Näin hoidan Esko Kinnunen Multippeliskleroosin lääkehoidon suurimmat edistysaskeleet on saavutettu taudin aaltomaisessa muodossa. Parhaiten dokumentoitu on beetainterferonin teho, mutta myös kopolymeeri 1:n ja immunoglobuliinin on todettu vähentävän pahenemisvaiheita. Uusin tutkimus vahvistaa beetainterferonin jarruttavan vaikutuksen taudin etenemiseen myös sekundaaris-progressiivisessa vaiheessa. Laajoja tutkimuksia on käynnissä myös muiden immunosuppressiivisten aineiden käytöstä. Kroonis-progressiiviseen tautiin ei toistaiseksi ole tehokasta lääkitystä. Multippeliskleroosi eli MS-tauti on krooninen keskushermostosairaus, jolle ovat tyypillisiä valkean aineen multifokaaliset tulehdukselliset vauriot, joiden oireet ilmenevät episodeittain ja ennalta arvaamatta. Vaikka taudin etiologia on tuntematon, pidetään todennäköisenä, että kudosvaurio välittyy autoimmuunimekanismilla T-solujen välityksellä. Viime vuodet ovat merkinneet läpimurtoa MStaudin hoidossa. Beeta-1b-interferoni (IFNβ-1b) hyväksyttiin aaltomaisen MS-taudin hoitoon 1993 Yhdysvalloissa ja 1995 Euroopassa. Ensimmäinen beeta-1a-interferonivalmiste (IFNβ- 1a) sai myyntiluvan Yhdysvalloissa 1996 ja Euroopassa vuotta myöhemmin ja toinen EUmaissa toukokuussa 1998. Kopolymeeri 1 (COP-1, glatirameeriasetaatti) on ollut käytössä Yhdysvalloissa joulukuusta 1996 lähtien. Se koostuu synteettisistä polypeptideistä, joista kukin sisältää neljä aminohappoa. Kiinnostuksen kohteena ovat olleet myös laskimoon annettava immunoglobuliini sekä linomidi, synteettinen immunomodulaattori, joka lisää tappajasolujen aktiivisuutta. Myös solunsalpaajien merkitystä on pyritty arvioimaan uudelleen. Aaltomaisen tautimuodon lisäksi on äskettäin julkaistu lupaavia tuloksia IFNβ-1b:n vaikutuksista sekundaaris-progressiiviseen MS-tautiin. Edellämainittuja lääkkeitä ei ole yhdessäkään tutkimuksessa verrattu toisiinsa, joten vain epäsuora vertailu on mahdollista. Pahenemisvaiheiden määrää ja vaikeusastetta on tutkimuksissa käytetty aaltomaisen taudin parametreina. Hoidon alkuvaiheen tehoa kuvastavat aika ensimmäiseen pahenemisvaiheeseen ja niiden potilaiden osuus, joille ei ilmaannu pahenemisvaiheita. Kliinisen haitta-asteen muutoksen arviointi on luonnollisesti toinen tärkeä lääkkeen mahdollista tehoa kuvaava tekijä. Tiedetään kuitenkin, että aaltomaisessa taudissa magneettikuvauksella todettavien uusien, uusiutuvien ja laajenevien leesioiden määrä kuvastaa taudin aktiivisuutta paremmin kuin kliiniset oireet, joita aiheuttaa vain pieni osa tautipesäkkeistä. Eri tavoin immunologiseen tapahtumaketjuun vaikuttavilla lääkkeillä voitaneen vähentää leesiomuodostusta nykyistä tehokkaammin vaikuttamalla tulehdukseen, demyelinaatioon, aksonikatoon ja glioosiin. Tavoitteena on myös saada aikaan remyelinaatiota ja aksonien versomista ja säilyttää tällä tavoin haitta-aste mahdollisimman vähäisenä. Seuraavassa arvioidaan uusimpien julkaistujen tutkimusten tuloksia hoitokäytännön kannalta. Pahenemisvaiheet MS-tauti on alussa luonteeltaan aaltomainen ainakin kolmella neljäsosalla. Ensimmäisinä vuosina pahenemisvaiheiden määrä on yleensä suurin. Noin kolmanneksella tauti rauhoittuu Duodecim 1999; 115: 403 7 403
vuosien mittaan eikä aiheuta koskaan merkittävää haitta-astetta. Lopuilla kaikki pahenemisvaiheet eivät ajan mittaan tule enää selkeästi esiin ja taudin haitta-aste näyttää lisääntyvän tasaisesti. Tällöin puhutaan sekundaaris-progressiivisesta taudista. Pahenemisvaiheen aikana voi kehittyä uusi oire tai vanha oire saattaa lisääntyä. Koska potilailla esiintyy päivittäinkin jonkinasteista tilan vaihtelua, useimmissa tutkimuksissa käytetään vähintään 48 tunnin aikaa pahenemisvaiheen kriteerinä. Beeta-1b-interferonin osoitettiin ensimmäisenä vähentävän pahenemisvaiheiden määrää ja vaikeusastetta (The IFNB Multiple Sclerosis Study Group 1993). Annoksin 8 MIU (miljoonaa kansainvälistä yksikköä) joka toinen päivä ihon alle pistettynä vuotuisten pahenemisvaiheiden määrä saatiin vähenemään kahden vuoden aikana 34 % lumeryhmään verrattuna (taulukko 1). Aika ensimmäiseen relapsiin piteni hoitoryhmässä 93 %. Keskivaiheiden ja vaikeiden pahenemisvaiheiden määrä oli lumeryhmässä kaksinkertainen. Ilman pahenemisvaiheita selvinneiden määrä oli IFNβ-1b-ryhmässä kaksinkertainen. Beeta-1a-interferoni valmistetaan myös geenitekniikan avulla, ja sen aminohapposekvenssi on identtinen luonnollisen beetainterferonin kanssa. Tutkimuksessa sitä annettiin 6 MIU kerran viikossa lihakseen (Jacobs ym. 1996). Pahenemisvaiheiden vuotuinen määrä väheni kahden vuoden aikana 18 %. Aika ensimmäiseen pahenemisvaiheeseen ja ilman pahenemisvaiheita kahden vuoden ajan selvinneiden määrä eivät olleet merkitsevästi erilaiset hoito- ja lumeryhmässä. Uusimmassa ja laajimmassa beeta-1a-interferonitutkimuksessa (The PRISMS Study Group, 1998), jossa oli yhteensä 560 MS-potilasta, käytettiin aikaisemmassa IFNβ-1a-tutkimuksessa käytetyn kanssa identtistä valmistetta ja sitä annettiin ihon alle kolme kertaa viikossa. Interferonin kerta-annos oli joko 6 tai 12 MIU. Näillä annoksilla vuotuiset pahenemisvaiheet vähenivät kahden vuoden seurannan aikana merkitsevästi, samoin aika ensimmäiseen pahenemiseen piteni merkitsevästi. Taulukossa 1 on esitetty tulokset 6 MIU:n kerta-annoksia ja lumelääkitystä saaneiden osalta. Myös ilman pahenemisvaiheita selvinneiden määrä oli molemmissa hoitoryhmissä pienempi, samoin keskivaikeiden ja Taulukko 1. Pahenemisvaiheet ja haitta-asteen muutokset eri tutkimuksissa. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group 1993 Jacobs ym. 1996 IFNβ-1b Lume IFNβ-1a Lume Potilaita 124 123 158 143 Taudin kesto (v) 4.7 3.9 6.6 6.4 EDSS alussa 3.1 2.8 2.4 2.3 Relapsit/vuosi 0.84 1.27 0.67 0.82 Relapsittomat (%) 31 16 38 1 26 Aika ensimmäiseen relapsiin (vrk) 295 153 331 1 253 EDSS-muutos (2 v) 0.07 1 0.21 0.24 0.73 PRISMS Study Group 1998 Johnson ym. 1995 Frazekas ym. 1997 IFNB-1a Lume COP-1 Lume IG Lume Potilaita 189 187 125 126 75 73 Taudin kesto (v) 7.3 6.6 6.8 7.3 EDSS alussa 2.5 2.4 2.8 2.4 3.3 3.3 Relapsit/vuosi 0.91 1.28 0.59 0.84 0.52 1.26 Relapsittomat (%) 26 14 33 1 27 53 36 Aika ensimmäiseen 229 135 287 1 198 237 1 151 relapsiin (vrk) EDSS-muutos (2 v) 0.23 0.48 0.05 0.21 0.23 0.12 1 Hoito- ja lumeryhmän välillä ei merkitsevää eroa COP-1 = kopolymeeri 1, EDSS = 10-asteinen haitta-asteluokitus, IG = immunoglobuliini 404 E. Kinnunen
vaikeiden relapsien määrä. Molemmat annokset olivat hyvin siedettyjä. COP-1-tutkimuksessa (n = 251) pahenemisvaiheet vähenivät 29 % (Johnson ym. 1995). Aika ensimmäiseen pahenemisvaiheeseen piteni 45 %, mutta ero lumeryhmään ei ollut merkitsevä. Ilman pahenemisvaiheita kaksi vuotta selvinneiden määrissä ei myöskään todettu merkitsevää eroa. Tässä ja Jacobsin ym. 1996 tekemässä IFNβ-1a-tutkimuksessa ei arvioitu pahenemisvaiheiden vaikeusastetta. Frazekas ym. (1997) seurasivat kahden vuoden ajan 148:aa potilasta, joille annettiin suoneen immunoglobuliinia. Vuotuisten pahenemisvaiheiden määrä väheni 59 % (taulukko 1). Relapsittomien osuus hoitoryhmässä oli merkitsevästi suurempi. Aika ensimmäiseen relapsiin ja relapsien vaikeusaste eivät olleet merkitsevästi erilaiset eri ryhmissä. Immunoglobuliinin annos oli 0.15 0.2 g/kg kerran kuukaudessa. Achironin ym. (1998) tuoreessa tutkimuksessa, jonka aineistossa oli 40 potilasta, vuotuisten relapsien määrä väheni 38 % kahden vuoden aikana lumeryhmään verrattuna. Myös aika ensimmäiseen pahenemisvaiheeseen piteni hoitoryhmässä merkitsevästi. Pahenemisvaiheiden määrä ensimmäisen tutkimusvuoden aikana oli sekä IFNβ-1a-tutkimuksessa että PRISMS Study Groupin IFNβ-1atutkimuksessa 33 % pienempi kuin lumeryhmässä. Jacobsin ym. IFNβ-1a-tutkimuksessa se oli 9 % pienempi mutta ero ei ollut merkitsevä. Immunoglobuliinitutkimuksessa (Fazekas ym. 1997) pahenemisvaiheiden määrä oli 62 % pienempi kuin lumeryhmässä. COP-1-tutkimuksessa ei ilmoitettu ensimmäisen vuoden tuloksia. Tulosten mukaan IFNβ-1b:n ja immunoglobuliinin teho säilyi samana ensimmäisen ja toisen hoitovuoden ajan. Jacobsin ym. IFNβ-1a-tutkimuksessa tilastollinen ero interferonin hyväksi tuli esiin vasta toisen vuoden aikana. Kliininen haitta-aste Kaikissa edellä mainituissa tutkimuksissa käytettiin haitta-asteen seurannassa kymmenasteista EDSS-luokitusta (expanded disability status scale). Etenemiseksi katsottiin vähintään yhden pisteen lisäys asteikolla, ja tuloksen oli oltava toistettavissa 3 6 kuukauden kuluttua. Kuitenkin COP-1-tutkimuksessa ja immunoglobuliinitutkimuksissa EDSS-luokka arvioitiin tutkimuksen loputtua vain kerran. Etenemisen arvioinnissa on käytetty erilaisia tilastomenetelmiä. Myös potilaiden EDSS-luokka tutkimuksen alussa vaihteli jonkin verran, niin että kummassakin IFNβ-1a-tutkimuksessa haitta-aste oli pienempi kuin muissa. IFNβ-1b-tutkimuksessa ei saatu tilastollista eroa haitta-asteiseen 2 5 vuoden aikana. Rekombinantti IFNβ-1a-tutkimuksessa haitta-asteen muutos oli lumeryhmän potilailla merkitsevästi suurempi. Laajimmassa IFNβ-1atutkimuksessa todettiin etenemisen hidastuneen merkitsevästi molemmissa hoitoryhmissä. Tulos oli osoitettavissa sekä lievän (EDSS < 3.5) että keskivaikean haitta-asteen potilailla (EDSS > 3.5). Myös COP-1 ja immunoglobuliinitutkimuksessa taudin eteneminen hidastui merkitsevästi kahden vuoden aikana. Vaikutukset magneettikuvauslöydöksiin Koska aaltomaisen MS-taudin aktiivisuus voidaan mitata herkemmin magneettikuvauksella kuin kliinisillä mittareilla, toistuvat magneettikuvaukset ovat hyvin tärkeä hoidon tulosten arviointimenetelmä. Vain beetainterferonitutkimuksissa ja Achironin immunoglobuliinitutkimuksessa käytettiin vuosittaisia magneettikuvauksia. Molemmissa IFNβ-1a-tutkimuksissa käytettiin T2-painotteisten kuvien lisäksi gadoliniumilla tehostuvien leesioiden arviointia. IFNβ-1b-tutkimuksessa todettiin magneettikuvauksella hoitoryhmässä taudin aktiivisuuden merkitsevä väheneminen. Kahden vuoden kuluttua leesiopinta-ala oli hoitoryhmässä sama mutta se oli lisääntynyt merkitsevästi lumeryhmässä. Ero säilyi merkitsevänä viiden vuoden seuranta-ajan. Kuuden viikon välein seuratussa 52 potilaan ryhmässä uusien leesioiden määrä väheni 62 % ja kaikkien aktiivisten leesioiden (uusi, uusiutuva tai laajeneva muutos) määrä pieneni 59 % kahden vuoden aikana. Myöhemmin on julkaistu tutkimus, jossa IFNβ-1b:n tehoa seurattiin 33 potilaan aineistossa ainakin seitsemän kuukauden ajan ennen hoidon aloit- 405
tamista ja kuuden kuukauden ajan hoidon aikana (Stone ym. 1995) Hoidon aikana todettiin uusien tehostuvien leesioiden määrän vähentyneen 80 %. Jacobsin ym. IFNβ-1a-tutkimuksessa uusien tehostuvien leesioiden määrä ja tilavuus hoitoryhmässä olivat kahden vuoden kuluttua merkitsevästi pienemmät. T2-kuvilla seurattujen leesioiden tilavuudessa ei kuitenkaan todettu eroa. Kyseisessä tutkimuksessa on ristiriitaista se, että näin seurattujen leesioiden tilavuus väheni myös lumeryhmässä, vaikka uusien tehostuvien leesioiden määrä kasvoi samaan aikaan merkitsevästi. Toiseksi magneettikuvauksella todetut erot näyttivät selvemmiltä ensimmäisen vuoden aikana, kun taas ensimmäisen vuoden aikana ei todettu merkitsevää eroa pahenemisvaiheissa. PRISMS Study Groupin IFNβ-1a-tutkimuksessa todettiin sekä uusien että laajenevien leesioiden määrä ja myös kokonaistilavuus merkitsevästi pienemmiksi kuin lumeryhmässä. Achironin immunoglobuliinitutkimuksessa ei leesioiden pinta-alassa todettu merkitsevää eroa eri ryhmien välillä. Sekundaaris-progressiivinen MS-tauti Toistaiseksi on tehty vain yksi kontrolloitu monikeskustutkimus uusien lääkkeiden vaikutuksesta sekundaaris-progressiiviseen MS-tautiin. Lääkityksenä oli IFNβ-1b annoksin 6 MIU joka toinen päivä. Tutkimukseen otettiin 718 potilasta, joilla EDSS-haitta-aste oli 3.0 6.5. Tutkimuksen primaarinen tarkastelukohde oli jakso, jonka aikana EDSS-haitta-aste lisääntyi yhdellä pisteellä. Lokakuussa 1997 suoritettiin kahden vuoden analyysi ja siinä todettiin etenemisajassa ja myös relapsien määrässä erittäin merkitsevä ero hoitoryhmän eduksi, minkä vuoksi tutkimus päätettiin keskeyttää ennenaikaisesti (The European Study Group on interferon beta-1b 1998). Myös magneettikuvauksella todettujen leesioiden tilavuus ja uusien leesioiden määrä olivat merkitsevästi pienempiä beetainterferoniryhmässä. Linomidia annetaan suun kautta. Lumekontrolloidussa 30 potilaan tutkimuksessa sen todettiin jarruttavan merkitsevästi sekundaaris-progressiivisen MS-taudin etenemistä (Karussis ym. 1998). Magneettikuvausseurannassa todettiin erityisesti uusien leesioiden esiintyvyys hoitoryhmässä merkitsevästi pienemmäksi. Linomidista on meneillään kaksi laajaa monikeskustutkimusta. Kliininen käyttö Edellä esitetyn perusteella beetainterferoni, COP-1 ja immunoglobuliini vähentävät pahenemisvaiheiden määrää. IFNβ-1b- joka toinen päivä sekä IFNβ-1a-interferoni kolme kertaa viikossa annettuina vähentävät myös näiden vaiheiden vaikeusastetta. IFNβ-1b:n teho on osoitettu myös magneettikuvauksilla, joskin tulokset ovat jossain määrin ristiriitaisia. Tutkimusmenetelmät ja aineistot poikkeavat toisistaan, ja vertailevat tutkimukset puuttuvat toistaiseksi. Heikoimmin dokumentoitu on edellä mainittujen lääkkeiden vaikutus kliiniseen haitta-asteeseen. Kolme kertaa viikossa ihon alle annettu IFNβ-1a näyttäisi tehokkaammalta kuin kerran viikossa lihakseen annettu. Vaikka sekä IFNβ- 1b- että IFNβ-1a- (PRISMS Study Group) tutkimuksissa teho lisääntyi suurempaa annosta käytettäessä, on edellisen suositusannoksena nykyään 8 MIU joka toinen päivä ja jälkimmäisen 6 MIU kolmasti viikossa. Valittaessa potilaita beetainterferonihoitoon noudatetaan nykyään seuraavia pääkriteerejä (Kinnunen 1996): MS-diagnoosin on oltava varma, potilaan iän pitää olla 18 50 vuotta hoidon alkaessa, EDSS-haitta-aste saa olla korkeintaan 5.5 (potilas kykenee ilman apuvälineitä kävelemään yhtämittaisesti vähintään 100 metriä), ja lisäksi potilaalla on ollut kaksi dokumentoitua pahenemisvaihetta kahden edellisen vuoden aikana. Yksimielisiä ollaan siitä, että beetainterferonihoito tulisi aloittaa mahdollisimman varhain eikä taudin pahentumista saa jäädä odottelemaan. Mahdollisesti kriteerit kaipaavat täsmennyksiä mm. pahenemisvaiheiden määrän ja potilaan iän osalta. Myös annokset saattavat muuttua yksilöllisemmäksi. Suomessa on nykyisin noin 800 beetainterferonia käyttävää MS-potilasta. Immunoglobuliinihoidot eivät ole Suomessa yleisesti käytettyjä. IFNβ-1b-hoidon keskeyttäneiden määrä on ol- 406 E. Kinnunen
lut ainoastaan 4 % (Timo Veromaa, henkilökohtainen tiedonanto). Tavallisimmat keskeytyksen syyt ovat olleet tehon puuttuminen, kiusalliset pistoreaktiot tai pitempään jatkuneet flunssan kaltaiset voimakkaat oireet. Hoidon alkuvaiheessa ilmeneviä flunssan kaltaisia oireita voidaan lievittää aloittamalla oraalinen steroidilääkitys samanaikaisesti interferonihoidon kanssa. Suosituksena on antaa esimerkiksi prednisonia 30 mg/vrk kahden viikon ajan, 20 mg viikon ajan sekä 10 mg viikon ajan. Joskus beetainterferonihoidon aloittamista seuraa relapsi, mikä johtuu gammainterferonin ja tuumorinekroositekijä alfan pitoisuuksien kasvusta hoidon aloituksen yhteydessä. Samasta syystä beetainterferonihoitoa ei tule aloittaa pahenemisvaiheen aikana. Mikäli tauti on hyvin aktiivinen, voidaan aloitusvaiheessa antaa myös jättiannoksinen kortisonihoito. Alkuvaiheessa voidaan käyttää myös tavallista pienempää annosta muutaman viikon ajan. Hyvän pistotekniikan opettaminen vähentää merkittävästi ihoreaktioita. Pistoalueet on myös pyrittävä käyttämään tarkoin. Mikäli pistoreaktiot jotka yleensä ovat hoidon alussa voimakkaimpia ovat kiusallisia, steroidivoiteista on apua. Spastisuus voi ohimenevästi lisääntyä hoidon alussa, ja myös depression paheneminen ja kuukautiskierron epäsäännöllisyys ovat mahdollisia. Potilaan paino, sukupuoli, ikä sekä taudin vaikeusaste korreloivat sivuvaikutuksiin. Naisilla esiintyy enemmän flunssan kaltaisia oireita. Neutraloivien vasta-aineiden kehittyminen on IFNβ-1b-hoidossa tavallisempaa, mutta vasta-aineiden merkitys on osittain avoin (Elovaara 1998). Vasta-ainemääritys on kehitteillä myös Suomessa (Erälinna, henkilökohtainen tiedonanto). Kaikki edellä kuvatut hoidot ovat varsin kalliita. Atsatiopriinia on 1970-luvulta lähtien käytetty jossain määrin vaikean MS-taudin hoitoon. Sen on osoitettu vähentävän relapsien määrää (Yudkin ym. 1991), mutta selvää näyttöä sen vaikutuksesta taudin etenemiseen ei ole. Ongelmana on huolellisten tutkimusten puuttuminen. Yhtään magneettikuvausseurantaan perustuvaa tutkimusta ei ole julkaistu. Nyt on suunnitteilla eurooppalainen monikeskustutkimus, jossa verrataan atsatiopriinia beetainterferoniin MS-taudin varhaisvaiheessa. Atsatiopriinihoidon kustannukset ovat murto-osa beetainterferonin ja kopolymeeri 1:n hinnasta. On myös pohdittu, voisivatko pahenemisvaiheiden hoitoon käytetyt hyvin suuret suonensisäiset metyyliprednisoloniannokset vaikuttaa suotuisesti taudin ennusteeseen (Droogan ym. 1998). Primaaristi etenevän (kroonis-progressiivisen) MS-taudin osalta ei ole tiettävästi meneillään laajoja lääketutkimuksia. MS-taudin immunologiset hoidot kehittyvät lähivuosina edelleen. Suunnitteilla on tutkimuksia eri lääkeyhdistelmien tehosta. Kirjallisuutta Achiron A, Gabbay U, Gilad R, ym. Intravenous immunoglobulin treatment in multiple sclerosis. Neurology 1998; 50: 398 402. Droogan A G, Crockard A D, McMillan S A, Hawkins S A. Effects of intravenous methylprednisolone therapy on leukocyte and soluble adhesion molecyle expression in MS. Neurology 1998; 50: 224 30. Elovaara I. Interferonia neutraloivat vasta-aineet multippeliskleroosin beetainterferonihoidossa. Suom Lääkäril 1998; 10: 1089 93. The European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS. 8th meeting of the European Neurological Society, Nizza, 1998. (Abstrakti) Fazekas F, Deisenhammer F, Strasser-Fuchs S, ym. Randomised placebocontrolled trial of monthly intravenous immunoglobulin therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis. Lancet 1997; 349: 589 93. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993; 43: 655 61. Jacobs L D, Cookfair D L, Rudick R A, ym. Intramuscular interferon beta- 1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol 1996; 39: 285 94. Johnson K P, Brooks B R, Cohen J A, ym. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: Results of a phase III multicenter, double-blind, placebocontrolled trial. Neurology 1995; 45: 1268 76. Karussis D M, Meiner Z, Lehmann D, ym. Treatment of secondary progressive multiple sclerosis with the immunomodulator linomide: a double-blind, placebo-controlled pilot study with monthly magnetic resonance imaging evaluation. Neurology 1996; 47: 341 46. Kinnunen E: Beetainterferoni ja multippeliskleroosi. Duodecim 1996; 112: 2368 73. The PRISMS Study Group: Randomised, double-blinded, placebo-controlled study of interferon-beta 1a in relapsing-remitting multiple sclerosis. Lancet 1998; 352: 1498 504. Stone L A, Frank J A, Albert P S, ym. The effect of interferon beta on blood brain barrier disruption demonstrated by contrastenhanced magnetic resonance imaging in relapsing remitting multiple sclerosis. Ann Neurol 1995; 37: 611 7. Yudkin P L, Ellison G W, Ghezzi A, ym. Overview of azathioprine treatment in multiple sclerosis. Lancet 1991; 338: 1051 5. ESKO KINNUNEN, dosentti, ylilääkäri esko.kinnunen@hyas.ushp.fi Hyvinkään aluesairaala, neurologian yksikkö Sairaalankatu 1 05850 Hyvinkää Aikakauskirjan pyytämä artikkeli Jätetty toimitukselle 14.5.1998 407