Alkuperäistutkimus Esa Jantunen, Karri Penttilä, Taru Kuittinen ja Tapio Nousiainen Anagrelidi krooniseen myeloproliferatiiviseen tautiin liittyvän trombosytoosin hoidossa Trombosytoosi on tavallinen löydös kroonista myeloproliferatiivista tautia sairastavilla. Myös trombosyyttien toiminta on usein häiriintynyt. Kliinisenä seurauksena on lisääntynyt verisuonitukosten riski, ja myös verenvuototaipumusta voi esiintyä erityisesti huomattavan suurien trombosyyttipitoisuuksien yhteydessä. Kroonisiin myeloproliferatiivisiin tauteihin liittyvää trombosytoosia on hoidettu totunnaisesti hydroksiurealla tai interferonilla. Anagrelidi estää megakaryosyyttien kypsymistä ja pilkkoutumista trombosyyteiksi ja tarjoaa siten hoitovaihtoehdon. KYS:n hematologian poliklinikassa 16 potilasta sai anagrelidihoitoa vuosina 1999 2004. Heistä 12 sairasti essentiaalista trombosytemiaa ja neljä polycythaemia veraa. Riittävänä pidetty trombosyyttipitoisuuden pieneneminen (alle 400 x 10 9 /l) saavutettiin yhdellätoista potilaalla (69 %). Yhdeksälle koitui hoidosta haittavaikutuksia, tavallisimmin päänsärkyä ja palpitaatiota. Kolmen potilaan hoito lopetettiin eri syistä. Anagrelidi näyttää tarjoavan vaihtoehdon niille kroonista myeloproliferatiivista tautia sairastavista, joilla ongelmana on trombosytoosi ja joille hydroksiurea tai interferoni eivät jostakin syystä sovi. K aikkiin kroonisiin myeloproliferatiivisiin tauteihin voi liittyä trombosytoosia. Erityisen tavallista tämä on essentiaalisessa trombosytemiassa (ET) ja polycythaemia verassa (PV), mutta myös osalla primaaria myelofibroosia sairastavista todetaan diagnoosivaiheessa trombosytoosia. Kroonisten myeloproliferatiivisten tautien yhteydessä esiintyvään trombosytoosiin liittyy lisääntynyt sairastavuus ja kuolleisuus toisin kuin reaktiiviseen trombosytoosiin (Schafer 2004). Vakavimmat komplikaatiot liittyvät valtimotukoksiin (mm. aivohalvaus, sydäninfarkti). Myös laskimotukosten (keuhkoembolia, alaraajan laskimotukokset, joskus porttilaskimotukos) riski on lisääntynyt. Erityisesti hyvin suuriin trombosyyttipitoisuuksiin liittyy verenvuotoriski. Verisuonikomplikaatioiden vaaran vuoksi trombosyyttimäärää on pyritty vähentämään suuren riskin potilailla. Jo pitkään on käytetty radioaktiivista fosforia ja busulfaania, 1980 luvulta lähtien hydroksiureaa ja 1990 luvun alkupuolelta lähtien alfainterferonia. Anagrelidi on suun kautta otettava kinatsoliini, joka pienentää veren trombosyyttipitoisuutta estämällä megakaryosyyttien kypsymistä (Silverstein ym. 1988, Spencer ja Brogden 1994). Se tuli 1990 luvulla käyttöön kroonisiin myeloproliferatiivisiin tauteihin liittyvän trombosytoosin hoidossa. Omat potilaat Vuosina 1999 2004 16 kroonista myeloproliferatiivista tautia sairastavaa potilasta sai anagrelidihoitoa KYS:n hematologian poliklinikassa (taulukko). Kahdella potilaalla anagrelidi oli ensimmäinen trombosyyttimäärään vaikuttava lääke. Yksi oli saanut aiemmin interferonihoitoa, mutta se oli lopetettu epäillyn keuhkoreaktion vuoksi. Duodecim 2006;122:453 7 453
Taulukko. Tietoja 16:n kroonista myeloproliferatiivista tautia sairastavan potilaamme anagrelidihoidosta. Potilaan sukupuoli / ikä (v) hoidon alussa Diagnoosi Taudin kesto (kk) Aiempi hoito Anagrelidiannos (mg/vrk) HU rinnalla Pienin trombosyyttimäärä (x 10 9 /l) anagrelidihoidossa Anagrelidin haittavaikutukset M/64 ET 186 P, HU 1,5 574 ei palpitaatio N/66 ET 24 HU, IFN 2 507 ei LED N/72 PV 1 166 P, HU 3 698 kyllä päänsärky N/68 PV 1 145 HU 1,5 692 ei palpitaatio, pahoinvointi N/66 ET 14 1 260 ei ei N/70 ET 193 BU, P, HU 1,5 255 ei ei N/42 ET 15 4 398 ei palpitaatio N/55 ET 1 336 HU 3 363 kyllä ei N/43 ET 139 HU 1,5 332 ei palpitaatio N/54 ET 123 HU 4 279 ei ei M/54 ET 2 HU 1,5 220 ei mahakivut N/59 ET 133 HU 2 325 ei ei M/62 ET 56 HU 3 462 ei päänsärky N/62 ET 16 HU 1,5 148 ei päänsärky N/70 PV 196 HU 2 260 kyllä ei N/71 PV 88 HU 1,5 161 ei ei 1 Biopsialla varmistettu sekundaarinen myelofibroosi ET = essentiaalinen trombosytemia, PV = polycythaemia vera, P = radiofosfori, HU = hydroksiurea, BU = busulfaani, IFN = alfainterferoni, LED = lupus erythematosus disseminatus Kolmelletoista potilaalle oli ennen anagrelidihoitoa annettu hydroksiureaa. Lääkityksen vaihdon syynä oli viidellä potilaalla anemia ja puutteellinen trombosyyttivaste hydroksiureahoidon aikana ja yhdellä puutteellinen hoitovaste. Neljä potilasta toivoi hoidon vaihtoa, kun anagrelidin käyttö oli tullut mahdolliseksi. Muita hoidon vaihtamisen syitä olivat maksa arvojen suurentuminen, lihaskouristukset ja säärihaava. Anagrelidihoito aloitettiin tavallisesti kolmella kapselilla vuorokaudessa (1,5 mg/vrk). Samalla hydroksiurea annosta pienennettiin ja lääkitys pyrittiin lopettamaan, kun trombosyyttipitoisuus oli pienentynyt riittävästi (alle 400 x 10 9 /l). Tulokset Anagrelidin mediaaniannos oli neljä kapselia vuorokaudessa (vaihteluväli 2 8). Hoidon kesto vaihteli kolmesta 62 kuukauteen (mediaani 24 kk). Riittävän pieni trombosyyttipitoisuus saavutettiin anagrelidihoidossa 11 potilaalla (69 %). Yhdellä potilaalla annoksen suurentaminen jäi kesken vaikean haittavaikutuksen vuoksi (LED:n kehittyminen), vaikka trombosyyttipitoisuuden oli havaittu pienenevän (909 509 x 10 9 /l)). Neljä potilasta tarvitsi myös hydroksiureaa joko trombosyyttimäärää pienentämään tai veritautiin liittyvien yleisoireiden vuoksi. Yhdelle potilaalle, jolla oli aiemmin todettu ja pallolaajennuksella hoidettu sepelvaltimotauti, ilmaantui tromboottinen komplikaatio (sydäninfarkti) anagrelidihoidon aikana. Hän käytti statiinilääkitystä ja myös antiaggregatorista lääkitystä. Yhdeksällä potilaalla ilmeni hoidosta haittavaikutuksia (taulukko). Nämä lievittyivät yleensä ajan mittaan. Yksi potilas lopetti anagrelidihoidon haittavaikutusten vuoksi. Toisella potilaalla hoito lopetettiin vakavana pidetyn haittavaikutuksen (myoperikardiitti, lupus erythematosus disseminatus) takia. Yhdellä 454 E. Jantunen ym.
potilaalla anagrelidi vaihdettiin hydroksiureaan perustautiin (PV) liittyvän lämpöilyn ja pernan kasvun vuoksi. KYS:n hematologian poliklinikan seurannassa oli vuonna 2004 kaikkiaan 48 PV potilasta ja 44 essentiaalista trombosytemiaa sairastavaa. Vuoden 2004 lopussa anagrelidihoitoa annettiin kahdelletoista ET potilaalle (27 %) ja kahdelle PV potilaalle (5 %). Pohdinta Kroonisiin myeloproliferatiivisiin tauteihin liittyvän trombosytoosin yhteydessä on pohdittavana kaksi perusluonteista kysymystä: milloin trombosyyttipitoisuutta pienentävä lääkitys on tarpeen, ja miten trombosyyttimäärää vähennetään. Kysymyksiin vastaaminen on vaikeaa, koska asiaa koskeva tutkimusnäyttö on niukkaa. Osa potilaista on jo diagnoosivaiheessa oireisia. Tämän lisäksi jopa puolelle ilmaantuu merkittäviä tromboembolisia häiriöitä seurannan aikana (Bozzan ym. 1999, Jantunen ym. 2001). Komplikaatioriskiä lisäävät korkea ikä (yli 60 v), oireisuus, aiemmat kardiovaskulaaritapahtumat ja kardiovaskulaaritautien tavanomaiset vaaratekijät (Jantunen ym. 2001, Pearson 2002). Myös miessukupuoli (Jantunen ym. 2001) ja spontaani pesäkekasvu kantasoluviljelyssä (Niittyvuopio ym. 2004) viittaavat lisääntyneeseen tromboosiriskiin ET potilailla. Nuorella oireettomalla potilaalla, jolla ei ole riskitekijöitä, trombosytoosia voidaan usein seurata ilman lääkitystä tai käyttää pieniannoksista asetyylisalisyylihappolääkitystä (ASA) trombosyyttipitoisuuteen 1 000 1 500 x 10 9 /l saakka (Schafer 2004). Oireisille tai muuten suuren riskin potilaille on trombosyyttipitoisuuden vähentäminen yleensä tarpeen, jotta komplikaatioriski pienenisi. ASAn käyttö on aiheellista PV potilailla, ellei siihen ole vasta aiheita (Landolfi ym. 2004). ET:ssä on syytä menetellä samalla tavoin (van Genderen ym. 1997, 1999). Suuri trombosyyttimäärä saattaa lisätä vuotoriskejä erityisesti ASA hoidon yhteydessä (Andersson 2002). Lisäksi on muistettava vaikuttaa mahdollisuuksien mukaan kardiovaskulaaritautien muihin vaaratekijöihin (mm. tupakointi, dyslipidemia ja hypertensio). Trombosyyttipitoisuuden pienentämiseen on tarjolla monia vaihtoehtoja, joiden haittavaikutukset eroavat toisistaan. Alkyloivien solunsalpaajien käyttö on jäänyt viime aikoina varsin vähäiseksi. Radioaktiivinen fosfori sopii valikoiduille iäkkäille potilaille. 1980 luvulta lähtien on laajaan käyttöön tullut antimetaboliitti hydroksiurea, joka on omalla alueellamme edelleen yleisin trombosyyttipitoisuutta vähentävä lääkehoito PV ja ET potilailla. Samaan aikaan käyttöön tuli alfainterferoni (Giles ym. 1988, Talpaz ym. 1989, Remes ja Pelliniemi 1993). Kumpaankin liittyy omat pulmansa hydroksiureaan lähinnä sitkeä epäily lääkkeen leukemogeenisuudesta pitkäaikaisessa käytössä (Finazzi ja Barbui 1999, Tefferi ym. 2000, Barbui 2004), interferoniin haittavaikutukset (kuume, vilunväristykset, lihaskivut; pitkäaikaiskäytössä ruokahaluttomuus, väsymys ja masennus) sekä antotapa. Noin viiden vuoden ajan erityisluvalla käytössä ollut anagrelidi onkin tervetullut vaihtoehto osalle trombosytoosipotilaista. Lääkeaine on rekisteröity EU:n alueella vuonna 2005. Anagrelidia kehitettiin aluksi antiaggregatoriseksi lääkkeeksi, mutta pienten annosten havaittiin aiheuttavan trombosytopeniaa. Kyseessä on ruoansulatuskanavan kautta imeytyvä kinatsoliini, jonka aloitusannos on 1 1,5 mg/vrk jaettuna 2 3 annokseen. Trombosyyttipitoisuutta seuraten annosta voidaan suurentaa. Usein riittävä hoitovaikutus saavutetaan annoksella 1 4 mg/vrk. Enimmäisannos on 2,5 mg antokerralla ja 10 mg vuorokaudessa (Spencer ja Brogden 1994). Anagrelidi ei ole leukemogeeninen eikä mutageeninen. Se menee istukan läpi, eikä sen käyttöä raskauden tai imetyksen aikana suositella. Lisäksi lääke on noin kymmenen kertaa kalliimpi kuin hydroksiurea (Pescatore ja Lindley 2000). Toistaiseksi lääkkeellä ei myöskään ole erityiskorvattavuutta kuten alfainterferonilla ja hydroksiurealla. Anagrelidi estää annoksesta riippuvalla tavalla megakaryosyyttien kypsymistä ja trombosyyttien muodostumista luuytimessä (Tomer 2002, Thiele ym. 2003). Hoitotutkimuksissa tavoitel Anagrelidi krooniseen myeloproliferatiiviseen tautiin liittyvän trombosytoosin hoidossa 455
y d i n a s i a t Trombosytoosi on tavallinen löydös kroonisissa myeloproliferatiivisissa taudeissa, ja siihen liittyy lisääntynyt verisuonitukosten ja verenvuotojen riski. Anagrelidi estää verihiutaleiden kypsymistä luuytimessä ja pienentää siten trombosyyttimäärää kroonista myeloproliferatiivista tautia sairastavilla. Omien kokemustemme mukaan anagrelidihoito pienentää riittävästi trombosyyttimäärää valtaosalla potilaista. Anagrelidilla on kohtalaisen paljon haittavaikutuksia, ja lääke on kallis. Anagrelidihoidon merkityksen arviointi edellyttää pitkäaikaistutkimuksia. tu trombosyyttipitoisuus tai vähintään 50 %:n pienenemä lähtöarvoon verrattuna on saavutettu 70 90 %:lla potilaista (Petrides ym. 1998, Storen ja Tefferi 2001, Mazzucconi ym. 2004, Penninga ym. 2004). Sen sijaan trombosyyttien mahdollinen toimintahäiriö ei korjaannu anagrelidihoidolla (Bellucci ym. 1999). Anagrelidihoitoon liittyy varsinkin alussa paljon haittavaikutuksia. Nämä liittyvät lääkkeen inotrooppisiin ja verisuonia laajentaviin ominaisuuksiin. Tavallisimpia haittoja ovat omankin kokemuksemme mukaan päänsärky ja palpitaatiotuntemukset. Nesteretentiota voi myös ilmaantua, samoin maha suolikanavan vaivoja. Omassa aineistossamme vain yksi potilas keskeytti itse hoidon haittavaikutusten vuoksi ja toisen potilaan hoito keskeytettiin vakavan haittavaikutuksen vuoksi. Pitkäaikaishaitoista merkittävin on anemia, johon näillä potilailla on muutoinkin taipumusta: osalle kehittyy sekundaarinen myelofibroosi osana luonnollista taudinkulkua. Haittavaikutusten kannalta on tärkeää, että hoito aloitetaan pienellä annoksella ja sitä suurennetaan maltillisesti. Koska hoitovasteen ilmaantuminen kestää 1 4 viikkoa, olemme yleensä jatkaneet hydroksiurean käyttöä anagrelidilääkityksen aloituksen yhteydessä ja lopettaneet hydroksiurean vasta, kun anagrelidiannos on saatu riittäväksi, tavallisesti 2 2,5 mg/vrk. Osa potilaista tarvitsee selvästi suurempaa lääkeannosta. Koska anagrelidi ei vaikuta trombosyyttien toimintahäiriöön, joka on tavallinen näillä potilailla, olemme pyrkineet hoidossa normaaliin trombosyyttimäärään. Tämä tavoite on saavutettu noin 70 %:lla potilaista. Tiukan hoitotavoitteen tärkeyteen viittaa myös tutkimustulos, jossa kaikki anagrelidihoitoa saaneiden trombohemorragiset häiriöt ilmaantuivat trombosyyttimäärän ollessa yli 400 x 10 9 /l (Storen ja Tefferi 2001). Hoitovasteiden määrä näyttää olevan ET potilailla jonkin verran suurempi kuin PV potilailla (Birgegard ym. 2004). Vaikka anagrelidin trombosyyttejä vähentävästä vaikutuksesta on paljonkin tietoa, vähemmän on näyttöä siitä, että trombosytoosiin liittyvät komplikaatiot vähenisivät samassa suhteessa. Steurerin ym. (2004) satunnaistamattomassa tutkimuksessa tromboottiset komplikaatiot vähenivät anagrelidihoidon aikana ET potilailla. Lisätietoa anagrelidin tehosta komplikaatioriskin pienentämisessä ET ja PV potilailla kaivataan. Tällainen näyttö on saatu hydroksiureasta suuren riskin potilailla tehdyssä satunnaistetussa tutkimuksessa (Cortelazzo ym. 1995). Erityisesti nuorimmilla potilailla interferonia on pidetty trombosytoosin ensisijaislääkkeenä. Vertailututkimuksia anagrelidin ja interferonin välillä ei ole tehty. Verrattaessa hydroksiureaa ja anagrelidia on huomioitava, että ensin mainittu tehoaa kroonisten myeloproliferatiivisten tautien yhteydessä esiintyviin yleisoireisiin ja voi hillitä pernan kasvua. Oman kokemuksemme mukaan anagrelidi aiheuttaa varsinkin alkuvaiheessa enemmän haittavaikutuksia kuin hydroksiurea. Kuitenkin sekä hoidon siedettävyys että trombosyyttejä vähentävä vaikutus ovat hyvät valtaosalla potilaista. Tuoreessa englantilaisessa tutkimuksessa anagrelidilla ja hydrok 456 E. Jantunen ym.
siurealla ei havaittu olevan eroa trombosyyttien vähenemisen suhteen. Tässä yli 800 ET potilasta käsittäneessä satunnaistetussa tutkimuksessa hydroksiureaa saaneilla esiintyi kuitenkin vähemmän sekä tromboottisia että vuotokomplikaatioita. Leukemiariskissä ei ollut eroa (Harrison ym. 2005); tämän riskin arviointiin seuranta aika oli kuitenkin liian lyhyt. Myelofibroosin kehittyminen näytti olevan yleisempää anagrelidihoitoa saaneilla, mikä selittynee lääkkeiden erilaisella vaikutusmekanismilla. Anagrelidiryhmässä oli enemmän hoidon keskeyttäneitä. Lopuksi Anagrelidi on melko uusi tulokas kroonisiin myeloproliferatiivisiin tauteihin liittyvän trombosytoosin hoidossa. Ensisijaisesti sitä voidaan harkita potilaille, joille hydroksiurea ja interferoni eivät jostakin syystä sovi. Lääkkeen pitkäaikaiskäytöstä tarvitaan vielä lisää kokemuksia, erityisesti tehosta verisuonikomplikaatioiden estossa. Anagrelidi tuskin tulee korvaamaan muita hoitoja tässä potilasryhmässä, mutta se lisää hoitovaihtoehtoja. Kirjallisuutta Andersson BS. Essential thrombocythemia: diagnosis and treatment, with special emphasis on the use of anagrelide. Hematology 2002;7:173 7. Barbui T. The leukaemia controversy in myeloproliferative disorders: is it natural progression of disease, a secondary sequela of therapy or a combination of both. Semin Hematol 2004;41 (Suppl 2):15 7. Bellucci S, Legrand C, Boval B, ym. Studies of platelet volume, chemistry and function in patients with essential thrombocythaemia treated with anagrelide. Br J Haematol 1999;104:886 92. Birkegard G, Björkholm M, Kutti J, ym. Adverse effects and benefits of two years of anagrelide treatment for thrombocythemia in chronic myeloproliferative disorders. Haematologica 2004;89:520 7. Bozzan M, Tamponi G, Schinco P, ym. Thrombosis-free survival and life expectancy in 187 consecutive patients with essential thrombocythemia. Ann Hematol 1999;78:539 43. Cortelazzo S, Finazzi G, Ruggeri M, ym. Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and high risk of thrombosis. N Engl J Med 1995;332:1132 6. Finazzi G, Barbui T. Treatment of essential thrombocythemia with special emphasis on leukemogenic risk. Ann Hematol 1999;78:389 92. van Genderen PJ, Mulder PG, Waleboer M, ym. Prevention and treatment of thrombotic complications in essential thrombocythaemia: efficacy and safety of aspirin. Br J Haematol 1997;97:179 84. van Genderen PJ, Prins FJ, Michiels JJ, Schror K. Thromboxane-dependent platelet activation in vivo precedes arterial thrombosis in thrombocythaemia: a rationale for the low-dose aspirin as an antithrombotic agent. Br J Haematol 1999;104:438 41. Giles FJ, Singer CRJ, Gray AG, ym. Alpha-interferon therapy for essential thrombocythaemia. Lancet 1988;2:70 2. Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, ym. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. N Engl J Med 2005;353:33 45. Jantunen R, Juvonen E, Ikkala E, ym. The predictive value of vascular risk factors and gender for the development of thrombotic complications in essential thrombocythemia. Ann Hematol 2001;80:74 8. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, ym. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 2004;350:114 24. Mazzucconi MG, Redi R, Bernasconi S, ym. A long-term study of young patients with essential thrombocythemia treated with anagrelide. Haematologica 2004;89:1306 13. Niittyvuopio R, Juvonen E, Kekomäki R, ym. The predictive value of megakaryocytic and erythroid colony formation and platelet function tests on the risk of thromboembolic and bleeding complications. Eur J Haematol 2004;72:245 51. Pearson TC. The risk of thrombosis in essential thrombocythemia and polycythemia vera. Semin Oncol 2002;29 (Suppl 10):16 21. Penninga E, Jensen BA, Hansen PB, ym. Anagrelide treatment in 52 patients with chronic myeloproliferative diseases. Clin Lab Haematol 2004;26:335 40. Pescatore SL, Lindley C. Anagrelide: a novel agent for the treatment of myeloproliferative disorders. Exp Opin Pharmacother 2000;1:537 46. Petrides PE, Beykirch MK, Trapp OM. Anagrelide, a novel platelet lowering option in essential thrombocythaemia: treatment experiences in 48 patients in Germany. Eur J Haematol 1998;61:71 6. Remes K, Pelliniemi T-T. Alfainterferonihoito kroonisiin myeloproliferatiivisiin tauteihin liittyvässä trombosytoosissa. Duodecim 1993;109:983 9. Schafer AI. Thrombocytosis. N Engl J Med 2004;350:1211 9. Silverstein MN, Petitt RM, Solberg LA Jr, ym. Anagrelide: a new drug for treating thrombocytosis. N Engl J Med 1988;318:1292 4. Spencer CM, Brogden RN. Anagrelide. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in the treatment of thrombocythaemia. Drugs 1994;47:809 22. Steurer M, Gastl G, Jedrzezak WW, ym. Anagrelide for thrombocytosis in myeloproliferative disorders: a prospective study to assess efficacy and adverse event profile. Cancer 2004;101:2239 46. Storen EC, Tefferi A. Long-term use of anagrelide in young patients with thrombocythemia. Blood 2001;97:863 6. Talpaz M, Kurzrock R, Kantajian H, ym. Recombinant interferon-alpha therapy of Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative disorders with thrombocytosis. Am J Med 1989;86:554 8. Tefferi A, Solberg LA Jr, Silverstein MN. A clinical update in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Am J Med 2000;109:141 9. Thiele J, Kvasnicka HM, Fuchs N, ym. Anagrelide-induced bone marrow changes during therapy of chronic myeloproliferative disorders with thrombocytosis. An immunohistochemical and morphometric study of sequential trephine biopsies. Haematologica 2003;88:1130 8. Tomer A. Effects of anagrelide on in vivo megakaryocyte proliferation and maturation in essential thrombocythemia. Blood 2002;99:1602 9. Esa Jantunen, dosentti, erikoislääkäri esa.jantunen@kuh.fi Karri Penttilä, LT, vs. erikoislääkäri Tapio Nousiainen, dosentti, osastonylilääkäri KYS:n sisätautien klinikka PL 1777, 70211 Kuopio Taru Kuittinen, LL, kliininen opettaja KYS:n sisätautien klinikka ja Kuopion yliopisto PL 1777, 70211 Kuopio Anagrelidi krooniseen myeloproliferatiiviseen tautiin liittyvän trombosytoosin hoidossa 457