Sairaudet ja lääkkeet kilpirauhasongelmien aiheuttajana

Niina Matikainen KILPIRAUHANEN Sairaudet ja lääkkeet kilpirauhasongelmien aiheuttajana Kilpirauhashormonien säätelyjärjestelmän tasapaino häiriintyy herkästi, jos vaikea sairaus tai lääkehoito vaikuttaa hypotalamuksen, aivolisäkkeen tai kilpirauhasen toimintaan. Vakavan yleissairauden seurauksena syntyvä matalan -arvon oireyhtymä on huonon ennusteen merkki. Trijodityroniinilla tehdyt hoitotutkimukset ovat antaneet ristiriitaisia tuloksia. Lääkehoidon tai eräiden sairauksien aiheuttamat kilpiraushasongelmat ilmenevät joko pysyvänä hypo- tai hypertyreoosina tai ohimenevänä tyreoidiittina. Joskus kyse on laboratoriotuloksen poikkeavuudesta ilman kliinistä häiriötä. Hypotyreoosin korvaushoito ja kilpirauhasen autovastaaineet lisäävät alttiutta kilpirauhashäiriölle sairauden tai uuden lääkkeen vaikutuksesta. Kilpirauhasen toiminnan seurantaa vaativia lääkkeitä ovat esimerkiksi amiodaroni, interferoni, litium sekä protoni pumpun ja tyrosiinikinaasin estäjät. Tyroksiinihoidon aikana annoksen tai tyreotropiinipitoisuuden muutos antaa aiheen pohtia, voiko uusi lääkeaineinteraktio tai sairaus häiritä kilpirauhashormonien aineenvaihduntaa. Oireettoman potilaan tyreotropiiniarvon kasvu voi johtua myös ohimenevästä sairaudesta, ja arvo tulee tarkistaa ennen tyroksiinihoidon aloitusta. Kilpirauhashormoneilla on kaikkien solujen energia-aineenvaihdunnan säätelijänä keskeinen vaikutus hyvinvointiin. Kilpirauhashormonien tyroksiinin ( ) ja trijodityroniinin ( ) ja pitoisuus riippuu hypotalamuksen erittämästä tyreotropiinin vapauttajahormonista (TRH) ja aivolisäkkeen erittämästä tyreotropiinista (), kilpirauhasen hormonisynteesin toimivuudesta ja tyroksiinia sitovien kan- tajavalkuaisten lähinnä tyroksiinia sitovan globuliinin (TBG) määrästä sekä tasapainosta sitoutuneen ja vapaan hormoni fraktion välillä. Kohdesolujen dejodinaasientsyymit 1 3 (DIO 1 3) huolehtivat :n, :n ja inaktiivisen käänteis- :n (r ) kudos spesifisestä tasapainosta. Kilpirauhashormonien lopullinen vaikutuskohde on tuman kilpirauhashormonireseptori, jonka saavuttaminen vaatii kilpirauhashormonien aktiivisen kuljetuksen solukalvon läpi. on tärkein kilpirauhashormoni. Sen aktiivisuus :ään verrattuna on kolminkertainen. :n poistuminen voi lisääntyä enterohepaattisen kierron katkea misen, maksan mikrosomaalisten entsyy mien induktion tai proteinurian vuoksi, jolloin -pitoisuus pienenee (Larsen ym. 2007). Kuvassa esitetään kilpirauhashormonien aineenvaihdunnan pääpiirteet sekä lääkkeiden ja sairauksien aiheuttamien pysyvien ja ohi menevien kilpirauhashaittojen mekanismit. Tyroksiinihoidossa olevien potilaiden kilpirauhashormonitasapaino on edellä kuvattujen tekijöiden lisäksi riippuvainen tyroksiinin imeytymisestä ja :n perifeerisestä konver siosta :ksi DIO-entsyymien vaikutuksesta. Hypotyreoosin hoitolinjat on kuvattu perusteellisesti hiljattain (Välimäki 2010). Tyroksiinihoidossa lääkeannos ja -pitoisuus pysyvät tavallisesti vakiintuneella tasolla. Kliinikon on hyvä muistaa, että äkilliset muutokset -pitoisuudessa tai tyroksiinin annoksessa voivat johtua uudesta sairaudesta tai lääkeaineinteraktiosta. Vakava sairaus vaikuttaa kilpirauhashormonien aineenvaihduntaan Vaikeat sairaudet, hengenvaaralliset traumat, laajat kirurgiset toimenpiteet ja paasto muut- 2439 Duodecim 2010;126:2439 47

KILPIRAUHANEN Pysyvä häiriö Sentraalinen hypotyreoosi T3v Viitealue Kilpirauhasperäinen hypotyreoosi T3v Hypertyreoosi T3v Aivolisäke DIO 2 Hypotalamus DIO 2 TRH Kilpirauhanen DIO 1+2 Kudosten DIO 1 3 T4 (T3) T4 T3 rt3 Dynaaminen häiriö Yleissairaus Tyreoidiitti rt3 T4 T3 Lievä Vaikea Toipuminen Tyreotoksikoosi Aika Hypotyreoosi Viitealue Kuva. Kilpirauhashormonien säätelyjärjestelmään kuuluvat hypotalamus, aivolisäke ja kilpirauhanen. Kilpirauhasen tuottaman tyroksiinin ( ) dejodinaatio trijodityroniiniksi ( ) tai inaktiiviseksi r :ksi riippuu kudostasolla dejodinaasientsyymien (DIO 1 3) toiminnasta. Punaiset nuolet kuvastavat kilpirauhashormonien negatiivista palautevaikutusta hypotalamukseen ja aivolisäkkeeseen. Yleissairaus tai lääkehoito voi aiheuttaa pysyvän hypertyreoosin tai hypotyreoosin. Tyreotropiinin () pitoisuutta pienentävät lääkkeet saavat aikaan myös sentraalista hypotyreoosia. Yleissairauden aiheuttama matalan -arvon oireyhtymä on ohimenevä häiriö ja korjaantuu perustaudin paranemisen myötä. Lääkkeen tai sairauden aiheuttama tyreoidiitti on tyypillisesti kaksivaiheinen: tyreotoksikoosivaihetta seuraa hypotyreoosi, joka vain harvoin jää pysyväksi. TRH = tyreotropiinin vapauttajahormoni. 2440 tavat kilpirauhashormonien tasapainoa ilman hypotalamus-aivolisäke-kilpirauhasakselin sairautta. Tämä ilmiö tunnetaan englanninkielisillä nimillä euthyroid sick syndrome, nonthyroidal illness syndrome ja low -syndrome. Suomenkielisessä endokrinologian oppikirjassa nimenä on matalan -arvon oireyhtymä. Tilalle tyypillisiä muutoksia ovat normaali tai lievästi pienentynyt -pitoisuus, :n erityspulssien vaimeneminen, dejodinaasientsyymien aktiivisuuden muutokset, vapaan :n ( v) normaali pitoisuus, vapaan :n ( v) pitoisuuden pieneneminen ja r :n pitoisuuden suurentuminen kuvan mukaisesti. TRH-kokeessa -vaste on joko normaali tai pienentynyt. Tilanne korjautuu sairauden paranemisvaiheessa, kun -pitoisuus kasvaa hetkellisesti jopa normaalia suuremmaksi, stimuloi :n erittymistä ja entinen tasa painotila palautuu (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Muutoksen mekanismit ja merkitys ovat pääosin tuntemattomia. Sytokiinit, erityisesti interleukiinit, voivat aiheuttaa koe-elämille tai terveille koehenkilöille matalan -arvon oireyhtymän. Muitakin mekanismeja lienee, koska aliravitsemuksen aikana muutos syntyy ilman sytokiiniaktivaatiota. Oletetaan, että - pitoisuuden pienentyminen heijastelee fysiologista adaptaatiota voimakkaaseen stressiin tai aliravitsemukseen vähentäen kudosten ennen muuta sydämen ja lihaksiston hapenkulutusta (Koenig 2008). Tilanteen yleisyyttä sairaalapotilailla kuvastaa espanjalainen tutkimus, jossa analysoitiin kilpirauhasen toiminta jokaiselta tiettyyn sairaalaan vuonna 2005 otetulta yli 60-vuotiaalta potilaalta. Tutkituista N. Matikainen

447 potilaasta peräti 62 %:lla todettiin matalan -arvon oireyhtymä, joka oli yhteydessä korkeaan ikään ja kuolemanriskiin (Iglesias ym. 2009). Milloin matalan -arvon oireyhtymä on haitallinen sairaudesta toipumisen kannalta? Vaikka oireyhtymä on itsenäinen kuoleman ennustaja useassa kroonisessa sairaudessa ja tehohoitopotilailla, ovat hoitotutkimusten tulokset olleet ristiriitaisia. Kapteinin ym. (2009) systemoituun kirjallisuuskatsaukseen löytyi vain seitsemän laatukriteerit täyttävää hoitotutkimusta. Niiden perusteella tyroksiini- tai trijodityroniinihoito ei ole estänyt kuolemia tai parantanut hemodynaamisia muuttujia kriittisesti sydänsairailla tai palovammapotilailla. Munuaisten akuuttia vajaatoimintaa sairastavilla tyroksiinihoito suurensi kuolleisuuden 3,3-kertaiseksi. Toisaalta pienen - pitoisuuden korjaamisen lyhytaikaisesti trijodityroniinilla on ajateltu parantavan kriittisesti sairaiden sydämen pumppaustoimintaa (Pingitore ym. 2008, Choi ym. 2009). Kun perustauti paranee, korjaantuu myös kilpirauhashäiriö, ja toimintakokeita tehdään esimerkiksi 4 8 viikon välein. Nykyisen käsityksen mukaan tyroksiinihoitoa ei ole suositeltavaa aloittaa, mutta trijodityroniinihoidosta hyötyvän potilasryhmän määrittämiseksi kaivataan vielä lisätutkimuksia. Kroonisiin sairauksiin yhdistyviä kilpirauhashäiriötä Edellä kuvatun matalan -arvon oireyhtymän lisäksi joissakin sairauksissa esiintyy kilpirauhasen toiminnan spesifisiä muutoksia. Geneettiset tekijät lisäävät kilpirauhashäiriöiden esiintymistä mm. Turnerin oire yhtymässä ja autoimmuunisairauksissa, kuten tyypin 1 diabeteksessa, Addisonin taudissa, MS-taudissa ja keliakiassa. Esimerkiksi keliakiaa sairastavilla todettiin yli 70 000 ihmistä käsittäneessä väestötutkimuksessa 4,4-kertainen hypotyreoosin riski ja myös merkittävä 2,9-kertainen hypertyreoosin riski taustaväestöön verrattuna (Elfstrom ym. 2008). Immunomoduloivien sairauksien yhteydessä kilpirauhashäiriöt ovat yleisiä. HIV-infektioon liittyy tuntemattomalla mekanismilla syntyvä erikoinen toimintakokeiden löydös, jossa TBG- ja kokonais- ovat suu rentuneet, v:n pitoisuus on normaali ja r -arvo pienentynyt (Hoffmann ja Brown 2007). Krooniseen C-hepatiittiin liittyy vielä hieman epävarmasti osoitettu kilpirauhassairauksien riski. Syynä on interferonihoidon ohella mahdollisesti kilpirauhassolujen virusinfektio (Tomer ja Menconi 2009). Kroonisiin munuaissairauksiin on epidemiologisissa tutkimuksissa yhdistetty hypotyreoosin, struuman ja kilpirauhassyöpien lievästi suurentunut riski. Syyksi epäillään pienentynyttä jodineritystä virtsaan, jolloin ylimäärä kertyy kilpirauhaseen. Munuaisten vaikeassa vajaatoiminnassa ureemiset toksiinit ja asidoosi häiritsevät laajasti kilpirauhashormonien aineenvaihduntaa mm. vähentäen :n ja :n eritystä ja kuljetusta maksasoluun, konversiota :stä :ksi, aktiivisen :n määrää kohdesolussa sekä vaikutusta kilpirauhashormonireseptoriin ja geenitranskriptioon. Toistaiseksi tyroksiini- tai trijodityroniinihoitoa ei suositella niihin liittyneiden kiihtyneen proteiinikatabolian ja sydän-verisuonihaittojen vuoksi, vaikka lipidiprofiilin muutokset ovat olleet suotuisia (Amato ym. 2008). Maksan vajaatoiminnassa maksasolun DIO 1 -aktiivisuus vähenee pienentäen v:n pitoisuutta. Akuutissa hepatiitissa TBG-pitoisuus suurenee muiden akuutin vaiheen proteiinien mukana ja v:n sekä v:n osuus pienenee. Maksan autoimmuunisairauksiin liittyy kilpirauhasen autoimmuunisairauksien lisääntynyt ilmentyminen (Malik ja Hodgson 2002). Suoliston imeytymishäiriöitä ja vatsan hapottomuutta aiheuttavat sairaudet häiritsevät tyroksiinin imeytymistä. Atrofisen gastriitin ja helikobakteeri-infektion havaittiin lisäävän tyroksiinin tarvetta noin 25 % (Centanni ym. 2006). Laktoosi-intoleranssi, ohutsuolen tulehduksellinen sairaus tai jejunoileaalinen ohitus saattavat vähentää tyroksiinin imeytymistä (Liwanpo ja Hershman 2009). Uusi potilasryhmä, ohutsuolen ohitusleikkauksen sairaalloisen lihavuuden hoitona läpikäyneet tarvitsee yleensä tyroksiiniannoksen säätöä, koska sekä tyroksiinin tarve laihtumisen myötä että 2441 Sairaudet ja lääkkeet kilpirauhasongelmien aiheuttajana

KILPIRAUHANEN 2442 imeytyminen voivat muuttua. Moulin de Moraesin ym. (2005) tutkimuksessa sub kliininen hypotyreoosi korjaantui vuodessa laihdutusleikkauksen jälkeen painon laskun myötä. Psykiatristen häiriöiden aiheuttamat kilpirauhashäiriöt tunnetaan huonosti. Erityisesti masennuspotilailla tyroksiinihoitoa käytetään lievässäkin hypotyreoosissa (Fountoulakis ym. 2006), ja onpa masennusta hoidettu trijodityroniinilla ilman selvää hypotyreoosiakin (Kelly ja Lieberman 2009). Lääkehoito kilpirauhasongelmien aiheuttajana Lääkehoito voi vaikuttaa kaikkiin kilpirauhashormonien aineenvaihdunnan vaiheisiin. Monilla lääkkeillä on useita vaikutuskohtia (taulukko 1). Lääkehoidon aiheuttamista kilpirauhasongelmista tärkeimmät ovat hypotyreoosi ja hypertyreoosi, joka syntyy joko ohimenevän tulehduksen (tyreoidiitin) aiheuttaman tyreotoksikoosin tai pysyvän liikatoiminnan mekanismilla (kuva). :n pitoisuutta muuttavat lääkkeet. Glukokortikoidit, dopamiiniagonistit ja somatostatiinianalogit vaikuttavat joko hypotalamukseen tai hypofyysiin vähentäen yleensä ohimenevästi :n eritystä (taulukko 1). Sentraalinen hypotyreoosi on mahdollinen, jos esimerkiksi vakava sairaus aiheuttaa lisäksi matalan -arvon oireyhtymän. Muutamien tutkimusten pohjalta on epäilty, että karbamatsepiinilla, okskarbatsepiinilla ja met formiinilla on myös :ta laskeva vaikutus (Haugen 2009). Metformiini vähentää :ta kuitenkin vain hypotyreoosia sairastavilla muttei eutyreoottisilla diabeetikoilla (Cappelli ym. 2009). Uusi retinoidien syöpälääkeryhmään kuuluva beksaroteeni vähentää voimakkaasti mutta ilmeisesti reversiibelisti β-alayksikön transkriptiota ja aiheuttaa sentraalisen hypotyreoosin 10 70 %:lle potilaista. Yksi annos pienensi lumekontrolloidussa kokeessa seitsemän terveen koehenkilön joukosta kuudella -arvon alle viite alueen (Golden ym. 2007, Smit ym. 2007). Metoklopramidi ja muut dopamiini antagonistit suu rentavat -pitoisuutta. Kilpirauhashormonien eritykseen vaikuttavat lääkkeet voivat aiheuttaa hypotyreoosia (taulukko 1). Sama vaikutus on tyreostaateilla sekä joskus vaikean hypertyreoosin hoidossa käytettävillä glukokortikoideilla ja jodia sisältävillä röntgenvarjoaineilla. Jodipitoiset lääkkeet voivat kiihdyttää hormonisynteesiä ja aiheuttaa hypertyreoosin, kun hormonisynteesin akuutti estovaikutus (Wolff Chaikoffin ilmiö) on ohi (Fontanilla ym. 2001). T₄:n dejodinaatiota T₃:ksi vähentävät lääkkeet on esitetty taulukossa 1. Tyroksiinia sitovan globuliinin pitoisuutta muuttavat sukupuolihormonit on esitetty taulukossa 1. Lisäksi TBG:n pitoisuutta suurentavat klofibraatti, fluorourasiili, kapesitabiini, mitotaani ja opioidit ja sitä pienentävät nikotiinihappo ja glukokortikoidit. Kantajaproteiinien sitoutumisaste määrää v:n osuutta plasmassa. Esimerkiksi furosemidi, salisylaatit, diklofenaakki, mefenaamihappo, fenytoiini, mitotaani ja hepariini syrjäyttävät :aa ja :a TBG:stä ja albumiinista suoraan tai vapaiden rasvahappojen pitoisuuden suurentumisen välityksellä. Pitkäaikaisessa lääkehoidossa vapaan hormonifraktion suureneminen pienentää hetkellisesti :n pitoisuutta, mutta säätelyjärjestelmä mukautuu nopeasti uuteen tasapainoon. Ongelmia voi syntyä suuren v-pitoisuuden tulkinnassa akuutisti sairaalla tehohoitopotilaalla esimerkiksi hepariini- tai suuriannoksisen furosemidihoidon aikana. Tulokset saatetaan erheellisesti tulkita hypertyreoottisiksi (Stockigt ja Lim 2009). Maksan :n ja :n eliminaatiota lisääviä lääkkeitä ovat mm. entsyymi-induktorit, jotka on esitetty taulukossa 1. Lääkehoito ja sairaudet muuttavat tyroksiinin imeytymistä taulukon 1 mukaisesti. Tyroksiiniannos tulisi ottaa aamulla kymmenen minuuttia ennen ruokailua, jotta imeytyminen on tasaista ja mahdollisimman täydellistä. Ravintokuitu ja kahvi saattavat heikentää tyroksiinin imeytymistä (Liwanpo ja Hershman 2009). Monet lääkkeet muodostavat suolistossa tyroksiinin kanssa imeytymättömän kompleksin. Tämän vuoksi raudan, kalsiumsuolojen ja resiinien (kolestyramiini, kolesevelaami) ot- N. Matikainen

Taulukko 1. Kilpirauhasen toimintaan tai toimintakokeiden tuloksiin vaikuttavia lääkkeitä. Samalla lääkkeellä saattaa olla useita vaikutuskohteita. Epävarma vaikutus on kirjattu sulkeisiin. Muunneltu Välimäen ja Schalin-Jäntin (2009) artikkelin pohjalta. :n eritys Vähenee Lisääntyy Kilpirauhasen hormonieritys Vähenee Lisääntyy Sitoutuneen :n ja :n osuutta muuntavat TBG-pitoisuus pienenee TBG-pitoisuus suurenee Sitoutuminen kantajaproteiineihin vähenee :n ja :n metaboliaa muuntavat :n muuntuminen :ksi vähenee Maksan kautta poistuminen lisääntyy Kilpirauhastulehdusta aiheuttavat Tyroksiinin imeytymistä vähentävät Mekanismi epäselvä Dopamiini, dobutamiini, levodopa, dopamiiniagonistit (kabergoliini, bromokriptiini), glukokortikoidit, somatostatiinianalogit, beksaroteeni, fenytoiini, mitotaani, inter leukiinit 1β ja 6, (karbamatsepiini, okskarbatsepiini), (metformiini*) Metoklopramidi ja dopamiiniantagonistit Karbimatsoli, propyylitiourasiili, litium, jodi ja sitä sisältävät röntgenvarjoaineet, amiodaroni, aminoglutemidi, sulfonamidit, etionamidi Jodi ja sitä sisältävät lääkkeet Amiodaroni Androgeenit, anaboliset steroidit, nikotiinihappo, glukokortikoidit, L-asparaginaasi Estrogeenit ja selektiiviset estrogeenireseptorin muuntajat (SERM), heroiini, metadoni, fluorourasiili, kapesitabiini, mitotaani Salisylaatit, diklofenaakki, mefenaamihappo, furosemidi, hepariini, fenytoiini, mitotaani Propyylitiourasiili, jodia sisältävät röntgenvarjoaineet, amiodaroni, beetasalpaajat, glukokortikoidit Fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini, karbamatsepiini, sertraliini, imatinibi, mitotaani Amiodaroni, litium, interferoni, sunitinibi, sorafenibi, alfa- ja beetainterferoni, interleukiini 2, granulosyyttimakrofagikasvutekijä, alemtutsumabi Resiinit, rautasulfaatti, sukralfaatti, kalsiumvalmisteet, alumiihihydrokloridi, sevelameeri, lantaanikarbonaatti, raloksifeeni, protonipumpunsalpaajat, orli staatti, (siprofloksasiini), (statiinit) Stavudiini, talidomidi, alemtutsumabi * Vaikutus ainoastaan tyroksiinihoidossa olevilla. = tyreotropiini, = tyroksiini, = trijodityroniini, TBG = tyroksiinia sitova globuliini toväli tyroksiiniin nähden tulisi olla vähintään neljä tuntia. Uudemmista lääkkeistä, kuten fosfaatinsitojista lantaanikarbonaatista ja sevelameerista, ei tosin ole riittävästi tutkimuksia (Liwanpo ja Hershman 2009). Centannin ym. (2006) tutkimuksessa tyroksiinin tarve kasvoi 37 %, kun potilaille aloitettiin omepratsolihoito ja estettiin tyroksiinin imeytymistä edistävien vatsahappojen eritys. Siprofloksasiinihoidon aikaisesta -pitoisuuden kasvusta on kirjallisuudessa kuvattu kaksi tapausta (Cooper ym. 2005). Tyreoidiitin kehittyminen on mahdollista sekä autoimmuniteetin että toksisen mekanismin pohjalta. Kuvassa näkyy tyypillisen tyreoidiitin kulku, jossa kudostuhon aiheuttamaa tyreotoksikoosijaksoa seuraa hypotyreoosi ja lopuksi tilanteen korjaantuminen. Kilpirauhasen radiojodikertymä on pieni tyreoidiitissa toisin kuin pysyvässä hypertyreoosissa. Tyreodiitti liittyy amiodaroniin, interferoniin, litiumiin, interleukiini-2:een, granulosyytti-makrofagikasvutekijään ja osaan tyrosiinikinaasin estäjistä, erityisesti sunitinibiin. 2443 Sairaudet ja lääkkeet kilpirauhasongelmien aiheuttajana

KILPIRAUHANEN 2444 Eräistä yleisesti kilpirauhashäiriöitä aiheuttavista lääkkeistä Tyrosiinikinaasin estäjät on uusi, mielenkiintoinen syöpälääkeryhmä. Osa tämän lääkeryhmän valmisteista lisää tyroksiinin kataboliaa ja mahdollisesti vähentää sen imeytymistä. Kirjallisuudessa on kuvattu tarvetta tyroksiiniannoksen suurentamiseen imatinibi- ja motesanibihoidon aikana. Sunitinibi ja sorafenibi voivat aiheuttaa aiemmin eutyreoottiselle potilaalle tyreoidiittia, johon liittyy ensin lyhytaikainen -suppressio solutuhon aiheuttaman kilpirauhashormonien vapautumisen vuoksi ja sitten pitkäkestoinen hypotyreoosivaihe (kuva) (Illouz ym. 2009, Sherman 2009). Tapausselostusten perusteella sunitinibihoidon seurauksena kilpirauhanen on kutistunut ja on kehittynyt pysyvä hypotyreoosi (Rogiers ym. 2010). Kilpirauhasen toiminta on syytä tutkia ennen tyrosiinikinaasi-inhibiittorin käytön aloitusta ja säännöllisesti hoidon aikana, koska suurimmasta osasta kliinisessä käytössä olevista valmisteista ei ole tutkimustietoa kilpirauhasvaikutusten osalta. Alfainterferonilla on sekä suoria sytotoksisia että immunologisia vaikutuksia kilpirauhaseen. Interferoni aiheuttaa jopa 10 %:lle käyttäjistä tyreoidiitin, ja tapauksista noin puolet syntyy autoimmuniteetin ja puolet toksisen mekanismin pohjalta. Tyreoidiitille ovat erityisen alttiita tyroideaperoksidaasi- eli TPO-vasta-ainepositiiviset henkilöt. Myös 10 40 %:lle ilmaantuu uusia TPO-vasta-aineita interferonihoidon aikana. Yleensä auto immuunityreoidiitti johtaa hypotyreoosiin, ja ohimenevä tyreotoksikoosi on käytännössä aina kudostuhon aiheuttama, mutta myös todellinen Basedowin hypertyreoosi on mahdollinen. Toksisella mekanismilla syntyvä tyreoidiitti paranee yleensä itsestään (kuva ). Pysyvä hypotyreoosi jää 5 %:lle potilaista (Tomer ja Menconi 2009). Beetainterferonin ja interleukiini-2:n aiheuttamat muutokset tunnetaan huonommin, mutta ne ovat samankaltaisia kuin alfainterferonin aiheuttamat. Monoklonaalisen CD52- vasta-aineen alemtutsumabin on myös kuvattu aiheuttavan tyreoidiittia, hypotyreoosia ja hypertyreoosia (Coles ym. 2008). Litiumin tärkein vaikutus kilpirauhaseen on hormonierityksen estyminen, jonka seurauksena syntyy struuma jopa 40 %:lle ja hypotyreoosi 20 %:lle litiumlääkitystä käyttävistä. Hypotyreoosin riskitekijöitä ovat naissukupuoli, ikä ja ennen hoitoa positiiviset kilpirauhasvasta-aineet. Litiumhoito vaikuttaa laaja-alaisesti kilpirauhasen toimintaan, ja kliinistä kuvaa muuntelee sen kertyminen kilpirauhasen lisäksi aivolisäkkeeseen ja hypotalamukseen. :n peruspitoisuus ja vaste TRH-stimulaatioon voivat suurentua. Lisäksi litium vaikuttaa jonkin verran myös dejodinaatioprosessiin. Hoidon seurauksena hypotyreoosin lisäksi ilmenee tyreoidiittia, ja myös hypertyreoositapauksia ja silmäoireita on kuvattu (Lazarus 2009). Amiodaroni hoitoannoksella lisää, sisältämänsä jodin vuoksi, päivittäistä jodin saantia 7 21 mg:aan eli 50 100-kertaiseksi vuorokaudessa. Amiodaroni estää dejodinaasientsyymejä, joten :n konversio :ksi vähenee ja konversio r :ksi lisääntyy. Hoidon aikana ilmenee kilpirauhashormoniresistenssiä, koska hormonien kuljetus kohdesoluun vähenee. Negatiivisen palautejärjestelmän kautta pitoisuus suurenee hoidon alkuvaiheessa noin kolmen kuukauden ajaksi. Myöhemmin se palaa normaaliksi, v-pitoisuus jää suurentuneeksi ja v-arvo viitealueen alarajalle. Taulukossa 2 on kuvattu eutyreoottisten amiodaronia käyttävien potilaiden laboratorioviitearvojen muutoksia (Eskes ja Wiersinga 2009). Amiodaronilla on suoria sytotoksisia ja autoimmuuni-ilmiöitä lisääviä vaikutuksia kilpirauhaseen. Amiodaroni aiheuttaa hyper- tai hypotyreoosin 14 18 %:lle käyttäjistä. Hypotyreoosi ilmaantuu yleensä 6 18 kuukauden kuluttua hoidon aloituksesta. TPO-vasta-ainepositiivisuus ja naissukupuoli suurentavat hypotyreoosiriskin 13,5-kertaiseksi amiodaronin käyttäjillä. Amiodaronin indusoima tyreotoksikoosi (AIT) jaetaan todelliseen hypertyreoosiin (tyyppi 1) ja toksiseen kudostuhoon subakuutin tyreoidiitin tyyppisesti (tyyppi 2). Tyyppi 1 ilmenee subkliinistä Basedowin tautia tai kyhmystruumaa sairastavilla amiodaronin käyttäjillä. Tyyppi 2 esiintyy myös aiemmin terveessä kilpirauhasessa (Eskes ja Wiersinga 2009). N. Matikainen

Dronedaroni on uusi selektiivisesti kilpirauhashormonireseptori α 1 :een vaikuttava antiarytminen lääke, joka ei sisällä jodia. Amiodaroniin liittyviä kilpirauhashäiriöitä ei ilmene, mutta van Beerenin ym. (2003) pienessä aineistossa v:n ja :n pitoisuudet pienenivät hiukan. Sukupuolihormonit muuttavat eutyreoottisella potilaalla ensisijaisesti TBG:n pitoisuutta. Estrogeeni suurentaa sitä, mutta kilpirauhashormonien vapaan fraktion väheneminen on nopeasti ohimenevä muutos. Uusi tasapainotila syntyy noin kahdeksassa viikossa, eikä hypotyreoosia kehity ilman piilevää kilpirauhassairautta. Subkliinisessä hypotyreoosissa on varminta mitata ja v estrogeenihoidon aloituksen jälkeen. Tyroksiinin käyttäjillä oraalisen estrogeenihoidon aloitus (tai raskaus) pienentää v:n ja suurentaa :n pitoisuutta, joten tyroksiinin annosta tulee lisätä. Menopaussinjälkeisen estrogeenihoidon lopettamiseen voi TBG:n pitoisuuden pienenemisen myötä liittyä tyroksiinin tarpeen väheneminen. Transdermaaliseen estrogeenihoitoon ei liity vastaavaa TBG-pitoisuuden muutosta, mutta SERM-lääkkeisiin kuten tamoksifeeniin kylläkin. Tyroksiinin tarve suurenee noin 25 50 % rintasyövän antiestrogeenihoidon alkaessa. Vastaavasti androgeenihoito pienentää TBG:n pitoisuutta (Tahboub ja Arafah 2009). SERM-lääkeryhmään kuuluva raloksifeeni voi vähentää tyroksiinin imeytymistä (Siraj ym. 2003). Sairauksiin ja lääkityksiin liittyy laboratoriovirheiden mahdollisuus Tärkeimmät laboratoriomääritysmenetelmien ongelmat liittyvät v:n mittaamiseen polyfarmasian aikana, raskauden loppupuoliskossa ja munuaisten vajaatoiminnassa. Kuten edellä on kuvattu, useat lääkkeet ja vapaat rasvahapot voivat syrjäyttää :ää TBG:stä, jolloin v-pitoisuus kasvaa. Jos v:n pitoisuus on epäsuhdassa kliinisten löydösten tai arvon kanssa, kannattaa -pitoisuus tarkistaa dialyysimenetelmällä. Kultaisena standardina pidettyyn dialyysimääritysmenetelmään liittyy ongelmia munuaisten kroonista vajaatoi- Taulukko 2. Kilpirauhashormonien vapaan tyroksiinin ( v) ja vapaan trijodityroniinin ( v) sekä tyreotropiinin () pitoisuuksien viitearvot pitkäaikaisen amiodaronihoidon aikana. Kolmen ensimmäisen hoitokuukauden aikana -pitoisuus suurenee ohimenevästi (Newman ym. 1998). Tutkimus Väestö Eutyreoottiset amiodaronihoidossa v (pmol/l) 11 20 12 25 v (pmol/l) 3 5,6 2,5 5,1 (mu/l) 0,35 4,3 0,35 4,3 mintaa sairastavilla, koska ureemiset toksiinit voivat dialysaatissa sitoa :ää ja pienentää in vitro -pitoisuutta (Stockigt ja Lim 2009). Hoitolinjoja Lääkehoidon tai sairauden aiheuttama hypotyreoosi hoidetaan yleensä tyroksiinilla tavanomaiseen tapaan (Välimäki 2010). Tarpeellista lääkitystä ei tarvitse keskeyttää, mutta ylimääräinen -pitoisuuden mittaus voi olla tarpeen annosmuutosten jälkeen. Autoimmuuni sairauksia potevilta kannattaa määrittää TPO-vasta-aineet ja harvakseltaan kilpirauhashormonit. TPO-vasta-ainepositiivisilla korvaushoito voidaan aloittaa -arvon suurentuessa viitealueen yläpuolelle toistuvasti. Poikkeuksena tähän on hypokortisolismi, joka kiihdyttää aivolisäkkeen -eritystä. Tällöin aloitetaan ensin korvaushoito kortikosteroideilla ja odotetaan, normaalistuuko -arvo. Tyreoidiitin tyreotoksikoosivaihe rauhoitetaan beetasalpaajilla. Tyreostaateista tai kortikosteroideista ei ole apua (amiodaronin aiheuttamaa tyypin 2 AIT:tä lukuun ottamatta). Tyreoidiitin hypotyreoosivaihe jää harvoin pysyväksi ja usein seuranta riittää. Pitkittyneessä tilanteessa aloitetaan tyroksiinihoito. Interferonin laukaisemassa tyreoidiitissa käytetään ohimenevän tyreotoksikoosin hoitona betasalpaajaa eikä interferonihoitoa tarvitse lopettaa. Tyreoidiittia selvästi harvinaisemmassa pysyvässä hypertyreoosissa harkitaan ensisijaisesti radiojodia tai tyreoidektomiaa, ellei interferonihoidon keskeyttäminen ole mahdollista. Pitkäaikaisen tyreostaattihoi- 2445 Sairaudet ja lääkkeet kilpirauhasongelmien aiheuttajana

KILPIRAUHANEN 2446 YDINASIAT 88Matalan -arvon oireyhtymä syntyy vakavan yleissairauden pohjalta ja on huonon ennusteen merkki. 88Tulokset tyroksiini- ja trijodityroniinihoidosta ovat ristiriitaisia. 88Lääkehoito voi aiheuttaa hypotyreoosin, hypertyreoosin tai ohimenevän tyreoidiitin. 88Yleisiä kilpirauhashäiriöiden aiheuttajia ovat88litium, interferoni, mitotaani, tyrosiinikinaasin estäjät, protonipumpun salpaajat ja jodipitoiset lääkkeet, kuten amiodaroni. Niiden käytön aikana kilpirauhasen toimintaa tulee seurata säännöllisesti. 88Lääkkeiden kilpirauhashaitoille ovat herkkiä tyroksiinihoitoa saavat ja TPO-vasta-ainepositiiviset henkilöt. 88Yleisimmät tyroksiinin tarvetta muuttavat tai imeytymistä häiritsevät lääkkeet ovat rauta, kalsium, estrogeenit, protonipumpun salpaajat ja maksaentsyymi-induktorit. don pelätään aiheuttavan maksahaittoja C-hepatiittia sairastaville. Litiumhoidon aikana tulee muistaa kilpirauhasen koon ja toiminnan säännöllinen seuraaminen. Hoitoa voidaan lähes aina jatkaa vaikka kilpirauhashäiriö kehittyisi. Hoitolinjat vastaavat enimmäkseen kilpirauhassairauksien yleisiä hoitokäytäntöjä. Osa tyreotoksikoositapauksista voi vaatia kortikosteroidihoitoa tyreoidiitin rauhoittamiseksi. Litiumhoidon aikana eutyreoottisen struuman kasvu saattaa pysähtyä tyroksiinihoidolla, jota myös käytetään aina litiumin aiheuttaman hypotyreoosin hoitona (Lazarus 2009). Amiodaronin tai röntgenvarjoaineiden aiheuttama hypertyreoosi (tyypin 1 AIT) kestää yli 3 5 kuukautta amiodaronilääkityksen lopettamisen jälkeen ja saattaa jäädä pysyväksi. Hoito vaatii suuria tyreostaattiannoksia, jotka voidaan yhdistää kilpirauhasen jodipitoisuutta pienentävään kaliumperkloraattiin. Radiojodista ei ole apua, ellei kertymämittauksen perusteella todeta jodinoton palautuneen. Rekombinantti-:ta on käytetty jodin ottoa tehostamaan. Jos sydänsairaus ei salli amiodaronihoidon lopettamista, voidaan tyreoidektomiaa harkita hankalissa tapauksissa. Tyypin 2 AIT:ssä lieviä tapauksia voidaan seurata ja vaikeammat hoidetaan kortikosteroidilla annosta hitaasti pienentäen. Amiodaronin käytön lopettaminen ei ole välttämätöntä. Erotusdiagnostiikka tyyppien 1 ja 2 AIT:n välillä on haasteellista, ja hoito aloitetaankin usein kortikosteroidin ja tyreostaatin yhdistelmällä kliinistä kuvaa seuraten (Eskes ja Wiersinga 2009). Lopuksi Sairauksien yhteydessä kilpirauhashormonien mittaustulosten tulkintaan ja hoitopäätöksiin liittyy monia sudenkuoppia ja avoimia kysymyksiä. :n ja v:n pitoisuudet kannattaakin mitata vain harkiten kilpirauhassairauden kliinisen epäilyn tai aiemmin aloitetun kilpirauhaslääkityksen tarkistamiseksi. Matalan -arvon oireyhtymän hoidosta saadaan toivottavasti lisää tietoa tulevissa tutkimuksissa. Kilpirauhasen odottamattomissa toimintahäiriöissä tai ristiriitaisten tutkimustulosten yhteydessä kliinikon on tärkeää pitää mielessä lääkeaineiden ja sairauksien mahdollisuus ongelman syynä. Tämän katsauksen ulkopuolelle jäävät noin 150 tunnettua elinympäristömme teollista kemikaalia (endocrine disruptors), joiden tiedetään vaikuttavan kilpirauhasen hormonitasapainoon (Diamanti-Kandarakis ym. 2009). Niina Matikainen, LT, erikoislääkäri HUS:n endokrinologian klinikka Peijaksen sairaala PL 900, 00029 HUS Sidonnaisuudet NIINA MATIKAINEN: Kirjoittaja on saanut luentopalkkioita ja osallistunut ulkomaan kongressimatkoihin lääkealan eri yritysten rahoittamana (Amgen, Novo Nordisk, Novartis, Ipsen) sekä toiminut lääkealan yritysten asiantuntijana (Novartis, Orion). N. Matikainen

Kirjallisuutta Amato AA, Santos GM, Neves Fde A. Thyroid hormone action in chronic kidney disease. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2008;15:459 65. Cappelli C, Rotondi M, Pirola I, ym. -lowering effect of metformin in type 2 diabetic patients: differences between euthyroid, untreated hypothyroid, and euthyroid on L-T4 therapy patients. Diabetes Care 2009;32:1589 90. Centanni M, Gargano L, Canettieri G, ym. Thyroxine in goiter, Helicobacter pylori infection, and chronic gastritis. N Engl J Med 2006;354:1787 95. Choi YS, Kwak YL, Kim JC, Chun DH, Hong SW, Shim JK. Peri-operative oral triiodothyronine replacement therapy to prevent postoperative low triiodothyronine state following valvular heart surgery. Anaesthesia 2009;64:871 7. Coles AJ, Compston DA, Selmaj KW, ym. Alemtuzumab vs. interferon beta-1a in early multiple sclerosis. N Engl J Med 2008;359:1786 801. Cooper JG, Harboe K, Frost SK, Skadberg O. Ciprofloxacin interacts with thyroid replacement therapy. BMJ 2005;330:1002. Diamanti-Kandarakis E, Bourguignon JP, Giudice LC, ym. Endocrine-disrupting chemicals: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev 2009;30:293 342. Elfstrom P, Montgomery SM, Kampe O, Ekbom A, Ludvigsson JF. Risk of thyroid disease in individuals with celiac disease. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:3915 21. Eskes SA, Wiersinga WM. Amiodarone and thyroid. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23:735 51. Fontanilla JC, Schneider AB, Sarne DH. The use of oral radiographic contrast agents in the management of hyperthyroidism. Thyroid 2001;11:561 7. Fountoulakis K, Kantartzis S, Siamouli M, ym. Peripheral thyroid dysfunction in depression. World J Biol Psychiatry 2006; 7:131 7. Golden WM, Weber KB, Hernandez TL, Sherman SI, Woodmansee WW, Haugen BR. Single-dose rexinoid rapidly and specifically suppresses serum thyrotropin in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:124 30. Haugen BR. Drugs that suppress or cause central hypothyroidism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23: 793 800. Hoffmann CJ, Brown TT. Thyroid function abnormalities in HIV-infected patients. Clin Infect Dis 2007;45:488 94. Iglesias P, Munoz A, Prado F, ym. Alterations in thyroid function tests in aged hospitalized patients: prevalence, aetiology and clinical outcome. Clin Endocrinol (Oxf) 2009;70:961 7. Illouz F, Laboureau-Soares S, Dubois S, Rohmer V, Rodien P. Tyrosine kinase inhibitors and modifications of thyroid function tests: a review. Eur J Endocrinol 2009;160: 331 6. Kaptein EM, Beale E, Chan LS. Thyroid hormone therapy for obesity and nonthyroidal illnesses: a systematic review. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:3663 75. Kelly TF, Lieberman DZ. Long term augmentation with T3 in refractory major depression. J Affect Disord 2009;115:230 3. Koenig RJ. Modeling the nonthyroidal illness syndrome. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2008;15:466 9. Larsen JR, Davies TF, Schlumberg M, Hay ID. Thyroid physiology and diagnostic evaluation of patients with thyroid dis orders. Kirjassa Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen JR, toim. Williams Textbook of Endocrinology. Saunders, 11. painos 2007, s. 299 332. Lazarus JH. Lithium and thyroid. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23:723 33. Liwanpo L, Hershman JM. Conditions and drugs interfering with thyroxine absorption. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23:781 92. Malik R, Hodgson H. The relationship between the thyroid gland and the liver. QJM 2002;95:559 69. Moulin de Moraes CM, Mancini MC, de Melo ME, ym. Prevalence of subclinical hypothyroidism in a morbidly obese population and improvement after weight loss induced by Roux-en-Y gastric bypass. Obes Surg 2005;15:1287 91. Newman CM, Price A, Davies DW, Gray TA, Weetman AP. Amiodarone and the thyroid: a practical guide to the management of thyroid dysfunction induced by amiodarone therapy. Heart 1998;79:121 7. Pingitore A, Galli E, Barison A, ym. Acute effects of triiodothyronine (T3) replacement therapy in patients with chronic heart failure and low-t3 syndrome: a randomized, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1351 8. Rogiers A, Wolter P, de Beeck KO, Thijs M, Decallonne B, Schoffski P. Shrinkage of thyroid volume in sunitinib-treated patients with renal-cell carcinoma: a potential marker of irreversible thyroid dysfunction? Thyroid 2010;20:317 22. Sherman SI. Tyrosine kinase inhibitors and the thyroid. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23:713 22. Siraj ES, Gupta MK, Reddy SS. Raloxifene causing malabsorption of levothyroxine. Arch Intern Med 2003;163:1367 70. Smit JW, Stokkel MP, Pereira AM, Romijn JA, Visser TJ. Bexarotene-induced hypothyroidism: bexarotene stimulates the peripheral metabolism of thyroid hormones. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2496 9. Stockigt JR, Lim CF. Medications that distort in vitro tests of thyroid function, with particular reference to estimates of serum free thyroxine. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23:753 67. Tahboub R, Arafah BM. Sex steroids and the thyroid. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23:769-80. Tomer Y, Menconi F. Interferon induced thyroiditis. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23:703 12. Välimäki MJ. Hypotyreoosin hoito useim miten helppoa, joskus vaikeaa. Suom Lääkäril 2010;65:797 800. Välimäki MJ, Schalin-Jäntti C. Kilpirauhanen. Kirjassa: Välimäki MJ, Sane T, Dunkel L, toim. Endokrinologia. Kustannus Oy Duodecim 2009, s. 174 252. Van Beeren HC, Jong WM, Kaptein E, Visser TJ, Bakker O, Wiersinga WM. Dronerarone acts as a selective inhibitor of 3,5,3 -triiodothyronine binding to thyroid hormone receptor-alpha1: in vitro and in vivo evidence. Endocrinology 2003;144:552 8. Summary Diseases and medicaments underlying thyroid problems Equilibrium of thyroid function easily becomes disturbed, if a severe disease or pharmacological therapy affects the function of the hypothalamus, pituitary or thyroid gland. Thyroid problems caused by pharmacological therapy or certain diseases are manifested either as permanent hypoor hyperthyroidism or transient thyroiditis. Replacement therapy of hypothyroidism, and thyroid autoantibodies increase the susceptibility to thyroid disorders caused by a disease or a new drug. Medications requiring monitoring of the thyroid function include for instance amiodarone, interferon, lithium, proton pump inhibitors and tyrosine kinase inhibitors. 2447 Sairaudet ja lääkkeet kilpirauhasongelmien aiheuttajana