2012/MAT819 ISSN 1797-3457 (verkkojulkaisu) ISBN (PDF) 978-951-25-2479-2 TIIVISTELMÄRAPORTTI VIAPRO: VARUSMIESTEN INFEKTIOSAIRASTAVUUS, ASTMA JA PRO- BIOOTIT Kirjoittajien nimet ja organisaatiot (tutkimuksen johtaja ensimmäisenä yhteystietoineen) Professori Anne Pitkäranta, Tutkimuksen vastuullinen johtaja, Korva-, nenä-, kurkkutautien ylilääkäri, HYKS/Korvaklinikka, PL 220, 00029 HUS FT Liisa Lehtoranta, Tutkimuskoordinaattori/Tutkija, Sotilaslääketieteen keskus/tutkimus- ja kehittämisosasto, Tukholmankatu 8 A, 00290 Helsinki Tiivistelmä Virusten aiheuttamat hengitystieinfektiot ovat ihmiskunnan yleisimpiä sairauksia. Yhdestäkään oirelääkkeestä ei hengitystieinfektioiden estossa tai hoidossa ole saatu selvästi positiivisia tuloksia. Probiooteilla on todettu hengitystieinfektioita lieventäviä vaikutuksia lapsilla. Nuorilla aikuisilla ei ole riittävästi tutkimusnäyttöä. Satunnaistetun kaksoissokkoutettun lumekontrolloidun interventiotutkimuksen tavoitteena on selvittää säännöllisesti käytettyjen probioottien (Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterium lactis Bb12) aiheuttamaa mahdollista sairastavuuden vähenemistä varusmiehillä (ylähengitystieinfektiot, astman pahenemisvaiheet, ripuli). Lisäksi selvitetään probioottien vaikutuksia nenänielun mikrobistoon ja immuniteettiin. Tutkimus toteutetaan yhteistyössä Puolustusvoimien, Helsingin yliopiston kliinisen laitoksen ja biolääketieteen laitoksen, HYKS Korva-, nenä- ja kurkkutautien klinikan ja iho- ja allergiasairaalan kanssa. Tutkimus toteutetaan Haminan ja Upinniemen varuskunnissa ajalla heinäkuu 2012- tammikuu 2013. Tutkimuksessa varusmiehet nauttivat kaksi kertaa päivässä probioottivalmistetta tai vastaavaa lumevalmistetta. Hengitystieinfektioepisodeja ja oirepäiviä lasketaan oirepäiväkirjoista sekä terveysasemalla käynneistä, jossa kerätään nenänielunäytteitä hengitystievirusten tutkimiseksi. Lisäksi tutkitaan probioottien immunomodulatorisia vaikutuksia verinäytteistä. Puolustusvoimien kannalta hengitystieinfektioiden määrän ja keston pienikin väheneminen toisi merkittävää säästöä hengitystieinfektiomäärissä ja varusmiesten hengitystieinfektioiden takia käytetyissä poissaoloissa, jotka haittaavat varusmiespalveluksen suorittamista 1. Johdanto (Tutkimuksen aihepiirin kuvaus ja laajempi merkitys) Puolustusvoimien päätehtävä on Suomen sotilaallinen puolustus, jonka tärkeä osa-alue on sotilaskoulutuksen antaminen. Asevelvollisuuslain mukaan varusmiespalveluksen suorittavat kaikki miespuoliset, jotka kutsunnoissa todetaan palveluskelpoisiksi. Noin 74 % suomalaisista miehistä suorittaa aseellisen palveluksen. Varusmiespalvelusaika vaihtelee miehistötehtävien 180 päivästä, erityistason 270 päivän, ja upseereiksi sekä aliupseereiksi koulutettavien 362 päivään. Tärkein syy palveluksen aikaiseen poissaoloon ovat erilaiset terveydelliset syyt. Palvelushelpotusvuorokausien tärkein aiheuttaja ovat erilaiset infektiosairaudet, joista yksittäinen tärkein syy palveluksesta poissaoloon varusmiehillä on akuutti ylähengitystietulehdus. Vuonna 2007 todettiin varuskunnan lääkärin vastaanotolla yli 25000 ylähengitystietulehdusta (Vartti ym. 2009) ja lääkärin diagnosoimina 4300 poskiontelo- ja 1300 korvatulehdusta (Vartti ym. 2009). Lisäksi äkilliseen keuhkoputkitulehdukseen sairastui yli 1500 ja keuhkokuumeeseen 800 varusmiestä. Ripulitauteja todettiin yli 3000 (Vartti ym. 2009). Ylähengitysteiden tärkeä komplikaatio ovat myös astman pahenemisvaiheet. Astman esiintyvyys on nuorilla miehillä n. 6% (Kotaniemi 2002) ja astma onkin yleisimpiä Postiosoite MATINE Puolustusministeriö PL 31 00131 HELSINKI Sähköposti matine@defmin.fi Käyntiosoite Puhelinvaihde Eteläinen Makasiinikatu 8 00130 HELSINKI (09) 16001 WWW-sivut Y-tunnus www.defmin.fi/matine FI01460105 Pääsihteeri (09) 160 88310 OVT-tunnus/verkkolaskuosoite Itellan operaattorivälittäjätunnus Suunnittelusihteeri Toimistosihteeri (09) 160 88314 050 5555 837 Faksi kirjaamo (09) 160 88244 Verkkolaskuoperaattori Yhteyshenkilö/Itella 003701460105 003710948874 Itella Information Oy helpdesk@itella.net
kroonisia sairauksia tässä ikäluokassa. Astma on edelleen tärkeä syy palvelusluokkasiirtoihin ja sen vuoksi tehdään luokan muutoksia vuosittain jopa 400 varusmiehelle. Virusten aiheuttama hengitystieinfektio eli ns. nuhakuume on ihmiskunnan yleisimpiä sairauksia. Nuhakuumeen kustannukset yhteiskunnalle ovat valtavat mutta tarkkaa lukua ei ole tiedossa. On arvioitu, että suorat ja välilliset kustannukset ovat yhtä suuret kuin koko suomalaisen työterveyshuollon. Teollisuudelle ja kaupalle infektiot maksavat noin puoli miljardia euroa vuodessa. Nuhakuumeiden estäminen ja paranemisen nopeuden vähäinenkin muutos tuo merkittäviä säästöjä yhteiskunnalle. Probioottien markkinointi on laajaa ja siinä käytetään erilaisia terveysväittämiä. Terveillä aikuisilla ei ole kuitenkaan tehty laajoja kaksoissokkotutkimuksia, joilla olisi osoitettu probioottien väitettyjä terveysvaikutuksia. Hengitystieinfektioiden aiheuttajaviruksia tunnetaan yli 200. Tärkein nuhakuumeen aiheuttaja on rinovirus (serotyyppejä > 100), joka opittiin tunnistamaan vasta vuonna 1956 virusviljelyn avulla. Flunssavirusten käytännön tunnistaminen tuli kuitenkin mahdolliseksi vasta 1980-luvulla PCR-menetelmien kehittymisen myötä (Heikkinen ja Järvinen 2003). Niiden avulla on löydetty on löydetty viime vuosina aivan uusiakin viruksia, kuten bocaja metapneumovirukset (Jartti ym. 2008). Uusien virusten osalta tautiassosiaatiot eivät ole selviä, mutta lisääntyvää näyttöä niiden merkityksistä kertyy vähitellen. Hengitystievirusten ainoa tämänhetkinen ehkäisykeino on tartunnan välttäminen ja huolellinen käsihygienia. Virusten suuresta määrästä johtuen rokotteen valmistamiseksi sopivaa yhteistä antigeeniä ei ole kyetty löytämään ja kehitetyt viruslääkkeet eivät ole olleet käyttökelpoisia. Yhdestäkään oirelääkkeestä ei hengitystieinfektioiden estossa, hoidosta puhumattakaan, ole saatu selvästi positiivisia tuloksia. Varusmiehillä erityisesti miehistötehtäviin koulutettavien, joiden palvelus kestää vain 180 vuorokautta, toistuvat poissaolot saattavat merkittävästi haitata koulutusta. Hengitystievirusinfektioiden estäminen ja paranemisen nopeuden vähäinenkin muutos voisi tuoda etua, koulutuksen toteutuessa suunnitellusti ilman poissaoloja. Hengitystieinfektioiden hoidot ovat kalliita, samoin kuin hengitystievirusinfektioihin liittyvien astmakohtausten tutkimukset ja hoito. Mikäli hengitysteiden virusinfektiot voitaisiin ehkäistä ja hoitaa, todennäköisesti suuri osa korva- ja poskiontelotulehduksista, loppuisi ja tätä kautta astman pahenemisvaiheiden määrä vähenisi. Varusmiehet sairastavat runsaasti ylähengitystietulehduksia palveluksensa aikana. Eri tekijöitä, kuten tiivistä yhteisasumista, ympäristöolosuhteita ja palvelukseen liittyvää fyysistä kuormitusta on arveltu syyksi tähän (Juvonen ym. 2006). Infektioepidemiologisesta näkökohdasta katsottuna sekoittavat tekijät on varusmiehillä mahdollisimman hyvin minimoitavissa, koska kaikki tutkittavat henkilöt ovat samanlaisessa ympäristössä ja saman infektiopaineen alaisia. Kansainvälisen asiantuntijapaneelin määritelmän mukaan probiootit ovat eläviä mikroorganismeja, jotka riittävissä määrin nautittuina saavat aikaan terveydelle hyödyllisiä vaikutuksia isännässään. (Reid, 2003) Lactobacillus rhamnosus GG (LGG ) on yksi tutkituimmista probiooteista Se on ihmiselle luonnollinen bakteerikanta ja eristetty alun perin terveen ihmisen ruoansulatuskanavasta. LGG :tä on nykyisin useissa kaupallisissa hapanmaito- ja mehuvalmisteissa. Sitä on myös saatavilla kapseli ja purutabletti muodossa. Sen turvallisuutta on seurattu laajasti jo vuodesta 1989 (Hatakka ym. 2007). Bifidobacterium Lactis (Bb-12) on toinen laajasti tutkittu probiootti, jolla on osoitettu olevan vaikutusta mm vauvojen toistuvien ylähengitystieinfektioiden ja korvatulehdusten vähenemiseen säännöllisesti käytettynä (Rautava 2009).
Kliinisissä tutkimuksissa on saatu näyttöä siitä, että probioottibakteereilla voidaan vaikuttaa tavallisiin virustauteihin. Selvin vaikutus on rotavirusripulissa, jossa probioottihoidolla voidaan lyhentää taudin kestoa (Hatakka ym. 2007). LGG :llä on todettu myös hengitystieinfektioita lieventäviä vaikutuksia. Päiväkotilapsilla, jotka nauttivat LGG :tä sisältävää maitoa 7 kuukauden ajan, todettiin 17% vähemmän komplisoituneita hengitystieinfektioita ja 19% vähemmän antibioottikuureja kuin lumeryhmän lapsilla. (Hatakka ym. 2001). Yhdistelmäprobiootti on myös vähentänyt nenän patogeenien määrää terveillä aikuisilla (Glück and Gebbers 2003). Sen sijaan neljän probiootin yhdistelmä ei vähentänyt nenänielun korvatulehduspatogeenien määrää korvatulehduskierteisillä lapsilla, vaikkakin hoito vähensi toistuvien flunssien määrää (Hatakka 2007). Probioottien vaikutusmekanismeja ei ole täydellisesti pystytty osoittamaan ja todennäköisesti näitä onkin useita. Probioottibakteerit voivat saada aikaan havaitut kliiniset vaikutukset virusinfektioihin joko suorassa bakteeri-virus interaktiossa tai epäsuorasti elimistön immuunivasteen (esim. sytokiinit) kautta. Probioottien antiviraaliset mekanismit saattavat liittyä viruksen soluun kiinnittymismekanismiin, epiteelisolujen ja probioottien väliseen vuorovaikutukseen tai probioottien tuottamiin antiviraalisiin metaboliitteihin. (Lu ym. 2009). LGG pysyy elinkykyisenä ruoansulatuskanavassa ja pystyy väliaikaisesti kolonisoimaan suolistoa ainakin viikon ajan, mikä mahdollistaa sen metabolisen aktiivisuuden ruoansulatuskanavassa. Hengitystieinfektioiden ehkäisyssä saattavat säännöllisesti käytetyt probiootit osoittautua hyödyllisiksi, mutta lisää tutkimusnäyttöä tarvitaan. Kansainvälinen ravitsemuksen ja immuunivasteen asiantuntijaryhmä (ILSI Europe Nutrition and Immunity in Man Task Force) on arvioinut menetelmiä, joilla voidaan mitata ravintoaineiden vaikutusta vastustuskykyyn. Asiantuntijaryhmän mukaan mikään yksittäinen merkkiaine ei riittävän hyvin kuvaa kliinistä merkitystä, ja todellinen vaikutus voidaan todeta vain vähentyneinä infektiotapauksina tai infektion vaikeusasteen lieventymisenä tai keston lyhentymisenä (Albers 2005). Terveystaloudellista näyttöä probioottien hyödyistä on vähän. Tutkimusnäyttöä tarvitaan, mikäli probioottien käyttöä aiotaan suositella lisättäväksi esimerkiksi varusmiehillä (Smith 2010). Probioottien käyttö on laajamittaista ja niitä markkinoidaan erilaisin terveysväittämin, jonka tieteellinen näyttö on vähäistä. Yhteiskunnassa tarvitaan riippumatonta tutkimusta probioottien mahdollisista vaikutuksista. 2. Tutkimuksen tavoite ja suunnitelma (Tutkimuskysymysten tarkempi erittely ja suunnitelma tutkimuksen toteutuksesta) Tutkimuksen tavoitteena on 1. Selvittää kaksoissokkoutetulla interventiotutkimuksella säännöllisesti käytetyn probiootin aiheuttamaa mahdollista infektiosairastavuuden ja astman pahenemisvaiheiden vähenemistä varusmiehillä. 2. Selvittää, vähenevätkö astman pahenemisvaiheet probiootin vaikutuksesta. 3. Selvittää probiootin vaikutusta nenänielun mikrobistoon (nenänielunäytteistä) probioottia saaneilla ja lumea saaneilla varusmiehillä. Lisäksi seurataan nenänielun mikrobiston muutoksia infektion aikana. 4. Selvittää probioottien vaikutusta varusmiesten painon kehitykseen palvelusaikana mittaamalla BMI:tä.
3. Aineisto ja menetelmät (Tutkimuksen teoreettisen viitekehyksen kuvaus, käytetty materiaali ja menetelmät) Tutkimus toteutetaan satunnaistettuna ja kontrolloituna kahden rinnakkaisen ryhmän kaksoissokkoutettuna tutkimuksena yhteistyössä Puolustusvoimien, Helsingin yliopiston kliinisen laitoksen ja biolääketieteen laitoksen, HYKS Korva-, nenä- ja kurkkutautien klinikan ja iho- ja allergiasairaalan kanssa. Tutkimukseen otetaan mukaan 934 vapaaehtoista muuten perustervettä varusmiestä (467 varusmiestä/tutkimusryhmä) Haminan ja Upinniemen varuskunnista. Otoskoko arvioitiin olettaen, että sairaspäivät vähenevät 17 % koeryhmässä (Power 0.85, β=0.14990 ja α=0.05). Laskentaoletusten perusteella saadaan otoskooksi noin 934 varusmiestä (467varusmiestä/tutkimusryhmä). Satunnaistamisen yhteydessä jokainen varusmies saa oman tutkimusnumeronsa (väliltä 1-1100). Blokkikokona on 8, eli jokaisessa peräkkäisessä 8 numeron blokissa on 4 molempien ryhmien edustajaa. Vastaavasti tutkimukseen otetaan mukaan Haminassa 400 reserviupseerikoulun aloittavaa varusmiehestä lokakuussa 2012. Rekrytointi tutkimukseen tapahtuu varusmiesten astuttua palvelukseen heinäkuussa 2012 tulotarkastuksen yhteydessä. RUK-kurssille osallistuvia rekrytoidaan tutkimukseen lokakuussa 2012. Tutkimukseen rekrytoidaan mukaan kaikki palvelukseen astuvat vapaaehtoiset varusmiehet. Tutkimuksen poissulkukriteereinä ovat suun kautta otettava kortikosteroidilääktitys sekä erillisen listan mukainen probioottituotteiden säännöllinen käyttö (yli kolme kertaa viikossa) tutkimusta edeltävän kolmen viikon aikana. Tutkimuksen interventio toteutetaan infektiokauden aikana, ajalla heinäkuu-joulukuu 2012. RUK:ssa interventio toteutetaan ajalla marraskuu 2012-tammikuu 2013. Interventiossa tutkimusryhmään satunnaistetut varusmiehet saavat 150 tai 90 (RUK) päivän ajan kaksi kertaa päivässä probioottituotetta (elävää kylmäkuivattua LGG maitohappobakteeria ja B. lactis Bb-12 bifidobakteeria (Biophilus Chew, Orion Pharma) ja verrokkiryhmään satunnaistetut varusmiehet käyttävät vastaavan ajan lumea. Tutkimukseen sisältyy terveystarkastuskäynti ennen intervention alkua ja intervention päättymisen jälkeen. Immunomodulatoristen markkereiden muutosten tutkimiseksi otetaan vapaaehtoinen verinäyte ennen interventiota ja sen viimeisen viikon aikana. Tutkimukseen osallistuvat täyttävät oirepäiväkirjaa päivittäin. Tietoja infektioista kerätään myös sairauskäyntilomakkeella. Varusmiehet ohjeistetaan hakeutumaan ensisijaisesti varuskunnan terveysaseman vastaanotolle silloin, kun ylähengitystieoireet tai ruuansulatuskanavanoireet ovat kestoltaan ja/tai voimakkuudeltaan sellaisia, että henkilö tavanomaisestikin hakeutuisi puolustusvoimien ohjeiden mukaisesti terveydenhoitajan tai lääkärin vastaanotolle. Samalla otetaan nenänielunäyte, josta määritetään hengitystievirukset modernein geenimonistustekniikoin. Tutkimuksen primaarimuuttujana ovat varusmiesten hengitystieinfektiot, joita mitataan oirepäivien ja infektioepisodien lukumääränä, episodin kestona, antibioottikuurien lukumääränä ja palveluksesta poissaolojen määränä. Sekundaarimuuttujina ovat probiootin käytöstä mahdollisesti seuraavan vähäisemmän sairastavuuden tuloksena saavutettava kustannushyöty sekä ruoansulatuskanavan infektiot ja oireet sekä nenänielunäytteistä määritettävien virusten määrien ja laadun muutokset. Lisäksi verinäytteistä mitataan immunomodulaatiomarkkereita kuten NK-solujen määrää ja fagosytoosi-aktiviteettia. Tulosmuuttujat analysoidaan intention to treat periaatteella ja per protocol mukaisesti. Puuttuvan tiedon käsittelyssä käytetään viimeisen havainnon siirtämistä (Last observation carried forward) tai tilastollista mallinnusta. Ryhmien välisiä eroja testataan käyttäen yleistettyjä lineaarisia malleja huomioiden tulosmuuttujien mitta-asteikot. Elinaikamalleja käytetään havainnollistamaan sairastumisen toteutumista. Taloudellisissa laskelmissa käytetään uusio-otanta perusteista estimointia. Hengitystieinfektioepisodit ja oirepäivät lasketaan terveysasemalla käynneistä ja oirepäi-
väkirjoista. Jos tutkittavalla on vähintään yhtenä päivänä vähintään kaksi hengitystieinfektio-oiretta tai vähintään kahtena peräkkäisenä päivänä vähintään yksi hengitystieinfektio-oire, katsotaan varusmiehellä olleen hengitystieinfektioepisodi. Kahden hengitystieinfektioepisodin välillä tulee olla vähintään seitsemän päivää, joina varusmiehellä ei esiinny lainkaan hengitystieinfektio-oireita. Mikäli päiviä ilman hengitystieinfektio-oireita on vähemmän kuin seitsemän, katsotaan oireiden kuuluvan edelleen aiempaan hengitystieinfektioepisodiin. Oirepäiviksi lasketaan kaikki sellaiset päivät, joina tutkittavalla on ollut vähintään yksi hengitystieinfektio-oire. Ruoansulatuskanavan infektioepisodit ja oirepäivät lasketaan muuten vastaavalla tavalla, mutta kahden ruoansulatuskanavan infektioepisodin välillä tulee olla vähintään 14 päivää, joina tutkittavalla ei esiinny lainkaan ruoansulatuskanavan oireita. Astmapotilailta pyritään määrittämään PEF-arvot sekä terveenä että sairastumisvaiheessa vastaanoton yhteydessä. Lisäksi oirepäiväkirjaan kirjataan avaavan lääkkeen käyttö ja vastaanotolla tehdään astmatesti. Vastaanotolla sairaanhoitaja antaa potilaille bronkodilataatiokoetta varten 0.3 mg salbutamolia ja 15-20 minuuttia tämän jälkeen tehdään uudet puhallukset vähintään PEF-mittarilla. Mikäli varuskunnassa on mahdollista tehdä mikrospirometria tai jopa spirometria kirjataan FEV1 sekä FVC ennen ja jälkeen avaavan lääkityksen. 4. Tulokset ja pohdinta (Saavutetut tulokset ja arvio tulosten oikeellisuudesta, kattavuudesta, merkityksestä, hyödynnettävyydestä) Tutkimukseen rekrytoitiin aluksi 570 vapaaehtoista heinäkuussa 2012 palvelukseen astunutta varusmiestä Upinniemestä, Haminasta ja Kirkonmaalta, joilla tutkimusinterventio kesti 150 päivää (heinä-joulukuu). Tutkimus saatiin päätökseen joulukuun 5. päivä ja tutkimuksessa loppuun asti oli mukana yhteensä 135 (23.7 %) varusmiestä. Tutkimusta jatkettiin RUK:ssa Haminassa lokakuussa 2012, jossa tutkimukseen rekrytoitiin yhteensä 415 upseerioppilasta. Tutkimusinterventio kesti RUK:ssa 90 päivää (lokakuu 2012- tammikuu 2013). Tutkimus saatettiin päätökseen RUK:ssa Haminassa tammikuun 18. päivä ja heistä tutkimuksessa loppuun asti oli mukana yhteensä 218 (52.4 %) upseerioppilasta. Tietoa infektioiden esiintyvyydestä kerättiin varuskuntien terveysasemilta sairauskäyntilomakkeilla, joissa varusmiehistä kerättiin myös nenänielunäytteet hengitysvirusten esiintyvyyden ja yleisyyden tutkimiseksi. Lisäksi infektoiden esiintymistä seurattiin oirepäiväkirjoilla, joita varusmiehet täyttivät päivittäin/viikoittain tutkimuksen ajan. Tietoja hengitystieinfektioista sekä suolistoinfektioista kerättiin sairauskäynneillä yhteensä 266 varusmieheltä ja nenänielunäytteitä näiltä sairauskäynneiltä kerättiin yhteensä 247 kappaletta. Nenänielunäytteistä on analysoitu 213, joista 163 näytteessä oli positiivinen viruslöydös. Yhteensä 146 (89%) näytettä oli pikornaviruspositiivisia ja loput influenssa A-ja B-, adenovirus-, RSV-, ihmisen metanpneumovirus-, ihmisen koronavirus-, ja parainfluenssavirus 1-ja 4 positiivisia. Pikornaviruspositiiviset näytteet tullaan tyypittämään rino-ja enterovirusten osalta vielä erikseen. Parhaillaan tutkimuksessa tallennetaan oirepäiväkirjoista kertynyttä tutkimustietoa, jonka jälkeen tutkimustuloksia päästään analysoimaan tilastollisin menetelmin Aineisto ja menetelmät-osiossa kuvattujen analyysien mukaisesti. Virusten aiheuttamat hengitystieinfektiot ja niiden seuraukset kuormittavat yksilöä, yh-
teiskuntaa ja terveydenhuoltoa merkittävästi. Viruslääkkeiden ja rokotteiden osalta ei lähitulevaisuuden ole odotettavissa läpimurtoa. Kliinisissä tutkimuksissa on saatu näyttöä siitä, että probiooteilla voidaan vaikuttaa tavallisiin virustauteihin. Tutkimus yhdistää uudella tavalla kahden eri erikoisalan, lääke- ja ravitsemustieteen. Lisäksi Puolustusvoimien kannalta hengitystieinfektioiden määrän ja keston pienikin väheneminen toisi merkittävää säästöä suurissa hengitystieinfektiomäärissä ja varusmiesten hengitystieinfektioiden takia käytetyissä poissaoloissa, jotka haittaavat varusmiespalveluksen suorittamista. Tutkimus tarjoaa myös erinomaisen mahdollisuuden tutkia probioottien vaikutusta hengitystieinfektioissa suhteellisen vakioiduissa olosuhteissa homogeenisessä ryhmässä. Mikäli tutkimuksella saadaan näyttöä infektioiden vähenemisessä voi yhteiskunnallinen vaikutus olla merkittävä. Valtakunnallisesti tutkimukseen liittyy yhteistyötä Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen ja Sotilaslääketieteen keskuksen kanssa ja tutkimukseen liittyy tutkijakoulutusta. Tutkimukset on suunniteltu siten, että vaikka suoraa positiivista probioottien vaikutusta ei havaittaisikaan, saadaan aikaan, väheksymättä kielteisen tuloksen merkitystä sellaisenaan, myös julkaisukelpoisia tuloksia probioottien vaikutuksesta hengitystieinfektioihin ja niiden aiheuttamaan immunomodulaatioon. 5. Loppupäätelmät (Kriittinen tarkastelu tutkimuksen tuloksista ja aikaansaannoksista tavoitteisiin nähden, keskeiset havainnot riittävän yleistajuisesti kiteytettynä, näkymät ja suositukset tutkimuksen jatkosta) Tutkimusinterventiot heinäkuussa aloittaneiden varusmiesten osalta Upinniemessä, Haminassa ja Kirkonmaalla sekä lokakuussa aloittaneiden upseerioppilaiden osalta RUK:ssa saatettiin päätökseen onnistuneesti tutkimussuunnitelman aikataulun mukaisesti. 6. Tutkimuksen tuottamat tieteelliset julkaisut ja muut mahdolliset raportit (Lyhyt kuvaus julkaisun keskeisestä sisällöstä sekä täydelliset bibliografiset tunnistetiedot (kirjoittajat; julkaisun nimi; sarjan, julkaisun tai journaalin nimi ja numero; julkaisija; paikka; vuosi)) Tutkimuksesta ei ole vielä laadittu tieteellisiä julkaisuja. Tutkimuksesta ollaan parhaillaan laatimassa ensimmäistä käsikirjoitusta. 7. Hankkeen seuraajan lausunto raportista (Tutkimuksen hyödyntäjän tai seuranneen tahon esim. jaoston tai puolustushaaran lausunto projektin onnistumisesta ja tulosten hyödynnettävyydestä. Lausunnon pyytämisestä vastaa hankkeen johtaja. Vapaaehtoisesti täytettävä kenttä.) MATINE-hankkeen loppulaskutuksen edellytyksenä on loppuraportointi, joka koostuu tälle pohjalle laaditusta Tiivistelmäraportista sekä erillisestä vapaamuotoisesta Kustannusselvityksestä. (Tiivistelmäraportti korvaa aiemmin vaaditut Loppuraportin ja Tiivistelmän). Tiivistelmäraportti keskittyy hankkeen tieteellisiin aikaansaannoksiin tiedon käytettävyyttä ja sovellettavuutta korostaen. Tutkimustulosten osalta MATINE kannustaa avoimeen tieteelliseen kansainväliseen tai kansalliseen julkaisutapaan ja/tai muuhun aktiiviseen omatoimiseen julkaisemiseen (esim. tutkimuslaitoksen omissa sarjoissa); näissä julkaisuissa tulee MATINE mainita rahoittajana. Tiivistelmäraportin tulee olla itsenäinen esitys MATINEn rahoittaman tutkimushankkeen tavoit-
teista, sisällöstä, toteutuksesta ja tuloksista. Tiivistelmäraportti on pituudeltaan 6-10 sivua ja se julkaistaan sellaisenaan MATINEn verkkosivuilla. Tiivistelmäraportti kirjoitetaan Word-tiedostoon joko suomeksi tai englanniksi. Poikkeustapauksissa jolloin hankkeessa käsitellään tai hankkeessa on syntynyt maanpuolustuksellisista syistä salassa pidettävää tietoa, tulee tiivistelmäraportin laadinnassa rajoittua julkiselle tasolle. Kirjoita teksti harmaalle alueelle pohjaan tehdyn jaottelun mukaisesti otsakkeen alle (poista otsikosta tarpeeton engl. / suomenkielinen vaihtoehto). Fontti Verdana 10. Omia väliotsakkeita saa käyttää jäsentelyn tueksi. Käytä otsakkeissa ja tekstissä pohjan tyylejä. Kohtaan Tiivistelmä/Abstract on tarkoitus tehdä koko tutkimusta lyhyesti kuvaava teksti, jonka lukemalla saa käsityksen tutkimuksen sisällöstä. Tutkimuksen johtaja voi halutessaan pyytää asiantuntijalausunnon hanketta seuranneelta jaostolta tai hallinnonalan edustajalta hankkeen tulosten sovellettavuudesta ja relevanssista toimialalla. MATINEn sihteeristö pyytää MPKK:n kirjastosta julkaisulle sähköisen ISBN tunnuksen (PDF), jolloin tiivistelmäraporttiin voidaan viitata julkaisuna. Verkkojulkaisun ISSN numero on 1797-3457.