Hoitokohteen liikekorjauksen tarkkuus eturauhasen robottisädehoidossa

Hoitokohteen liikekorjauksen tarkkuus eturauhasen robottisädehoidossa Miitu Korhonen Luonnontieteiden Pro gradu tutkielma Fysiikan koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto, Sovelletun fysiikan laitos

ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Luonnontieteiden ja metsätieteiden tiedekunta Lääketieteellisen fysiikan koulutusohjelma Korhonen Miitu Kaisu Maaria: Hoitokohteen liikekorjauksen tarkkuus eturauhasen robottisädehoidossa Luonnontieteiden Pro gradu -tutkielma, 71 sivua Tutkielman ohjaajat: Tuomas Virén (FT), Jan Seppälä (FT), Jan-Erik Palmgren (FL) Elokuu 2016 Avainsanat: liikekorjaus, CyberKnife, eturauhassyöpä, EBT3-filmi Tiivistelmä Eturauhassyöpä on miesten yleisin syöpä. Suomessa todetaan lähes 5000 uutta syöpätapausta vuosittain ja väestön ikääntyessä uusien syöpätapausten määrä tulee kasvamaan entisestään. Eturauhassyövän hoito on hyvin potilasriippuvainen ja vaihtelee seurannasta leikkaus- ja sädehoitoon. Sädehoito on yleisesti eturauhassyövän radikaalissa hoidossa käytetty tekniikka. Eturauhassyövän sädehoidossa ollaan siirtymässä hypofraktiointiin, jossa sädehoito annetaan perinteisen kahdeksan viikon sijaan kolmen viikon aikana käyttäen suuria kerta-annoksia. Hypofraktioidun hoidon suurempi fraktioannos sekä hoitokertojen vähäisyys asettavat korkeat vaatimukset hoidon osuvuudelle. Eturauhassyövän hypofraktiohoidossa hoitokohteen liikkeen seuranta hoitofraktion aikana onkin tarpeellista hoidon laadun varmistamiseksi. Tämän tutkielman tarkoituksena oli selvittää CyberKnife-hoitolaitteen (CK) liikekorjauksen tarkkuutta eturauhassyövän sädehoidossa. Mittaukset suoritettiin käyttäen PMMA:sta (polymetyylimetakrylaatti) tehtyä kuution muotoista fantomia sekä erilaisia kultajyväkonfiguraatioita (optimaalinen ja kolme kliinisesti merkittävää) ja eturauhasen liikkeitä mukailevia siirroksia/kiertymiä. Mittaukset suoritettiin käyttäen kuution sisään asetettuja radiokromisia (EBT3) filmejä. Mitattuja annosjakaumia verrattiin laskennalliseen annosjakaumaan sekä mitattuun optimitapauksen jakaumaan. Suunnitelmien vertailuun käytettiin gamma-indeksiä, joka määritettiin käyttäen 5 %/2 mm kriteeriä. Kaikille vähintään kolmen jyvän konfiguraatioille hyväksyttyjen gammaindeksien osuus oli yli 93 %. Keskimääräinen prosenttiosuus oli 98 %, mikä on

2 samalla tasolla kuin aiemmissa tutkimuksissa. Kahden jyvän konfiguraatiolla siirrosten (kliininen ja maksimaalinen) jälkeen hyväksyttyjen gamma-indeksien osuus oli alle 77 % ja keskimäärin 69 %. Tämän tutkielman perusteella voidaan sanoa, että käytettäessä vähintään kolmea jyvää eturauhasen sädehoidossa CK:lla päästään kliinisesti riittävään tarkkuuteen jopa 5 mm siirroksilla ja 3 o kierroilla.

LYHENTEET 2D 3D 6D AP AQA +CCW/-CW CK CM CTV DICOM DTA E2E EBT EDTMP HDR +H-UP/-H-DN ICP IGRT IMRT IS ISP KKTT KYS LDR LQ ML MR MU Kaksiulotteinen Kolmiulotteinen Kuusiulotteinen Anteroposterior Kohdistuksen laadun varmistus (Alignment quality assurance) Kierto anteroposterior-akselin ympäri (yaw) CyberKnife Massakeskipiste (Center of Mass) Kliininen kohdetilavuus (Clinical Target Volume) Digitaalisten kuvien formaatti lääketieteessä (Digital Imaging and Communications in Medicine) Vastaavuusmatka (Distance To Agreement) Koko hoitoketju (End-to-End) Radiokrominen filmi Etyleenidiaminotetrametyleenifosfonihappo Korkea annosnopeus (High Dose Rate) Kierto mediolateral-akselin ympäri (pitch) Iteratiivisesti lähin piste (Iterative Closest Point) Kuvantaohjattu sädehoito (Image Guided Radiation Therapy) Intensiteetti muokattu sädehoito (Intensity Modulated Radiotherapy) Inferosuperior Kansainväliset erityistarvikkeet (International Speciality Products) Kartiokeilatietokonetomografia Kuopion yliopistollinen sairaala Matala annosnopeus (Low Dose Rate) Lineaarisneliöllinen (Linear Quadratic) Mediolateral Magneettiresonanssi Monitoriyksikkö (Monitor Unit)

OF PET PMMA PSA PTV QA +RROLL/-LROLL SBRT SRS SSD TPS TT UV VMAT Tuottotekijä (output factor) Positroniemissiotomografia Polymetyylimetakrylaatti Prostataspesifinen antigeeni Annossuunnittelun kohdetilavuus (Planning Target Volume) Laadunvalvonta (Quality Assurance) Kierto inferosuperior-akselin ympäri (roll) Stereotaktinen vartalon sädehoito (Stereotactic Body Radiation Therapy) Stereotaktinen sädehoitolaite (Stereotactic Radiosurgery System) Etäisyys lähteestä iholle (Source to Skin Distance) Annossuunnitteluohjelmisto (Treatment Planning System) Tietokonetomografia Ultravioletti Kaarimoduloitu sädehoitotekniikka (Volumetric Modulated Arc Therapy)

Sisältö 1 Johdanto 7 2 Eturauhassyöpä 10 2.1 Eturauhanen............................... 10 2.2 Taudin kuva ja sen hoitaminen..................... 11 2.3 Eturauhassyövän sädehoito........................ 13 3 CyberKnife 17 3.1 Hoitolaitteen ominaisuudet........................ 18 3.2 Liikekorjaus ja sen haasteet eturauhassyövän sädehoidossa...... 22 3.3 Markkereihin perustuva kohdistus ja CK:n korjausalgoritmi...... 23 4 Filmidosimetria 26 4.1 EBT3-filmi................................ 26 4.2 Filmien digitointi............................. 28 4.3 Gamma-analyysi............................. 30 5 Tavoitteet 32 6 Materiaalit ja menetelmät 33 6.1 Fantomi.................................. 33 6.2 Epson V700................................ 34 6.3 Mittausten suoritus ja EBT3-filmien analysointi............ 35 6.3.1 Filmien kalibraatio........................ 35 6.3.2 Filmimittausten laadunvarmistus................ 38 6.3.3 Epson V700 skannerin tasaisuuskorjaus............. 38 5

6 6.3.4 Fantomin säteilytys........................ 38 6.3.5 Data-analyysi........................... 40 7 Tulokset 43 7.1 Eturauhasen liikedata-analyysi...................... 43 7.2 EBT3-filmin kalibrointi.......................... 43 7.3 Filmimittausten laadunvarmistus.................... 43 7.4 CK:n liikekorjauksen tarkkuus...................... 46 8 Pohdinta 57 9 Yhteenveto 63 Viitteet 64

Luku I Johdanto Eturauhassyöpä on miesten yleisin syöpä. Vuosittain Suomessa todetaan lähes 5000 uutta eturauhassyöpätapausta [1]. Väestön ikääntyessä eturauhassyöpätapausten määrä tulee kasvamaan entisestään. Eturauhassyövän hoidossa käytetään useita eri menetelmiä kuten leikkausta, hormonihoitoa, sädehoitoa sekä seurantaa [1]. Paikallisen eturauhassyövän hoitoennuste on hyvä, ja viiden vuoden suhteellinen elossaololuku on 93 % [2]. Sädehoidon tarkoitus on hävittää paikallisia syöpäkasvaimia ja sen teho perustuu sähkömagneettisen fotoni- tai elektronisäteilyn tuottamaan ionisaatioon [3]. Sädehoidossa käytetään sekä ulkoisia, että sisäisiä säteilylähteitä [3]. Käytetyn säteilyn energia-alue vaihtelee suuresti 10 kv-50 MV välillä, mutta yleisimmin käytetään alle 18 MV/18 MeV säteilyä [3]. Sädehoitoprosessi sisältää useita eri vaiheita taudin havaitsemisesta itse sädehoitoon ja seurantaan [3]. Hoitokohteen sijainti (joka voi joissain tapauksissa muuttua hoitokohteen pienestä liikkeestä johtuen), koko sekä potilaan ikä ja kunto vaikuttavat käytettävissä olevien resurssien ohella hoitotekniikan valintaan [3]. Hoitoprosessi alkaa potilaan kuvantamisella, yleisimmin käyttäen tietokonetomografiaa (TT) [3]. Riittävän tarkkuuden saavuttamiseksi tulee kuvattaessa käyttää riittävän pientä leikepaksuutta (tyypillisesti 3 mm) [3]. Hoitokohde sekä kriittiset elimet rajataan TT-kuviin, jonka jälkeen potilaalle tehdään kolmiulotteinen (3D) annossuunnitelma [3]. Sädehoito toistetaan fraktiosuunnitelman mukaisesti niin, että saavutetaan haluttu kokonaisannos [3]. Perinteinen fraktioannos on 2 Gy, joka annetaan viisi kertaa viikossa noin kahdeksan viikon ajan, jolloin päästään 76-80 Gy kokonaisannokseen [4]. Perinteinen sädehoito on raskas potilaalle ja kuormittava hoitavalle klinikalle sekä kallis yhteiskunnalle [4]. Viime aikoina eturauhassyövän sädehoidossa on alettu suosimaan hypofrak- 7

1. Johdanto 8 tiointia [5, 6]. Hypofraktioinnilla tarkoitetaan sädehoitojaksoa, jossa sädehoito annetaan suurilla kertafraktioilla (kerta-annos > 2,5 Gy) perinteistä sädehoitojaksoa huomattavasti lyhemmässä ajassa [5, 7]. Hypofraktioinnin käytön eturauhassyövän sädehoidossa mahdollistaa eturauhassyöpäkudoksen korkea fraktiointiherkkyys, joka on suurempi kuin eturauhasta ympäröivillä normaalikudoksilla [5, 7]. Näin ollen suuret kerta-annokset aiheuttavat eturauhasessa suuremman biologisen vaikutuksen kuin ympäröivissä normaalikudoksissa [6]. Hypofraktioinnin etuina eturauhassyöpäkudoksen herkkyyden lisäksi ovat kustannustehokkuus sekä potilasmukavuus (vähemmän sairaalakäyntejä kuin perinteisellä fraktioinnilla) [6, 7]. Haasteina kyseisissä hoidoissa ovat eturauhasen tarkan sijainnin määritys, mahdollisen hoidonaikaisen liikkeen kompensointi/huomioiminen, sen korjaus sekä tarkan säteilytyksen antaminen kohdealueelle mahdollisimman pienillä hoidon epätarkkuusmarginaaleilla [7]. CyberKnife (Accuray, Inc., Sunnyvale, CA, Yhdysvallat) on radiokirurgisiin hoitoihin suunniteltu robottisädehoitolaite, jolla voidaan toteuttaa hypofraktioituja sädehoitoja. Hoitolaite sisältää radiograafisen kuvantamisjärjestelmän, jonka avulla sädehoito voidaan toteuttaa kuvantaohjatusti reaaliajassa [7, 8]. Hoitokohteen mahdollinen liike säteilytyksen aikana havaitaan seuraamalla eturauhasen paikkaa kahdesta ortogonaalisesta röntgenkuvasta [8]. Hoitokohteen liikkeen (siirrokset alle 10 mm tai kierrot alle 5 o ) sädehoitorobotti korjaa automaattisesti muuttamalla hoidon kohdistusta [8]. Koska eturauhasen ja sitä ympäröivien pehmytkudosten kyky vaimentaa röntgensäteilyä on samanlainen, eturauhasen havaitseminen röntgenkuvista on erittäin haastavaa. Siksi eturauhasen paikan määrittämiseksi rauhaseen implantoidaan tyypillisesti neljä röntgenpositiivista kultamarkkeria, joiden liikettä voidaan seurata röntgenkuvista. Kultajyvien implantointi on kuitenkin haastavaa ja markkerit eivät aina ole optimaalisissa paikoissa, mikä voi aiheuttaa virhettä hoitokohteen paikan määrityksessä. Huonosti implantoidut tai implantoinnin jälkeen liikkuneet jyvät saattavat kuvautua päällekkäin tai käytössä saattaa jostain syystä olla vain kaksi tai kolme jyvää, jolloin eturauhasen liikkeiden havainnointi vaikeutuu. Jyväkonfiguraation vaikutus hoitokohteen liikkeiden määrityksen tarkkuuteen sekä hoitokohteen liikkeiden automaattisen korjauksen vaikutus hoitokohteen saamaan sädeannokseen ovat kuitenkin vielä epäselviä. Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää jyväkonfiguraation vaikutus robottisädehoitolaitteen liikekorjauksen tarkkuuteen. Lisäksi selvitetään hoitokohteen liikkeiden automaattisen korjauksen vaikutus hoitokohteen saamaan sädeannokseen.

1. Johdanto 9 Tutkimus on jaettu kahteen osaan. Ensimmäisessä osassa selvitetään kliinisesti tyypilliset eturauhaseen implantoitujen jyvien suhteelliset paikat sekä eturauhasen tyypilliset liikkeet sädehoidon aikana. Selvityksen perusteella suunnitellaan erikoisvalmisteinen fantomi, jonka sisään sijoitetaan 4 erilaista kliinisesti relevanttia kultajyväkonfiguraatiota. Työn toisessa vaiheessa erikoisvalmisteinen fantomi säteilytetään edustavalla eturauhasen robottisädehoitosuunnitelmalla eri fantomin kiertokulmilla sekä käyttäen erilaisia jyväkonfiguraatioita. Hoitokohteen saama säteilyannos mitataan fantomin sisälle asetetuilla dosimetrisillä filmeillä kahdessa ortogonaalisessa tasossa ja mitattuja annosjakaumia verrataan laskettuun annokseen sekä ilman siirtoja mitattuun (optimitapaus) annosjakaumaan. Tutkimuksen perusteella arvioidaan liikekorjauksen luotettavuutta erilaisilla jyväkonfiguraatioilla.

Luku II Eturauhassyöpä 2.1 Eturauhanen Eturauhanen sijaitsee miehillä häpyliitoksen takana, virtsarakon alapuolella ja peräsuolen edessä (kuva 2.1) [9]. Eturauhasen päätehtävänä on muodostaa ja varastoida siemennestettä [10]. Eturauhanen painaa noin 20 grammaa, muodoltaan se muistuttaa saksanpähkinää ja koostuu noin viidestäkymmenestä pienestä rauhasesta [9, 11, 12]. Anatomisesti eturauhasesta voidaan erottaa erilaisia vyöhykkeitä [12]. Etuvyöhyke ei sisällä lainkaan rauhaskudosta vaan koostuu lihas- ja sidekudoksesta [12]. Pääasiassa eturauhanen muodostuu keskus- ja perifeerisestä vyöhykkeestä [12]. Näiden lisäksi voidaan erotella virtsaputken ympärillä sijaitsevat alueet, missä sijaitsevat myös virtsaputken yläosan sulkijalihas sekä välivyöhyke [12]. Virtsaputki kulkee eturauhasen läpi ja pienet rauhaset liittyvät siihen parin kymmenen tiehyen avulla [9, 11]. Pienten rauhasten välissä on runsaasti sidekudosta sekä sileitä lihassoluja etenkin tiehyeiden läheisyydessä [9, 11]. Eturauhasen sijainnista johtuen sen paikka muuttuu lähes jatkuvasti virtsarakon ja peräsuolen liikkeiden mukaisesti. Näin ollen eturauhasen liikettä on vaikeaa ennakoida tai stabiloida. Useimmiten eturauhanen suurenee iän myötä, mikä johtuu sidekudoksen määrän kasvamisesta [9, 11, 13]. Hyvänlaatuinen liikakasvu liittyy normaaliin vanhenemiseen ja sitä esiintyy jopa 80 prosentilla yli 60-vuotiaista miehistä [14]. Hyvänlaatuinen liikakasvu saa aikaan eturauhasen painon nousun ja enimmillään eturauhanen voi painaa jopa satoja grammoja [12]. Liikakasvun määrä ja nopeus ovat kuitenkin erittäin yksilöllisiä [12]. Liikakasvun johdosta rauhanen painaa virtsarakon ja -putken yhtymäkohtaa sekä virtsaputken alkuosaa, mikä vaikeuttaa virtsaamista ja johtaa rakon epätäydelliseen tyhjenemiseen (virtsaretentio) [9, 11, 13]. Rakon epätäydel- 10

2. Eturauhassyöpä 11 linen tyhjentyminen lisää virtsaamistarvetta sekä voi altistaa virtsatieinfektioille [9, 11, 13]. Lisäksi suurentunut rauhanen aiheuttaa virtsasuihkun heikentymistä ja virtsateiden suurentuneen paineen vuoksi munuaiset alkavat rappeutua [11]. Pahimmillaan suurentunut eturauhanen voi johtaa täydelliseen virtsan tulon lakkaamiseen (virtsaumpi) [11, 13]. Kuva 2.1: Eturauhanen [15]. 2.2 Taudin kuva ja sen hoitaminen Eturauhassyöpää aiheuttavia tekijöitä ei vielä täysin tunneta [3, 16, 17]. Hormonaalisilla tekijöillä, kuten hormonitasapainon muutoksilla, sekä ravintotekijöillä uskotaan olevan merkitystä eturauhassyövän kehittymisessä, kun taas perintötekijöiden merkityksen on havaittu olevan pieni [16, 17]. Hyvänlaatuisen eturauhasen liikakasvun tai eturauhastulehduksen ei ole havaittu lisäävän eturauhassyövän riskiä [16]. Eturauhassyövän oireet vaihtelevat suuresti ja varhaisvaiheessa se on usein kokonaan oireeton [16, 17]. Paikallisen eturauhassyövän tavanomaisimmat oireet ovat hyvin samankaltaiset kuin hyvänlaatuisen eturauhasen liikakasvun oireet [16, 17]. Suurentunut eturauhasen koko aiheuttaa virtsaputken kaventumista, mikä johtaa tihentyneeseen virtsaamistarpeeseen, virtsasuihkun heikkenemiseen, virtsatietulehdukseen ja pahimmillaan virtsaumpeen [16]. Syövän tapauksessa oireet kuitenkin ilmaantuvat ja pahenevat hyvänlaatuista liikakasvua huomattavasti nopeammin [17]. Edellä mainittujen oireiden lisäksi saattaa ilmetä alavatsa- ja selkäkipuja, verivirtsaisuutta sekä yleiskunnon laskua (esimerkiksi painon laskua) [16]. Syövän levitessä

2. Eturauhassyöpä 12 muuhun elimistöön, voivat etäpesäkkeet oireilla jo ennen eturauhasta, esimerkiksi viidesosalla potilaista luustoon levinneet etäpesäkkeet aiheuttavat kipua ennen muita oireita [16, 17]. Eturauhassyöpä ilmaantuu yleisimmin perifeerisen vyöhykkeen alueella ja koska tämä alue sijaitsee välittömästi peräsuolen edessä, se on mahdollista havaita peräsuolen kautta tunnustelemalla (tuseeraus) [12, 16, 17]. Tuseerauksella voidaan havaita eturauhasen suurentuminen, kyhmyisyys ja kiinteys [16, 17]. Mikäli tunnusteltaessa havaitaan kyhmy/kyhmyjä on tarve jatkotutkimuksille ja näytepalan ottamiselle [16]. Tuseerauksen lisäksi voidaan verikokeella määrittää PSA-arvo (prostataspesifinen antigeeni), joka kasvaa verrattuna viitearvoon syöpätapauksissa lähes aina [17]. PSA-arvo voi kuitenkin kasvaa myös hyvänlaatuisessa liikakasvussa sekä iän mukana, joten jatkotutkimuksena seuraa aina koepalan ottaminen [16, 17]. Ultraäänitutkimuksen avulla tarkastellaan eturauhaskasvaimen paikallista levinneisyyttä joko peräsuolen tai vatsanpeitteiden kautta [16, 17]. Lisäksi ultraäänen avulla voidaan ottaa eturauhasesta koepaloja varsin hyvällä tarkkuudella [12, 17]. Yleensä koepaloja otetaan 12 kappaletta eturauhasen eri osista [17]. Mikäli koepaloista havaitaan syöpäkudosta, kartoitetaan mahdolliset luuston etäpesäkkeet käyttäen gammakuvantamista [16, 17]. Tämän lisäksi usein kartoitetaan taudin levinneisyyttä vatsan alueen ultraääni- ja TT-tutkimuksella [16, 17]. Eturauhassyövän hoitomuodon valintaan vaikuttavat potilaan ikä, taudin oireet sekä levinneisyys ja muut sairaudet [16]. Paikallinen eturauhassyöpä, johon ei liity etäpesäkkeitä, voidaan hoitaa leikkaamalla, lääkehoidolla tai sädehoidolla [16, 17]. Joissakin tapauksissa eturauhassyöpä etenee varsin hitaasti ja voi pysyä ilman hoitoakin lähes oireettomana vuosia [16, 17]. Tällöin hoitoratkaisuna voi olla aktiivinen taudin seuranta, etenkin jos potilaan ikä tai muut sairaudet tekevät muista hoitokeinoista riskialttiita [16, 17]. Aktiiviseurantaa käytetään etenkin iäkkäille potilaille, kun taas leikkaushoito sopii parhaiten hyväkuntoisille ja alle 70-vuotiaille potilaille [16]. Radikaalileikkauksessa poistetaan koko eturauhanen kapseleineen, siemenrakkulat, osa siemenjohtimista sekä virtsarakon kaula [16]. Levinneen eturauhassyövän hoidossa käytetään yleensä hormonaalista hoitoa [16, 17]. Eturauhassyöpä on hyvin riippuvainen mieshormoneista ja etenkin testosteronista [17]. Näin ollen hormonihoidolla pyritään estämään testosteronin tuotanto kiveksissä kokonaan tai sen vaikutukset kasvainkudokselle [16, 17]. Lääkehoidon ohella testosteronituotannon estossa voidaan käyttää kivesten poistoa [17]. Lää-

2. Eturauhassyöpä 13 kehoidolla pystytään hidastamaan taudin etenemistä sekä joissakin tapauksissa pysäyttämään sen eteneminen vuosiksi, mutta syöpää sillä ei saada parannettua [16, 17]. Hormonihoidon haittapuolena on se, että eturauhassyöpä jossain vaiheessa muuttuu hormonihoidosta riippumattomaksi [17]. Hoitovaste hormonihoidolla on yleensä kahdesta kolmeen vuotta, harvoissa tapauksissa jopa 10 vuotta [16]. Tämän jälkeen potilaan kunnon salliessa voidaan käyttää solunsalpaajia [17]. Eturauhassyövän etäpesäkkeet ilmaantuvat yleensä luustoon, jonka aineenvaihduntaa voidaan hidastaa bisfosfanaateilla [16, 17]. Aineenvaihdunnan hidastuessa luustotapahtumien, kuten murtumien ja kipujen määrät luustossa vähentyvät [17]. Lisäksi luustokipuja voidaan hoitaa sädehoidolla tai radiolääkkeillä [17, 18, 19]. 2.3 Eturauhassyövän sädehoito Eturauhassyövän sädehoidon tarkoituksena on tuhota paikallinen kasvain sekä tarvittaessa lähialueen imusolmukkeisiin levinneet syöpäsolut [17]. Sädehoidon lisänä voidaan käyttää myös hormonaalista hoitoa [17]. Ennen sädehoitoa aloitetun hormonaalisen hoidon tarkoituksena on pienentää kasvainta sekä imusolmukkeisiin levinneitä pesäkkeitä, jotta sädehoidolla saavutetaan paras mahdollinen hyöty ja tehokkuus [17]. Perinteinen eturauhasen sädehoidon fraktio kestää noin 15 minuuttia ja se annetaan viisi kertaa viikossa noin kahdeksan viikon ajan 2 Gy kerta-annoksella, jolloin saavutetaan 76-80 Gy kokonaisannos [4]. Tehokkuudeltaan se vastaa radikaalileikkausta [16]. Perinteisen fraktioinnin etuina ovat syöpäsolujen uudelleen jakautuminen ja hapettuminen, mikä herkistää niitä säteilyvaurioille [4]. Tärkeimpänä etuna on kuitenkin normaalikudosten solujen akuuttien vaurioiden toipuminen ja korjaantuminen fraktioiden välissä [4]. Tämä mahdollistaa tuumoria ympäröivien kudosten suuremman tilavuuden säteilyttämisen suureen annokseen hyväksyttävillä komplikaatioilla. Lisäksi fraktion aikana ja välissä tapahtuvan eturauhasen liikkeen merkitys pienenee, sillä yksittäisen fraktion merkitys on suhteellisen pieni ja käytössä on yleensä suuremmat hoitomarginaalit. Perinteisillä sädehoitomenetelmillä ja fraktioinnilla on kuitenkin olennaisia rajoitteita [4]. Annoksen hajauttaminen johtaa useisiin hoitokertoihin (jopa 40 kertaa kahdeksan viikon aikana), jolloin hoito on hyvin kuormittava sekä potilaalle, että hoitoyksikölle [4]. Pitkä hoitojakso ei myöskään ole kustannustehokas. Suurimpana ongelmana on havaittu peräsuolen

2. Eturauhassyöpä 14 akuutti toksisuus sekä joissakin tapauksissa myöhäinen peräsuolen ja virtsateiden toksisuus [4]. Tämän lisäksi perinteinen sädehoito ei ole välttämättä radiobiologisesti optimaalinen eturauhasen sädehoidossa. Nykyisen tietämyksen mukaan eturauhassyövän sädehoidossa on suosiollista käyttää hypofraktiointia, jossa perinteiseen sädehoitoon verrattuna on suurempi fraktioannos, pienempi määrä fraktioita ja pienempi kokonaisannos [5, 7]. Hypofraktioinnin käytön mahdollistaa eturauhassyöpäkudoksen radiobiologia. Solujen selviytymistä säteilyaltistuksen jälkeen voidaan arvioida useilla matemaattisilla malleilla, joista yleisimmin käytössä on lineaarisneliöllinen (LQ) malli [20]. LQ-mallin oletuksena on, että säteilyn täytyy tuhota kaksi solun komponenttia tuhotakseen koko solun [20]. LQ-malli on muotoa S(D) = e αd βd2, (2.1) missä S(D) on annoksesta D selviytyvien solujen osuus, α on solujen selviytymis -käyrän alun kulmakerrointa kuvaava vakio, β on pienempi vakio, joka kuvaa solukuoleman neliöllistä komponenttia [20]. Suhde α/β antaa annoksen, jolla lineaarisen ja neliöllisen solukuoleman komponentit ovat yhtä suuret [20]. Sovittamalla radiobiologinen LQ-malli sädehoidettujen eturauhassyöpäpotilaiden kliinisiin hoitotuloksiin, eturauhassyöpäkudoksella on havaittu olevan korkea fraktiointiherkkyys (matala α/β-suhde) [4, 5, 6, 7]. Eturauhassyöpäkudoksen matalasta α/β-suhteesta johtuen (α/β on noin 1,5 Gy) sillä on samanlainen vaste säteilylle kuin nk. myöhään reakoivilla (late complications) normaalikudoksilla (α/β on noin 3 Gy) [6, 7]. Tästä johtuen hypofraktiointi voisi olla radiobiologisesti perinteistä sädehoitoa tehokkaampi eturauhassyövän hoidossa [4, 21]. Hypofraktioinnin etuina syöpäkudoksen fraktiointiherkkyyden lisäksi ovat potilasmukavuus sekä kustannustehokkuus. Se ei rasita hoitoyksikköä niin paljon kuin perinteinen sädehoito ja vähentää potilaan matkakuluja merkittävästi [6, 7, 21]. Lisäksi hoitoalueen muutokset ovat pienempiä, kun hoito suoritetaan lyhyemmässä kokonaisajassa [6, 7]. Konservatiivisen hypofraktioinnin fraktioannos on 2,5-3,5 Gy, joka annetaan viitenä päivänä viikossa noin neljän viikon ajan [4]. Äärimmäisessä (extreme) hypofraktioinnissa fraktioannos on 7-7,25 Gy, joka annetaan 1-2 viikon aikana kokonaisannokseen 35-36,25 Gy [22]. Esimerkkinä äärimmäisestä fraktioinnista on sädehoidon antaminen CyberKnife-sädehoitolaitteella, jolloin fraktioannoksena on 5 7,25 Gy kolme kertaa viikossa (30-45 min kerrallaan) ja hoito kestää ainoastaan 1,5 viikkoa. Hypofraktioinnin seurauksena potilaan asetteluepätarkkuuden merkitys

2. Eturauhassyöpä 15 korostuu [7]. Mahdollinen eturauhasen liike hoidon aikana on merkittävää etenkin äärimmäisissä hypofraktiohoidoissa, jolloin fraktioiden vähyyden lisäksi kerta-annos on suuri [7]. Lisäksi haasteena ovat normaalikudoshaitat (etenkin peräsuoli, rakko ja virtsaputki), joiden ilmaantumisriski kasvaa fraktioannoksen kasvaessa [7, 23]. Näiden huomioiminen on mahdollista hoitoalueen marginaaleja pienentämällä sekä annosta rajoittamalla riskialueilla [7, 23]. Hoitomarginaalien pienennyksen seurauksena hoidon aikaiset eturauhasen liikkeet tulee huomioida hyvän hoitovasteen saamiseksi [7]. Eturauhasen sädehoidossa suurimmat haasteet ovat eturauhasen liike sekä kliinisen kohdealueen (clinical target volume, CTV) määrittäminen [24, 25]. Eturauhanen liikkuu rakon ja suoliston mukana, jolloin sen sijaintia on vaikea stabiloida. Eturauhasen liike fraktioiden välillä sekä niiden aikana voi olla yli 10 mm, ja kierrot yli 8 o [26, 27]. Nykyisin eturauhanen kohdistetaan sädehoidon aikana käyttäen yleisesti kultamarkkereita, joiden avulla on voitu havaita hoidon aikaisen rotaation olevan jopa yli 15 o [24]. Tästä johtuen eturauhasen hypofraktiointihoito suoritetaan aina kuvantaohjatusti (image guided radiotherapy, IGRT). IGRT-tekniikka perustuu lineaarikiihdyttimeen yhdistetyn kuvantamisjärjestelmän käyttöön, jolla hoitokohteen paikka voidaan määrittää tarkasti [25]. IGRT-tekniikalla voidaan myös havaita ja korjata hoitojakson aikaiset satunnaiset ja systemaattiset virheet [4]. Kuvantaohjauksella ollaan pystytty parantamaan eturauhassyövän sädehoidon tarkkuutta ja samalla merkittävästi vähentämään peräsuolen komplikaatioiden määrää [25]. Kultamarkkereiden avulla kohdistus tapahtuu joko tasoröntgenkuvien tai kartiokeilatietokonetomografian (KKTT) avulla, jolloin havaitaan eturauhasen sijainti ennen hoitoa [28]. Kuvantaohjauksen lisäksi hoitokohteen paikka voidaan havaita kasvaimeen tai sen läheisyyteen implantoitavan radiolähettimen avulla [29]. Potilaaseen implantoidun radiolähettimen paikka ja orientaatio voidaan taas mitata erillisellä vastaanottimella [29]. Tällaisella tekniikalla hoitokohteen reaaliaikainen seuranta on mahdollista [29]. Reaaliaikainen seuranta mahdollistaa havaittujen liikkeiden kompensaation potilasta liikuttamalla, mikä kuitenkin hidastaa hoitoa huomattavasti. Tästä huolimatta etenkin äärimmäisen hypofraktiohoidon aikana tapahtuvien eturauhasen liikkeiden havaitseminen ja huomioiminen ovat erittäin tärkeää. Stereotaktinen vartalon sädehoito (stereotactic body radiation therapy, SBRT) tarkoittaa ulkoista sädehoitomenetelmää, jossa annetaan erittäin tarkka ja korkea

2. Eturauhassyöpä 16 säteilyannos muuhun hoitokohteeseen kuin pään alueelle [4, 23]. Hoitomenetelmälle tyypillistä on käyttää äärimmäistä hypofraktiointia, esimerkiksi säteilyttäminen CKhoitolaitteella, josta on kerrottu tarkemmin seuraavassa luvussa [23]. Kehittyneen teknologian ansiosta on mahdollista maksimoida tuumorin annos sekä minimoida ympäröivien kudosten saama annos tarkalla paikallisella hoidolla käyttäen pieniä hoitomarginaaleja [4, 22]. Tehokkaan fraktion aikaisen liikkeen seurannan ja kompensaation haittapuolena on hoidon hidastuminen eli yksi fraktio CK-laitteella kestää n. 30-45 min [4]. SBRT:tä tyypillisesti käytetään silloin, kun halutaan antaa tarkka ja korkea sädehoitoannos kohdealueelle siten, että hoitokohdetta ympäröivät normaalikudokset saavat mahdollisimman pienen sädeannoksen [23]. Perinteiseen sädehoitoon verrattuna SBRT-menetelmän on havaittu aiheuttavan vähemmän komplikaatioita eturauhassyövän hoidossa [30]. Ulkoisen sädehoidon lisäksi voidaan sädehoitoa antaa myös kehon sisäisesti, brakyterapiana [16]. Tällöin eturauhasen sisään viedään säteilylähde tai -lähteitä yleisimmin ultraääniohjauksella [16]. Käytettävissä on kaksi eri invasiivista menetelmää: pysyvä matala-annosnopeuksinen hoito (low-dose-rate, LDR) tai tilapäinen korkea-annosnopeuksinen (high-dose-rate, HDR) hoito [31]. LDR-menetelmässä säteilylähteinä käytetään yleisesti jodi-125 tai palladium-103 jyviä implantoituna pysyvästi eturauhaseen [16, 31]. HDR-menetelmässä hoito annetaan käyttäen neuloja, joita pitkin iridium-192 säteilylähde viedään väliaikaisesti rauhasen sisälle [31]. LDRmenetelmää käytetään matalan-riskin (favorable-risk) taudeissa kun taas HDR:ää keskitason ja korkean riskin taudeissa [31]. HDR-menetelmää on myös käytetty tehostehoitona ulkoisen sädehoidon lisänä keskitason ja korkean riskin taudeissa [31, 32]. Käytettäessä HDR:ää ainoana eturauhassyövän hoitomuotona (monotherapy) liittyy siihen useita etuja: nopeus (koko annos saadaan annettua viikossa), hoito on halvempi kuin LDR (jyviä/säteilylähteitä ei tarvitse hankkia jokaiselle potilaalle erikseen), hoitoasetelman ja hoitosuunnitelman optimointi on mahdollista hoitojakson aikana ja näin saavutetaan parempi annosjakauma [31, 32, 33]. HDR:n kuten myös ulkoisen sädehoidon etuna potilaalle ja ympäristölle verrattuna LDR:ään on säteilyturvallisuus [31, 32]. Koska säteilylähde ei jää potilaaseen, sairaalan henkilökunta eikä muu ympäristö altistu säteilylle [31, 32].

Luku III CyberKnife CyberKnife (CK) on stereotaktiseen radiokirurgiaan suunniteltu sädehoitolaite (Stereotactic Radiosurgery System, SRS) [34, 35]. Siinä yhdistyvät teknologian kehitys robotiikassa sekä tietokoneistettu kuvantunnistus sädehoitoon [34, 35]. Se on tarkka kuvantaohjattu sädehoitomenetelmä, jolla sädehoito voidaan toteuttaa käyttäen useita ei-isosentrisiä kenttiä [23]. Yksi CK:n suurimmista eduista on annosjakauman konformaalisuus, eli säteilyannos pienenee nopeasti hoitokohteen ulkopuolella [23]. Lisäksi se yhdistää joustavuuden ja tarkkuuden potilasmukavuuteen [34]. Nykyisin CK on jo käytössä maailmanlaajuisesti [34]. CK:n on kehittänyt lääkäri John Adler, Jr. yhdessä kollegojensa kanssa, Stanfordin yliopiston ja Accurayn (Stanford University and Accuray, Inc.) yhteistyönä [34, 35]. Yhdysvaltojen ruoka- ja lääkehallinto (United States Food and Drug Administration) hyväksyi vuonna 2001 CK:n käytön leesioiden hoitoon koko kehon alueella [34, 35]. CK kehitettiin poistamaan perinteisen radiokirurgian rajoitteita [35]. Kun perinteisen radiokirurgian tarkkuus perustuu kiinteään fiksaatioon, CK-hoito perustuu hoidonaikaiseen kuvantamiseen sekä robotiikalla toteutettuun automaattiseen hoitokohteen liikkeen kompensaatioon säteilytyksen aikana [35, 36]. CK-hoitoa ohjataan ja valvotaan hoitohuoneen vieressä olevasta valvontahuoneesta [34]. Perinteisestä kuvaohjatusta sädehoitolaitteesta CK eroaa siten, että kuvantaohjauksen kanssa yhtäaikaisesti toimii automaattinen liikekorjaus [36]. Toisena eroavaisuutena on suunnittelun, kuvantamisen ja sädehoidon yhdistäminen robotiikkaan [36]. Kuopion yliopistollisessa sairaalassa (KYS) CK otettiin käyttöön huhtikuussa 2012 [37]. KYS:n CK on Pohjoismaiden ensimmäinen ja tällä hetkellä ainoa ro- 17

3. CyberKnife 18 bottisädehoitolaite [37]. Kuvassa 3.1 on nähtävissä KYS:n CK-sädehoitolaite ja hoitohuone. Kuva 3.1: CyberKnife ja laitteistoon kuuluvat osat nimettyinä. 3.1 Hoitolaitteen ominaisuudet CK-laitteisto koostuu pienestä lineaarikiihdyttimestä, joka on asennettu tietokoneohjattuun robottikäteen [34, 35, 36]. Lineaarikiihdyttimellä voidaan tuottaa 6 MV fotonisäteilyä ja robottikäden avulla sädehoitokenttiä voidaan kohdistaa hoitokohteeseen lähes mielivaltaisista suunnista [34, 35, 36]. Lineaarikiihdyttimen sekä robottikäden lisäksi systeemiin kuuluvat kaksi hoitohuoneen kattoon asennettua diagnostista röntgenputkea, joita vastaavat ortogonaalisesti sijoitetut amorfiset pii-detektorit ovat upotettuina lattiaan [34]. Tällainen röntgenkuvausjärjestelmä mahdollistaa lähes reaaliaikaisen digitaalikuvantamisen sädehoidon aikana [34, 35]. Sädehoitokentän kokoa voidaan säädellä käyttämällä joko kiinteitä ympyräkollimaattoreita (Fixed-kollimaattori, koot 5-60 mm) tai Iris-kollimaattoria, jolla pystytään tuottamaan vastaavat kenttäkoot [7, 34]. Yleisesti CK-hoitosuunnitelmat tehdään käyttäen yhtä tai kahta Fixed-kollimaattoria, jotta minimoidaan kollimaattoreiden vaihtamiseen kuluva aika [38]. Käytettäessä kahta kollimaattoria

3. CyberKnife 19 hoitosuunnitelmassa tarvittavien monitoriyksiköiden (monitor unit, MU) kokonaismäärä pienenee huomattavasti (keskimäärin 31 %) verrattuna yhden kollimaattorin tapaukseen [39]. Eturauhassyövän sädehoidossa suunnitelman annoksen ja hoidon tehokkuuden on havaittu paranevan käytettäessä kehittyneempää muuttuvaa Iriskollimaattoria [38]. Se koostuu kahdesta kuuden segmentin patterista (bank), joita on kierretty 30 o toistensa suhteen [40]. Näin muodostuu 12-sivuinen polygonaalinen kenttä, joka on lähes ympyrän muotoinen [40]. Iris-kollimaattorilla sädehoitokentän koko voidaan muuttaa nopeasti hoidon aikana [38]. Useiden Fixed-kollimaattoreiden käyttöön verrattuna Iris-kollimaattorilla saavutetaan huomattava ajan säästö, joka mahdollistaa useiden eri kollimaattori kokojen käytön hoidon toteutuksessa [38]. CK:n kuvantaohjaus perustuu potilaan luuston, hoidettavan kasvaimen tai potilaaseen implantoitujen markkereiden paikantamiseen röntgenkuvauksen avulla [21]. Kuvantaminen suoritetaan 30-120 sekunnin välein automaattisesti [21]. Röntgenlaitteistolla tuotetut korkearesoluutioiset kuvat käsitellään ja projisoidaan valvontahuoneen monitoreille [35]. Tämän jälkeen kuvia verrataan annossuunnittelukuvista digitaalisesti rakennettuihin röntgenkuviin, jolloin virhe hoidettavan kohteen asennossa voidaan mitata kolmella liike- ja pyörimisakselilla [35, 36]. Robotti kompensoi nämä eroavaisuudet kohdistamalla säteilykentät uudelleen ja säilyttäen siten avaruudellisen tarkkuuden [35, 36]. Robotin liikkeen avulla voidaan fraktion sisäiset siirtymät ja kiertymät kompensoida jopa alle millimetrin tarkkuudella [21]. Kun potilas on aseteltu hoitopöydälle siten, että kohdistusvirhe on alle 10 mm CK:n kohdistusjärjestelmä kompensoi kohdistusvirheen automaattisesti muuttamalla hoidon keskipisteen paikkaa [8]. Käytännössä hoitokohteen liike harvoin ylittää 3 mm, jolloin kohdistus tapahtuu vain alkuasettelun yhteydessä, pois lukien liikkuvien kohteiden (esimerkiksi eturauhasen ja keuhkojen) säteilytys [8]. Kuusi vapausastetta sisältävät liikkeen anteroposteriorisessa, AP (etummainen/takimmainen), mediolateraalisessa, ML (keskellä/sivulla oleva) ja inferosuperiorisessa, IS (alempi/ylempi) suunnissa sekä pyörimisen näiden kolmen akselin ympäri (yaw +CCW/-CW, pitch +H-UP/-H-DN ja roll +RROLL/-LROLL) [8, 41]. CK:lla käytössä on useita eri kohdistusmenetelmiä, joita käytetään hoitokohteen sijainnin mukaisesti. Kuusiulotteista kallon kohdistus (6D Skull Tracking) -menetelmää voidaan käyttää kallon sisäisiä sekä kaulan alueen tuumoreita hoidettaessa, mikäli hoitokohde on paikoillaan suhteessa kalloon [42]. Tällöin kuvankeräys suoritetaan käyttäen korkeaa luun kontrastia ja ortogonaalisista kaksiulotteisista (2D) kuvista rakennetaan 3D-kuva, josta voidaan tarkastella kallon paikkaa ja

3. CyberKnife 20 orientaatiota verrattuna suunnitelman TT-kuvaan [42]. Selkärangan ja sen läheisyydessä sijaitsevat hoitokohteet voidaan kohdistaa käyttämällä Xsight Spine Tracking -menetelmää [42]. Kuten edellä, myös tämä menetelmä perustuu korkeakontrastiseen luuinformaatiokuvaan, jonka erotuskykyä parannetaan erilaisilla suodattimilla kuvankäsittelyvaiheessa [42]. Pehmytkudoksessa sijaitsevien hoitokohteiden (esim. eturauhanen, haima ja maksa) tapauksessa kohdistaminen suoritetaan käyttäen hoitokohteeseen tai sen läheisyyteen implantoitavia markkereita (Fiducial Marker Tracking) [42]. Yleisimmin käytössä olevat röntgenpositiiviset markkerit ovat sylinterin muotoiset kultajyvät, joita implantoidaan kolmesta viiteen kappaletta [42]. Markkereihin perustuvasta kohdistuksesta on kerrottu tarkemmin luvussa 3.3. Keuhkojen tuumoreita hoidettaessa voidaan käyttää implantoitujen jyvien lisäksi Xsight Lung Tracking -menetelmää, jossa kohdistus tapahtuu ilman implantoitavia markkereita [42]. Tässä menetelmässä erona muihin on se, että kohdistus tapahtuu kahdessa vaiheessa [42]. Ensimmäisenä suoritetaan potilaan globaaliasettelu perustuen selkärangan sijaintiin, jolloin päästään lähelle hoitokohteen referenssikohtaa, jonka ympärillä hoitokohde liikkuu hengityksen mukana [42]. Hoitokohteen kohdistus tapahtuu samoin kuin muillakin menetelmillä [42]. Xsight Lung Tracking -menetelmää voidaan käyttää ainoastaan riittävän suurille ja röntgenkuvissa erottuville hoitokohteille [42]. Optimaalisessa stereotaktisessa radiokirurgisessa suunnitelmassa kentät kohdistetaan siten, että ne leikkaavat toisensa ja maksimoivat säteilyn hoitokohteessa ja samanaikaisesti minimoivat viereisten normaalikudosten saaman sädeannoksen [34, 35]. Teoriassa CK:lla on mahdollista luoda liki ääretön määrä erisuunnista tulevia sädehoitokenttiä [34]. Kuitenkin käytännössä CK:lla voidaan antaa sädehoitoa 130 solmukohdasta. Kustakin solmukohdasta sädehoitokenttä voidaan kohdistaa yhdeksässä eri kulmassa hoitokohteeseen ja näin ollen käytössä on yhteensä 1170 eri hoitosuuntaa. Tämä mahdollistaa ei-isosentrisen ja ei-koplanaarisen sädehoidon, jolla voidaan saavuttaa korkea konformaalisuus myös epäsäännöllisen muotoisille kohdealueille [34]. CK mahdollistaa hoidon antamisen hyvin tarkasti ja sillä on päästy jopa parempaan tarkkuuteen kuin kiinteää kehystä käytettäessä [7, 8]. Tarkkuuden ansiosta epätarkkuusmarginaalit ovat tyypillisesti perinteistä sädehoitoa pienemmät [7]. Hoidon tarkkuus perustuu tarkkaan robottitekniikkaan sekä hoidonaikaiseen kuvantamiseen [8]. Suurin tarkkuutta rajoittava tekijä on vieläkin TT-kuvien leikepaksuus, vaikka 4-8 mm leikepaksuudesta on jo siirrytty 1 mm leikepaksuuteen, jolloin

3. CyberKnife 21 stereotaktisten sovellusten tarkkuus parani huomattavasti [8]. Chang et. al. tarkastelivat CK:n kohdistustarkkuutta säteilyttämällä saman hoitosuunnitelman samaan fantomiin useita kertoja [8]. Koska käytössä oli vain yksi hoitosuunnitelma ja yksi fantomi, mittausten toistettavuus riippui ainoastaan säteilytyksen tarkkuudesta [8]. Kallofantomin säteilytyksessä havaittiin CK:n kohdistusvirheen olevan keskimäärin 0,6 mm [8]. Tämän lisäksi havaittiin, että fantomin siirroksella oli vain hyvin pieni vaikutus tarkkuuteen, 8 mm poikkeamalla virhe oli keskimäärin 0,64 mm ja ilman siirrosta keskimäärin 0,52 mm [8]. Hoitoketju aloitetaan aina potilaan TT-kuvauksella, jota käytetään hoidon suunnittelun pohjana [34]. Hoitokohteen rajauksessa voidaan käyttää apuna magneettiresonanssi- (MR), positroniemissiotomografia- (PET) tai angiografiakuvia. Tämän jälkeen muodostetaan hoitosuunnitelma määritetylle kohteelle käyttäen käänteistä annosoptimointia ja säteenseuranta-algoritmia (Ray Tracing algorithm) [34, 36]. Lopullinen annosjakauma voidaan laskea myös käyttämällä Monte Carlo -algoritmia. CK:n annossuunnittelujärjestelmälle (MultiPlan, Accuray, Sunnyvale, CA, Yhdysvallat) ei toistaiseksi löydy kilpailevaa annoslaskentajärjestelmää [36]. DICOM-kuvat (Digital Imaging and Communication in Medicine), -annosjakauma ja -rakenteet voidaan kuitenkin tuoda tai viedä toiseen DICOM-yhteensopivaan ohjelmistoon [36]. Potilashoitojen tarkkuuden varmistamiseksi sädehoitojärjestelmät vaativat tarkkaa ja systemaattista laadunvalvontaa. Stereotaktisille sädehoitolaitteille vakiotesti tarkkuuden varmistamiseen on Winston-Lutz -testi [43]. Accuray suosittelee tätä päivittäistä testausta käyttäen kohdistuksen laadunvarmistukseen tarkoitettua (alignment quality assurance, AQA) fantomia [43]. AQA-fantomi on kuutio, jonka tilavuus on 240 cm 3 [43]. Se sisältää neljä markkeria ja volframi-pallon, jonka avulla saadaan varjostetut kuvat ortogonaalisesti asetetuille radiokromi-filmeille suuntausanalyysin aikana [43]. Filmit analysoidaan sädetyksen ja skannauksen jälkeen esimerkiksi käyttämällä AQA tool -ohjelmistoa [43]. Filmien avulla määritetään Euklidinen (Euclidean) matka pallon keskeltä kentän keskelle, mikä on ns. AQA-virhe [43]. Accurayn ohjearvo AQA-virheelle on pienempi kuin 1 mm [43]. Koko hoitoketjun tarkkuus voidaan mitata nk. end-to-end (E2E) testeillä [43]. Testissä yhdistyvät kaikki hoidon välttämättömät osat: potilaan asettelu, TT:n tarkkuus, hoidon suunnittelu, robotin liike, kuvien käsittely, kentän kohdistus sekä säteilytys [44]. E2E-testeissä voidaan käyttää antropomorfista pää- tai kaulafantomia,

3. CyberKnife 22 jotka ovat suurempia kuin AQA-fantomi, mutta eivät kuitenkaan aiheuta läheskään yhtä suurta vaimennusta kuin isokokoiset potilaat [43]. Kuten AQA-testissäkin fantomin sisään asetetaan ortogonaaliset radiokromiset filmit, mikä mahdollistaa vertailun mitatun ja lasketun annosjakauman välillä [44]. E2E-fantomilla tehty mittaus on kattavampi ja tarkempi kuin yksinkertainen AQA-testi. Toisaalta päivittäin tehtävä AQA-testi tarjoaa E2E-testiä enemmän dataa ja mahdollistaa tarkemman hoitolaitteen toiminnan seurannan [43]. Fantomeita käytettäessä sädehoidon kuvantamisen laaduntarkkailussa saadaan usein liian hyviä tuloksia [43]. Tämä johtuu siitä, että fantomit ovat huomattavasti todellisia potilaita pienempiä ja vaimentuminen vähäisempää [43]. Realistisempien tulosten saamiseksi voidaan fantomin lisäksi käyttää kuivavettä vaimentumisen lisäämiseksi [43]. AQA- ja E2E-testien lisäksi voidaan tehdä potilassuunnitelman mittauksia. Potilaan annossuunnitelma lasketaan fantomiin, minkä jälkeen kyseinen hoito sädetetään suunnitelman fantomiin. Sädetetty annos mitataan yleensä yhdestä pisteestä käyttäen ionisaatiokammiota tai yhdestä tasosta käyttäen radiokromisia filmejä. Lopuksi mitattua annosta verrataan laskettuun annokseen. Tämän työn tarkoituksena on tarkastella tällä periaatteella CK:n liikekorjauksen tarkkuutta, mitä ei ole aiemmin suoritettu KYS:ssa. 3.2 Liikekorjaus ja sen haasteet eturauhassyövän sädehoidossa Eturauhassyövän sädehoidon kohdistuksessa suurin haaste on eturauhasen kontrolloimaton liike hoidon aikana. Lisähaasteen tuo se, että liikkeen ja rotaation suuruus vaihtelee suuresti hoitofraktioiden sekä potilaiden välillä [45]. Eturauhasen liike voi johtua rakon tai peräsuolen täyttymisasteen muutoksista, ilmavaivoista, lihasten supistumisesta sekä hengityksestä ja kaikkia näitä on vaikea rajoittaa [45, 46]. Fraktion aikaiseksi (intrafraction) liikkeeksi kutsutaan liikettä, joka tapahtuu sädehoitofraktion aikana [47]. Kun taas liikettä, joka tapahtuu fraktioiden välillä, kutsutaan fraktioiden väliseksi (interfraction) liikkeeksi [47]. Vaikka fraktion aikainen ja välinen liike voi aiheutua samasta syystä, kuten lihasten supistumisesta, niin liikkeiden kompensaatio vaatii erilaiset tekniikat [47]. Fraktioiden välinen liike on helpompi korjata, sillä tuumorin paikka voidaan tarkistaa kuvantamalla ennen jokaista fraktiota [47]. Fraktion aikainen liikekorjaus taas vaatii reaaliaikaisen liikkeen hallinnan ja/tai havainnoinnin [47].

3. CyberKnife 23 Eturauhasen sijainnin määrityksessä voidaan käyttää useita menetelmiä, kuten implantoitujen markkereiden kv-mv kuvantamista, vatsanalueen ultraääntä sekä kv-mv kartio- tai viuhkakeila TT:hen perustuvia menetelmiä [46]. Edellä mainituilla menetelmillä on mahdollista määrittää eturauhasen paikka millimetrien tarkkuudella ennen jokaista fraktiota, mikä pienentää huomattavasti sädehoidon suunnittelussa tarvittavia epätarkkuusmarginaaleja [46]. Vielä muutamia vuosia sitten fraktion aikainen eturauhasen liike jätettiin useimmiten huomioimatta, sillä sen arviointi oli haastavaa johtuen eturauhasen kohdistuksen vaikeudesta [46]. Kuitenkin huomioimaton eturauhasen liike voi johtaa siihen, että osa hoitokohteesta jää korkean annosalueen ulkopuolelle, mikä puolestaan johtaa huonompaan tuumorin kontrolliin sekä kasvaneisiin normaalikudoshaittoihin [45]. Mikäli eturauhasen liikettä ei seurata fraktion aikana tulisi optimaalisten annossuunnittelun kohdetilavuusmarginaalien (planning target volume, PTV) olla 10 mm AP-suunnassa ja 5,9 mm IS-suunnassa, jotta varmistetaan 95 % annoskattavuus kohdealueelle [48]. ML-suunnassa liike on pienempää, joten sitä ei tarvitse marginaaleja suurentamalla huomioida [48]. APja IS-suunnan suurien marginaalien johdosta hoitokohteeseen tulee myös normaalikudosta tuumorin lisäksi, mikä puolestaan johtaa normaalikudoshaittoihin [7, 48]. Toisaalta marginaalien pienentämisen riskinä on, että osa tuumorista jää hoitoalueen ulkopuolelle [7]. Marginaalin määritys on kriittisintä posterior-suunnassa peräsuolen läheisyydestä johtuen [7]. Reaaliaikainen hoitokohteen liikkeen seuraaminen mahdollistaa marginaalien pienentämisen, joka taas mahdollistaa hypofraktioinnin [7]. 3.3 Markkereihin perustuva kohdistus ja CK:n korjausalgoritmi Hoitokohteen/tuumorin liikkeen seuraamiseksi CK-laitteistoon on integroitu automaattinen röntgenpositiivisen markkerin tunnistusjärjestelmä [49]. Järjestelmä ottaa ortogonaalisia röntgenkuvia käyttäjän määrittelemin tai automaattisesti muuttuvin väliajoin sädehoitofraktion aikana [49]. Liikkeen havaittuaan järjestelmä säätää automaattisesti robottisen hoitopään paikkaa ja suuntausta hoidon keskeytymättä [49]. Lisäksi systeemi pienentää kuvantamisen aikaväliä, mikäli se on havainnut suuren siirroksen [49]. Fraktioiden välistä eturauhasen liikettä tutkittaessa on havaittu, että rotaatio ML-akselin ympäri on hallitseva ja rauhasen liikettä voidaan arvioida sagittaalitasossa rotaationa eturauhasen kärjen ympäri [49, 50, 51, 52]. Puolestaan rotaatiot AP- ja IS-akselin ympäri ovat yleensä pienempiä [50, 51, 52]. Lisäksi liikkeet AP- ja IS-akselilla ovat suuremmat kuin ML-akselilla [50, 51, 52].

3. CyberKnife 24 Markkereihin perustuvaa liikekorjauksen tarkkuutta on tutkittu käyttäen eri kuvausintervalleja, useita eri asteisia robottisia korjauksia sekä epätarkkuusmarginaaleja CTV:n ja PTV:n välillä [49]. Optimaalinen kuvaustaajuus on määritelty taajuutena, joka minimoi potilaan altistuksen samaan aikaan, kun yhtään merkittävää kohteen liikettä ei jää huomioimatta [53]. Water et al. havaitsivat, että aikaintervallin lyhentäminen todella lyhyeksi (15 s) ei välttämättä parantanut CTV:n kattavuutta, sillä kuvien kerääminen ja korjausten tekeminen vievät aikaa, mikä johtaa suurempiin jäännösvirheisiin (residual error), kun siirroksia ei ole täysin korjattu [49]. Water et al. tutkimuksessa mukautuvan lyhyen aikaintervallin ei myöskään havaittu parantavan annettuja annosjakaumia [49]. Sopivasta aikaintervallista löytyykin useita suosituksia väliltä 40-180 sekuntia [49, 53]. Aikaintervalli tulee valita huolella potilaskohtaisesti [49, 53]. Eturauhassyövän sädehoidossa kohdistuksessa yleisesti käytetään eturauhaseen implantoituja röntgenpositiivisia kultamarkkereita. Markkerit mahdollistavat eturauhasen liikkeen havainnoinnin ja korjauksen kuudessa vapausasteessa [41]. CK:n algoritmi laskee kuuden vapausasteen globaalin jäykän muunnoksen ja potilas asemoidaan käyttäen automaattisesti liikkuvaa pöytää [36]. Säteilytyksen aikana robotti säätelee paikkaansa korjatakseen pienet siirrokset sekä rotaatiot perustuen hoidon aikaisiin röntgenkuviin [36]. Menetelmä tallentaa eturauhaseen implantoitujen markkereiden massakeskipisteen (center of mass, CM), joka lasketaan jokaisesta 3D-kuvaparista jokaisen hoidon aikana [53]. Hoitojakson aikana markkereiden tulee olla vakioetäisyydellä toisiinsa nähden ja korkeintaan 5-6 cm etäisyydellä tiedetystä referenssistä tai tuumorista [53]. Markkereiden liikkuminen suunnittelukuvauksen ja hoidon välillä heikentää markkereihin perustuvan kohdistuksen tarkkuutta [53]. Yleisesti eturauhassyövän sädehoidossa käytetään kolmesta neljään markkeria [53]. Jotta voidaan käyttää 6D kohdistusta, on käytettävä vähintään kolmea markkeria [41]. Muut kriteerit onnistuneelle markkereiden asettelulle ovat seuraavat: kahden jyvän etäisyyden tulee olla vähintään 20 mm ja kaikkien jyvien välisten kulmien tulisi olla yli 15 o [41]. Markkereiden 3D-koordinaatit, hoitokohteen rotaatio ja siirtymä lasketaan käyttäen iterative closest point -algoritmia (ICP) [45]. Jokainen markkeri ko-rekisteröidään pohjautuen lähimmän naapurin -algoritmiin (nearest neighbor algorithm), jonka jälkeen luodaan rotaatiomatriisi sekä siirrosvektori [45, 54]. ICP-algoritmi ottaa yksit-

3. CyberKnife 25 täisen 3D markkerikonfiguraation syöttötietona (input) [45]. Markkerikoordinaattien tarkkuus on kuitenkin riippuvainen kuvanlaadusta, 2D markkerisegmentaation tarkkuudesta sekä 3D rekonstruktioalgoritmista [45]. Markkereiden paikannuksen tarkkuutta voidaan parantaa käyttäen häiriöisen datan silotukseen tarkoitettuja menetelmiä [45]. Huang et al. esittelivät tutkimuksessaan neljä tehokasta menetelmää: korrelaatio, piikkien poisto, jäykkyysehto ja L1-trendi suodatus [45]. Markkereiden tulisi olla tarpeeksi pieniä, jotta ne toimivat pistemäisinä maamerkkeinä ja toisaalta riittävän tiheitä, jotta ne ovat havaittavissa hoidon aikaisissa röntgenkuvissa [55]. Markkereiden implantoinnin jälkeen potilas kuvataan TTlaitteistolla sädehoidon annossuunnittelua varten [55]. Markkerit tunnistetaan TT-kuvasta ja niiden tarkkojen paikkojen TT-koordinaatit tallennetaan hoidon kohdistamista varten [55]. Hoidon aikana suoritettava röntgenkuvaus tehdään kahdesta katselukulmasta, jolloin saadaan rakennettua hoitoalueesta 3D-kuva, jonka oletetaan olevan TT-kuvan kanssa samassa koordinaatistossa [55]. Markkereiden koordinaateista 2D-kuvissa rakennetaan 3D-kuva ja saadaan markkereiden 3D-koordinaatit [55]. Näin määritetään eturauhasen paikka ja suuntaus hoidon aikana [55]. Saatuja uusia koordinaatteja verrataan hoitosuunnitelman koordinaatteihin [55]. Mikäli ero on suuri, potilas asetellaan uudelleen tai jos ero on pienempi kuin 10 mm tai 2-5 o hoitokenttä suunnataan uudelleen robotin avulla [55]. Kolmiulotteisen kappaleen yksikäsitteisen asennon määrittämiseksi tarvitaan vähintään kolme pistettä, tästä johtuen eturauhasen sädehoidossa implantoidaan kolmesta neljään kultajyvää [55]. Ideaalisesti jyvät pysyvät implantoiduilla paikoillaan sekä kiinteästi verrattuna toisiinsa ja eturauhasen ajatellaan olevan kuin jäykkä kappale, jolloin saadaan yksikäsitteinen ratkaisu kolmella pisteellä [55]. Todellisuudessa eturauhanen on altis muodonmuutoksille (esim. turpoamiselle) ja jyvät voivat siirtyä alkuperäisiltä paikoiltaan, aiheuttaen suhteellisen muutoksen jyvien koordinaateissa [55]. Tämän lisäksi jyvien koordinaattien määrityksessä epävarmuutta lisäävät röntgenkuvien resoluutio, kontrasti ja vääristyminen (warping) [55].

Luku IV Filmidosimetria 4.1 EBT3-filmi Sädehoidon kehitys viimeisten vuosikymmenien aikana on johtanut yhä monimutkaisempiin sädehoitotekniikoihin, kuten intensiteetti muokattuun sädehoitoon (intensity modulated radiotherapy, IMRT), kaarimoduloituun sädehoitoon (volumetric modulated arc-therapy, VMAT) ja tomoterapiaan (TomoTherapy, jossa yhdistyy IMRT ja TT-kuvantaminen samassa laitteessa) [56, 57]. Edellä mainituilla tekniikoilla voidaan toteuttaa monimutkaisia sädehoitoja, joilla hoitokohteeseen voidaan sädettää suuria annoksia samalla terveitä kudoksia säästäen [57]. Tämä hoitojen kehitys vaatii tarkan laadunvalvonnan, jolla varmistetaan sädehoitojen tarkkuus [57]. Uudempien sädehoitomenetelmien lisääntyessä radiokromisten filmien käyttö laaduntarkkailussa on kasvanut ja ne ovat yksi suosituimmista dosimetreista [56, 57]. Radiokromisilla filmeillä on useita hyviä ominaisuuksia, kuten korkea resoluutio, matala energiariippuvuus ja hyvä kudosvastaavuus [57]. International Speciality Products (ISP, Wayne, NJ, Yhdysvallat) julkaisi vuonna 2004 ensimmäiset radiokromiset EBT-filmit, joilla voitiin mitata sädehoidossa tyypillisesti käytettäviä sädeannoksia [56]. Vuonna 2009 julkaistiin radiokromiset EBT2-filmit, jotka uutuutena sisälsivät synteettistä polymeeriä sidosaineena sekä aktiivisessa kerroksessa keltaista merkkiainetta, joka alentaa filmin ultravioletti- (UV) ja valoherkkyyttä [56]. Tällä hetkellä käytössä olevat EBT3-filmit ISP julkaisi vuonna 2011 [56]. EBT3-filmeissä on hyvin samanlainen koostumus ja herkän kerroksen paksuus kuin EBT2-filmeissä [56]. Uutuutena filmeissä on puoliorientaatioriippuvuuden eliminointi symmetrisen kerroksen konfiguraatiolla [56]. Lisäksi niissä on parannettu EBT-filmien epätasaisuutta käyttäen merkkiväriainetta, vaikkei 26