkilöihin, joilla oli käytössään hengitys- ja verenkiertoelimistön tai aineenvaihduntasairauksien (sokeritauti, kilpirauhasvaivat) lääkityksiä. Verenkiertoelimistön kontrollitutkimuksia (kliininen kuormituskoe, uusi EKG- rekisteröinti, sydämen ultraäänitutkimus) ehdotettiin hoitavan lääkärin kliinisen harkinnan mukaan (jo tehdyt tutkimukset, hoitoarviot) 15/143 henkilölle. Kahdella tutkimusryhmään kuuluneella EKG muutokset liittyivät sairastettuun todennäköisesti sydäninfarktiin. Ero ei ole tilastollisesti merkittävä pienissä ryhmissä. Muita lisätutkimuksia (kilpirauhas, sokeri-ja rasvatasapainokontrollit, verenpainekontrollit) ehdotettiin lisäksi 17/143 tutkittavalle. Myös jatkotoimenpide-ehdotukset kohdistuivat lähinnä iäkkäisiin ja jo lääkityksiä käyttäviin koehenkilöihin. Riskinarvioinnin osana tehtiin myös sykevälivaihtelun analyysi. Epidemiologisesti on eniten tietoa olemassa aikasarjamuuttujista. Esimerkiksi terveellä keski-ikäisellä väestöllä SDNN- indeksin (R-R- intervallien keskihajonta) alueeksi on raportoitu 141 ± 39 ms. Indeksi laskee normaalisti iän myötä. Ennusteellisesti merkittäviksi on esitetty alle 50 ms: tasoja. Tässä hankkeessa ei kenelläkään todettu tällaista heikkenemistä. Taulukossa 11 on sykevälivaihtelun tuloksia. Sykevariaation liukuvaan spektrianalyysiin perustuen autonomisen hermoston stressitilan lisääntyminen näkyy sykevariaation heikkenemisenä ja ja rentoutuminen sykevariaation lisääntymisenä. Kuormitustilaa kuvastavan stressivektorin ja palautumista kuvastavan relaksaatiovektorin osalta ryhmät eivät eronneet toisistaan.(taulukko 13). 12

6. POHDINTA 6.1 Tutkimusryhmät Seurantatutkimuksen tarkoituksena oli varmentaa, oliko edellisessä poikittaistutkimuksessa saatu tulos seurausta mahdollisesta sydänlihaksen jäykistymisestä, eli oliko se totta vai sattuman tulos. Seurantatutkimuksena tehty kaikukardiografia osoitti, että kobolttiin ei näytä liittyvän sydäntoksista vaikutusta ja mikäli sitä esiintyy, se on varsin vähäistä eikä tule esiin tällaisella tutkimusasetelmalla. Tutkimusryhmämme muodostui niistä henkilöistä, joille oli tehty kaikukardiografiatutkimus vuonna 2000. Seurantatutkimukseen kutsuttujen osallistuminen tutkimukseen oli hyvä. Altistuneiden ryhmästä jäi pois 15%, verrokkien ryhmästä 14%. Näihin lukuihin sisältyvistä yhteensä viidestä kuolleesta neljä kuului altistuneiden ryhmään ja heistä yhden kuolinsyy liittyi sydän-verenkiertoelimistön sairauteen (sydäninfarkti). Poisjääminen seurannasta ei vaikuttanut tuloksiin, koska kaikukardiografian tutkimuksissa ei ollut eroa eri parametrien suhteen v 2000 tuloksissa nyt seurantaan osallistuneiden ja osallistumattomien välillä. Merkittävää selektiota ei näytä tapahtuneen sydänlöydösten osalta. Tutkimukseen osallistuneiden kokonaismäärä oli melko pieni (142), mikä saattaa vaikuttaa tulosten yleistettävyyteen. Koboltille altistuneeseen tutkimusryhmään (n=93) kuului lähes kaksi kertaa enemmän henkilöitä kuin vertailuryhmään (n=49), mistä johtuen tilastollisissa testeissä tutkimusryhmässä tapahtuneet muutokset tulivat herkemmin merkitseviksi. Tämä täytyy ottaa huomioon tuloksia tulkittaessa. Altistuneiden ja verrokkien elämäntavoissa oli tapahtunut osin erisuuntaisia muutoksia: BMI oli kasvanut molemmissa ryhmissä, alkoholin käyttö oli runsaampaa verrokeilla, tupakointi taas altistuneilla, hyötyliikunta oli altistuneilla yleisempää, kuntoliikuntaa altistuneet olivat lisänneet ja verrokit taas jonkin verran vähentäneet. Verrokkien elämäntavat olivat kokonaisuutena ottaen muuttuneet jonkin verran huonompaan suuntaan kuin altistuneiden. 6.2 Altistuminen Tutkimuksen kohteena olleissa tehtaissa tuotantoprosessi on monivaiheinen ja monille erilaisille tekijöille työntekijöitä altistava. Altistumista tapahtuu mm. useille metalleille ja kaasuille. Muissa altisteissa ei kuitenkaan tiedetä olevan tekijöitä, joilla olisi suoraan merkitystä sydän- verenkiertoelimistön terveyteen. Sen sijaan hengitysilman epäpuhtauksilla, erityisesti koboltilla on vaikutusta hengityselinoireisiin, mikä hankaloittaa esim. rasitushengenahdistuksen etiologian selvitystä. Työilman kobolttipitoisuudet ovat olleet yleensä hieman yli nykyisen HTPrajan, 0.05 mg/m 3. Alkuvuosina varsinkin pasutolla tasot ovat voineet olla huomattavan korkeita, yli 1 mg/m 3. Samoin kobolttipelkistämöllä ja pulverituotannossa ovat HTP-tasot usein selvästi ylittyneet. Seuranta-aikana vuosina 2000-2006 altistumisen laadussa ei ole tapahtunut suuria muutoksia. Altistumistasot ovat jonkin verran laskeneet aiemmasta, mutta biologisen monitoroinnin mukaan merkittävää altistumista edelleen tapahtuu tehostuneista suojaustoimenpiteistä huolimatta. 13

6.3 Oireet Hengenahdistus- tai rintakipuoireiden kokemisessa ei ryhmien välillä ollut suuria eroja. Kohtalaisessa rasituksessa ilmaantunut hengenahdistus oli tavallisempaa verrokeilla kun se edellisen kerran isommassa tutkimusryhmässä oli tavallisempaa altistuneiden ryhmässä. Toisaalta hengitystieoireiden olettaisi olevan kauttaaltaan yleisempää altistuneessa ryhmässä, jossa myös hengityselisairauksia kuten astmaa esiintyi enemmän kuin verrokeissa. Aiemmin tehdyissä hengityselinterveyttä selvitelleessä tutkimuksessa todettiin selvästi enemmän yskää ja limaisuutta sekä ahdistusoireilua altistuneilla kuin vertailuryhmässä (21). 6.4 Sairaudet 6.5 Verenpaine ja pulssi 6.6 Laboratoriotulokset 6.7 EKG-löydökset Kohonnutta verenpainetta oli ilmaantunut lisää seuranta-aikana molempiin ryhmiin, enemmän nimenomaan verrokeihin. Tällä ja siihen liittyvällä lääkityksellä voi olla vaikutusta herkkien sydänlihasta ja sen toimintaa mittaaviin parametreihin (kaikukardiografiatuloksiin). Kukaan ei ilmoittanut todetun sydänlihassairautta/kardiomyopatiaa. Altistuneessa ryhmässä mitatut verenpainetasot olivat nousseet edelliseen tutkimukseen nähden. Edelliselllä kerralla tutkitussa ryhmässä altistumisella ei näyttänyt olevan merkitsevää vaikutusta verenpaineeseen tai pulssitasoon. Tämä tulos poikkeaa mm. Alexanderssonin ym. (15) kovametallialtistumisessa tekemistä havainnoista. Tuloksista voisi päätellä, että verrokkien kohonnutta verenpainetta on saatettu hoitaa tehokkaammin ryhmätasolla. Beetasalpaaja-lääkitystä oli verrokeilla enemmän (18%) kuin altistuneilla (11%), mikä voi vaikuttaa todettuihin eroihin ryhmien pulssitasoissa ja pulssista riippuvaisissa kaikukardiografia-parametreissa. Laboratoriomääritykset tehtiin lähinnä sekoittavien tekijöiden hallitsemiseksi seuranta-aikana. Nyt ei todettu eroja ryhmien välillä, paitsi s-cdt oli laskenut verrokkiryhmässä niin että v. 2006 ero ryhmien välillä oli tilastollisesti merkitsevä. Edellisellä kerralla vuonna 2000 S-T-V 4 -tasot olivat merkitsevästi alemmat altistuneiden ryhmässä ja ko. ryhmässä oli myös enemmän (lievästi) viitealueen alittavia arvoja. Viitealueen ylittävien arvojen suhteen ei ryhmien välillä ollut eroja. Kobolttialtistumisen vaikutus kilpirauhastoimintaan on saman suuntainen, kuin Swennen n tutkimuksessa vastaavan tyyppisestä tuotantoprosessista (22). Nyt TSH-arvoissa ei ollut ryhmien väillä eroja. Näin ollen ei vaikuta siltä, että koboltille altistumisella olisi merkittävää vaikutusta kilpirauhastoimintaan. Verokkiryhmässä todettiin enemmän poikkeaviksi määriteltyjä EKGlöydöksiä. Johtumisaikoja mittaavissa arvoissa ei ollut eroja. Tutkimuksessa suoritettiin 143 teknisesti hyvin onnistunutta EKG:n pitkäaikaisrekisteröintiä. EKG- löydökset keskittyivät iäkkäisiin ja jo lääkityksiä tai hoitoja saaviiin tutkittaviin. EKG- analyysien tulokset eivät poikenneet satunnaisesti valitussa vastaavan ikäprofiilin väestöotoksessa esiintyvistä löydöksistä (23). 14

6.8 Kaikukardiografiatulokset Systolisen vajaatoiminnan löydöksiä ei tehty eikä selviä kardiomyopatian merkkejä todettu. Useimmissa sydänsairauksissa ensimmäinen diastolisen toiminnan häiriön merkki on huonontunut relaksaatio (23). Tätä diastolen vaihetta kuvaavista muuttujista DT (deceleration time) oli merkitsevästi pitempi tällä kertaa verrokeilla, kun taas edellisellä kerralla vuonna 2000 näin oli altistuneiden ryhmässä. Tämä löydös ei tue D Adda ym. (24) arviota siitä, että koboltilla kertyessään sydänlihakseen voi olla vaikutusta lihaksen elastisuuteen/jäykkyyteen. Kaikukardiografia-parametreista juuri DT ja IVRT ovat pulssiriippuvaisia ja herkimpiä virhelähteille. Esimerkiksi DT.n toistettavuuskerroin kahden eri tutkijan välillä on ollut 58 ja IVRT:n 10 (25). Myös oma kardiologien rinnakkaisluku toi esille suurimman vaihtelun juuri näissä parametreissä. On siis mahdollista, että aiemmin havaitut ryhmätason erot johtuvat enemmän satunnaisvaihtelusta kuin todellisista koboltin vaikutuksista sydänlihakseen. Jatkossa saadaan vielä lisää informaatiota vasemman kammion systolisesta toiminnasta määrittämällä kaikukardiografia-aineistosta EPSS (E-point septal separation). Kudosdoppler-analyysi tehdään vielä jälkikäteen, jotta varmistetaan tulokset myös tällä menetelmällä. Uusien verenpainetapausten ja -lääkitysten määrä oli kasvanut molemmissa ryhmissä, mikä on luonnollista tämänikäisessä miesväestössä. Verenpainelääkitystä oli selvästi useammalla verrokkiryhmässä kuin altistuneilla. Ehkä tästä johtuen altistuneiden sekä systolinen että diastolinen verenpaine oli keskimäärin korkeampi kuin verrokeilla. Tämä sekä beetasalpaajalääkityksen yleisyys verrokkiryhmässä voivat selittää kaikukardiografiatuloksia, vaikka nämä eivät tilastoanalyyseissä nousseetkaan merkitseviksi tekijöiksi. Holtertuloksissa ja sykevälivaihtelussa ei saatu lisänäyttöä koboltin sydäntoksisuudesta, vaikka poikkeavia löydöksiä esiintyikin varsin paljon, mutta molemmissa ryhmissä. Tutkimalla useita parametrejä herkillä mittauksilla voidaan päätyä myös ns. monimittausharhaan, jossa joka 20. mittaustulos voi olla poikkeava tilastollisista syistä. Seurantatutkimuksemme monipuolisine tilastollisine malleineen ei tue sitä, että koboltilla olisi merkittäviä vaikutuksia sydänlihaksen jäykistymiseen. koska tällä kertaa verrokkiryhmällä oli "huonommat" arvot niissä parametreissä, joissa tilanne oli vuonna 2000 päinvastainen. Ikääntyminen ja eri vaiheissa ilmaantuva verenpaineen kohoaminen, mahdollinen metabolinen oireyhtymä tms. voivat modifioida tuloksia tämän ikäisessä mieskohortissa. Pienet altiistumisen vaikutukset voivat jäädä näiden isojen vaikutusten peittoon. Tutkimuksemme perusteella voidaan kuitenkin päätellä, että jos koboltilla on vaikutusta sydänlihakseen, vaikutus jää pieneksi. 15

7. YHTEENVETO Seurantatutkimuksessa todettiin, että 8-40 vuoden työskentely olosuhteissa, joissa keskimääräiset työilman kobolttipitoisuudet olivat Suomen nykyisen HTP-arvon, 0.05 mg/m 3, luokkaa tai hiukan sen yli, ei aiheuttanut manifestia kardiomyopatiaa. Yksi henkilö oli kuollut kuuden vuoden seurantaaikana sydäntautiin, mutta ei kardiomyopatiaan. Verrokeilla oli keskimäärin pitempi diastolen relaksaatiovaihetta kuvaava DT (deceleration time)-arvo, kun aiemmassa tutkimuksessa v. 2000 tulos oli päinvastainen. Löydös ei näin ollen viittaa siihen, että koboltti kertyessään sydänlihakseen huonontaisi lihaksen elastisuutta. Altistuminen ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi sydämen syketaajuuteen, verenpaineeseen tai EKG-löydöksiin. Lisätietoa saadaan vielä analysoimalla kaikukardiografiatallenteista saatavaa kudosdoppleraineistoa. 16

8. KUVAT JA TAULUKOT KOBOLTTI 0,12 Co 0,1 Co-sulfaatteja 1967-76 0,08 0,06 0,04 Co-sulfaatteja Co-sulfaatteja Co-carbonaatteja Co-oxideja Co-hydroksideja 1977-86 1987-99 2000-06 0,02 0 Pasutus Liuotus, liuospuhdistus ja saostus Pelkistys ja pulverituotanto Kemikaaliosasto Kuva 1: Altistumistasot osastoittain mg/m 3 Taulukko 1: Iän ja työajan keskiarvot ja hajonnat altistuneiden ja verrokien välillä vuosina 2000 ja 2006 Altistuneet (n = 93) Verrokit (n = 49) 2000 2006 2000 2006 Ikä, v ka 47 53 48 54 haj. 8,3 8,3 7,8 7,8 Työaika, v ka 22,5 28,1 23,8 29,5 haj. 9,9 9,6 8,0 8,0 17

30,0 p<0,001 25,0 20,0 15,0 10,0 p=0,022 5,0 0,0 BMI Alkoholi, annoksia/vk Dehko-pisteet Altistuneet (n = 93) 2000 Altistuneet (n = 93) 2006 Verrokit (n = 49) 2000 Verrokit (n = 49) 2006 Kuva 2: Tutkimusryhmien ominaisuuksia altistuneilla ja verrokeilla vuosina 2000 ja 2006 Mahdollinen alkoholiongelma Cage -kysymyksillä 100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % 2000 2006 2000 2006 Altistuneet (n=93) Verrokit (n=49) kyllä ei Kuva 3: Mahdollinen alkoholiongelma Cage-kysymysten perusteella alstistuneilla ja verrokeilla vuosina 2000 ja 2006. 18

Tupakointi 100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % 2000 2006 2000 2006 Altistuneet (n=93) Verrokit (n=49) ei koskaan/lopettanut tupakoi Kuva 4: Tupakoinnin jakautuminen altistuneiden ja verrokien välillä vuosina 2000 ja 2006 Kuntoliikunta 100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % 2000 2006 2000 2006 Altistuneet (n=93) Verrokit (n=49) yli 3krt/vk 2-3krt/vk 0-1krt/vk Kuva 5: Kuntoliikunnan viikottaisen määrän jakautuminen altistuneiden ja verrokien välillä vuosina 2000 ja 2006 19

Kuntoliikunnan summamuuttuja 100 % 80 % 60 % 40 % 20 % 0 % 2000 2006 2000 2006 Altistuneet (n=93) Verrokit (n=49) ei harrasta/harrastaa vähän kuntoliikuntaa (summa = 0) harrastaa kohtalaisesti kuntoliikuntaa (summa =1-2) harrastaa paljon kuntoliikuntaa (summa = 3) Kuva 6: Kuntoliikunnan summamuuttuja (kerrat+kesto+rasittavuus) altistuneilla ja verrokeilla vuosina 2000 ja 2006. Hyötyliikunta 100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % 2000 2006 2000 2006 Altistuneet (n=93) Verrokit (n=49) yli 3krt/vk 2-3krt/vk 0-1krt/vk Kuva 7: Hyötyliikunnan viikoittaisen määrän jakautuminen altistuneiden ja verrokien välillä vuosina 2000 ja 2006 20

Hyötyliikunnan summamuuttuja 100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % 2000 2006 2000 2006 Altistuneet (n=93) Verrokit (n=49) ei harrasta/harrastaa vähän hyötyliikuntaa (summa = 0) harrastaa kohtalaisesti hyötyiikuntaa (summa =1-2) harrastaa paljon hyötyliikuntaa (summa = 3) Kuva 8: Hyötyliikunnan summamuuttuja (kerrat+kesto+rasittavuus) altistuneilla ja verrokeilla vuosina 2000 ja 2006. Terveydentila saman ikäisiin verrattuna 100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % 2000 2006 2000 2006 Altistuneet (n=93) Verrokit (n=49) erinomainen tai varsin hyvä hyvä tyydyttävä tai huono Kuva 9: Nykyinen terveydentila omasta mielestä verrattuna saman ikäisiin altistuneilla ja verrokeilla vuosina 2000 ja 2006. 21

Nykyinen terveydentila verrattuna vuosi sitten 100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % 2000 2006 2000 2006 Altistuneet (n=93) Verrokit (n=49) parempi suunnilleen sama huonompi Kuva 10: Nykyinen terveydentila omasta mielestä verrattuna siihen, mitä se oli vuosi aikaisemmin altistuneilla ja verrokeilla vuosina 2000 ja 2006. Stressi 100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % Altistuneet (n=93) 2006 Verrokit (n=49) ei lainkaan vain vähän jonkin verran melko tai erittäin paljon Kuva 11. Koetun stressin määrä v. 2006 altistuneiden ryhmässä ja verrokeilla. 22

Työvuoro 100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % Altistuneet (n=93) 2006 Verrokit (n=49) päivätyö (1-vuoro) 2-vuorotyö 3-vuorotyö 5-vuorotyö muu vuorotyö Kuva 12. Työvuorojärjestelyt v. 2006 altistuneiden ryhmässä ja verrokeilla. Hengenahdistus 40 % 35 % 30 % 25 % 20 % 15 % kävely ylämäkeä, portaissa, kiiruhtaminen tasamaalla kävely ikäistensä kanssa tasamaalla 150 m kävely aiheuttaa pysähtymisen tarpeen 10 % 5 % 0 % 2000 2006 2000 2006 Altistuneet (n=93) Verrokit (n=49) Kuva 13: Hengenahdistusoireiden prosenttijakauma altistuneilla ja verrokeilla vuosina 2000 ja 2006. 23

Rasitusrintakipu 40 % 35 % 30 % 25 % 20 % 15 % 10 % joskus kipua, vaivaa, puristuksen tai painon tunnetta rinnassa kipu/puristuksen tunne ylämäessä tai kiiruhtaessa kipu/puristuksen tunne tasaisella maalla kiiruhtamatta 5 % 0 % 2000 2006 2000 2006 Altistuneet (n=93) Verrokit (n=49) Kuva 14: Rasitusrintakipuoireiden prosenttijakauma altistuneilla ja verrokeilla vuosina 2000 ja 2006. 24

Taulukko 2: Lääkärin toteamien sairauksien prosenttijakauma altistuneiden ja verrokeiden välillä vuosina 2000 ja 2006. Altistuneiden ja verrokkiryhmän sisäisten muutosten vertailu. McNemarin testi. Altistuneet (n=93) Verrokit (n=49) 2000 2006 2000 2006 Sydäninfarkti 0 % 1 % 0 % 2 % Sepelvaltimotauti 2 % 3 % 4 % 4 % Sydämen vajaatoiminta 0 % 0 % 0 % 0 % Laajentunut sydän 0 % 3 % 2 % 4 % Sydämen rytmihäiriö 6 % 14%** 21 % 16 % Kardiomyopatia 0 % 0 % 0 % 0 % Jokin muu sydänvika 1 % 3 % 0 % 0 % Verenpainetauti 23 % 32%* 21 % 37%** Aivohalvaus 0 % 2 % 0 % 0 % Katkokävely 1 % 3 % 2 % 2 % Astma 1 % 7 % 0 % 0 % Krooninen bronkiitti 2 % 2 % 2 % 0 % Emfyseema 0 % 0 % 0 % 0 % Jokin muu pitkällinen keuhkosairaus 4 % 7 % 2 % 2 % * p<0,05 ** p<0,01 *** p<0,001 Lääkitys 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % 2000 2006 2000 2006 Altistuneet (n=93) Sydän-/verenpaine lääkitys Muu lääkitys Verrokit (n=49) Keuhkosairauslääkitys Vitamiini tai hivenainevalmiste Kuva 15: Säännöllisesti käytettyjen lääkkeiden prosenttijakauma altistuneiden ja verrokeiden välillä vuosina 2000 ja 2006. 25

Taulukko 3: Verenpaine ja laboratoriotulokset altistuneiden ja verrokeiden välillä vuosina 2000 ja 2006. Mukana vain niiden henkilöiden tulokset, joilta oli tieto tuloksista sekä v. 2000 ja 2006. Altistuneet (n=93) Verrokit (n=49) ryhmien erotusten välinen t-testi 2000 2006 erotus 2000 2006 erotus p-arvo RR systolinen ka 135,2 142*** 6,8 138,3 140,8 2,5 0,159 haj. 15,5 15,0 16,4 14,9 17,1 17,5 RR diastolinen ka 87,7 90,1* 2,3 89,2 89,3 0,02 0,217 haj. 9,7 8,4 9,9 10,4 9,5 11,2 S-GT n 89 45 ka 50,4 52,8 2,40 35,5 41,7 6,2 0,482 haj. 56,4 47,6 29,9 15,5 31,7 27,7 S-CDT n 37 34 ka 1,5 1,6 0,09 1,6 1,3-0,30 0,048 haj. 0,3 0,5 0,4 0,49 0,79 0,9 B-Gluk n 69 33 ka 5,4 5,5 0,09 5,7 5,5-0,17 0,251 haj. 0,7 0,5 1,1 0,7 1,4 S-Kol n 91 45 ka 5,5 5,4-0,08 5,7 5,4-0,33 0,383 haj. 1,2 1,1 1,7 1,0 0,8 1,3 S-HDL n 90 44 ka 1,3 1,4 0,10 1,3 1,3 0,00 0,353 haj. 0,3 0,4 0,6 0,4 0,4 0,5 S-trigly n 90 45 ka 1,6 1,6-0,01 1,6 1,8 0,11 0,661 haj. 0,9 0,8 1,2 1,1 1,7 2,1 S-LDL n 88 42 ka 3,6 3,4-0,24 3,6 3,3* -0,38 0,578 haj. 1,0 0,9 1,4 0,9 0,7 1,1 S-NT-ANP/ n 93 36 48 28 S-proBNP ka 0,4 55,3# 0,4 51,8 haj. 0,1 50,9 0,1 33,5 S-T4V/ n 93 28 48 22 S-TSH ka 16,7 2,3 17,8 2,2 haj. 3,6 1,9 5,1 0,9 B-B1-VIT/ n 93 37 48 28 S-B12-Vit ka 146,1 407,9 152,7 408,7 haj. 27,1 123,5 28,8 171,1 parittainen t-testi: * p<0,05 ** p<0,01 *** p<0,001 # kaksi korkeinta arvoa poistettu 26

Taulukko 4: EKG, Johtumisaikoja kuvaavat parametrit altistuneilla ja verrokkeilla vuosina 2000 ja 2006. Altistuneet (n=93) Verrokit (n=49) ryhmien erotusten välinen t-testi 2000 2006 erotus 2000 2006 erotus p-arvo PR# aika, ka 164,4 166,4 167,9 169,8 msec haj. 24,5 23,6 25,8 24,3 QRS aika, ka 97,1 96,3-0,8 99,4 96,7-2,8 0,296 msec haj. 10,3 11,9 10,6 8,8 13,3 10,6 QTc aika, ka 408,3 408,7 0,4 410,8 410,0-0,8 0,762 msec haj. 20,3 18,5 22,1 16,8 15,7 20,1 QT aika, ka 417,7 399,3*** -18,4 416,1 414,7-1,5 0,062 msec haj. 37,8 33,4 43,6 64,0 35,2 62,0 Syke/min ka 59,1 63,9*** 4,8 58,0 60,3 2,3 0,173 haj. 8,2 10,5 10,3 9,6 10,7 9,9 # vuonna 2006 arvot PQ aikoja, uusi laite on ilmoittanut ainoastaan PQ ajan. parittainen t-testi: * p<0,05 ** p<0,01 *** p<0,001 27

Taulukko 5: Kaikukardiografian tulokset altistuneiden ja verrokeiden välillä vuosina 2000 ja 2006 Altistuneet (n=92) Verrokit (n=48) ryhmien erotusten välinen t-testi 2000 2006 erotus 2000 2006 erotus p-arvo LA, mm ka 38,6 41,9*** 3,3 39,8 41,9*** 2,1 0,069 haj. 4,5 4,5 3,7 5,0 4,6 3,7 FS, % ka 37,3 37,6 0,28 36,4 37,8* 1,4 0,194 haj. 4,7 4,7 4,9 4,3 5,9 4,4 EF, % ka 74,9 66,8*** -8,1 73,9 66,8*** -7,1 0,305 haj. 5,9 6,0 6,0 5,0 7,1 5,5 IVSD, mm ka 12,2 11,5*** -0,69 12,0 11,5* -0,5 0,326 haj. 1,5 1,4 1,4 1,2 1,4 1,3 IVSS, mm ka 16,2 16,2 0,06 15,9 16,0 0,1 0,996 haj. 1,9 1,6 1,5 1,6 1,7 1,3 LVEDD, mm ka 53,5 56,2*** 2,7 54,5 56,1** 1,6 0,079 haj. 4,5 5,6 3,4 4,1 4,3 3,3 LVESD, mm ka 33,6 35,1*** 1,5 34,7 35,1 0,4 0,086 haj. 4,5 4,1 3,4 3,9 4,5 3,2 LVMASS, g ka 248,6 249,4 0,8 247,5 244,6-3,0 0,578 (lask.kaavalla) haj. 43,4 56,1 37,3 45,3 51,3 37,9 LVPWD, mm ka 11,0 10,3*** -0,70 10,6 9,9*** -0,6 0,640 haj. 1,2 1,0 1,1 1,0 1,0 1,1 LVPWS, mm ka 16,1 15,8-0,25 15,9 15,7-0,10 0,603 haj. 1,6 1,3 1,6 1,7 1,3 1,6 RVD, mm ka 22,4 21,9-0,55 23,5 22,9-0,6 0,910 haj. 4,3 4,4 4,4 3,7 4,0 4,5 RVS, mm ka 21,0 22,0*** 1,0 22,2 22,9 0,77 0,669 haj. 3,4 3,5 3,2 3,3 3,0 3,3 DT, msec ka 187,3 185,5-1,8 170,6 193,9*** 23,3 <0,001 haj. 31,1 25,3 35,8 28,1 26,9 31,9 E/A suhde ka 1,4 1,4-0,02 1,4 1,5 0,13 0,041 haj. 0,36 0,35 0,34 0,36 0,45 0,45 IVRT, msec ka 51,2 67,6*** 16,4 49,0 69,6*** 20,6 0,062 haj. 7,6 11,3 12,4 8,2 11,7 11,4 (IVSD+LVPWD) ka 0,44 0,40** -0,04 0,42 0,38*** -0,03 0,638 /LVEDD haj. 0,07 0,12 0,12 0,05 0,04 0,05 parittainen t-testi: * p<0,05 ** p<0,01 *** p<0,001 infarktin saaneet jätetty analyysin ulkopuolelle 28