Tapausselostus Pyoderma gangraenosum huonosti tunnettu ihon haavaumatauti Minna Kostiainen, Erna Snellman, Annikki Vaalasti, Tapio Rantanen ja Timo Reunala Märkiviä ja nekroottisia ihohaavaumia aiheuttava pyoderma gangraenosum on harvinainen, vaikeahoitoinen ihotauti, jonka etiologia on tuntematon. Haavat syntyvät itsekseen tai vähäisen ihovaurion seurauksena. Noin puolella potilaista todetaan muita sairauksia kuten tulehduksellisia suolisto- ja niveltauteja, veri- ja syöpätauteja sekä maksan toiminnan tai umpierityksen häiriöön liittyviä sairauksia. Nämä voivat osaltaan johtaa ajatukset oikeaan diagnoosiin. Oheistautien takia useiden eri erikoisalojen lääkärit saattavat olla avainasemassa pyoderma gangraenosumin toteamisessa. Tavanomaiset haavan hoidot ovat yleensä tehottomia. Systeeminen lääkitys on lähes aina tarpeen, ja hoidoista ensisijainen on sisäinen prednisolonilääkitys (annos noin 1 mg/kg/vrk). Uusista lääkkeistä monoklonaalisella tuumorinekroositekijä alfan vasta-aineella infliksimabilla on saatu aikaan vastetta, mikä vahvistaa epäilyjä neutrofiilisten valkosolujen ja eräiden tulehduksenvälittäjäaineiden osuudesta taudin synnyssä. Taulukko 1. Pyoderma gangraenosumin yhteydessä esiintyviä oheistauteja. Tautiryhmä Yleisyys kirjallisuuden mukaan (%) Maha- ja suolikanavan sairaudet 15 30 Haavainen paksusuolitulehdus Crohnin tauti Gastriitti Divertikuloosi, polypoosi Reuma- ja sidekudossairaudet noin 10 Nivelreuma, Polymyalgia rheumatica Veri- ja syöpätaudit 20 25 Paraproteinemiat Leukemia, lymfooma, myelooma Karsinoomat Maksa- ja endokrinologiset sairaudet alle 10 Primaari biliaarinen kirroosi Sklerosoiva kolangiitti, Diabetes, kilpirauhassairaudet PG, johon ei liity muuta sairautta 30 50 Pyoderma gangraenosum (PG) kuvattiin nykyisellä nimellään ensi kerran vuonna 1930 (Brunsting ym. 1930). Sen jälkeen tapauksia on julkaistu noin 600, mutta niiden joukossa on vain muutama laajempi potilasaineisto (Powell ym. 1996, von den Driesch 1997, Bennett ym. 2000). Taudinmääritys perustuu kliinisiin löydöksiin ja muiden ihohaavaumasairauksien pois sulkemiseen. Histopatologiset ja laboratoriolöydökset eivät ole diagnostisia (Callen 1998, McKee 1999). Noin puolella potilaista on jokin oheissairaus (taulukko 1), joka voi edeltää PG:tä tai löytyä sen jälkeen. Haava alkaa usein karvatuppitulehdusta tai pientä paisetta muistuttavasta märkänäpystä, joka laajenee nopeasti jopa yli kymmenen sentin läpimittaiseksi (kuva 1). Märkiminen on voimakasta ja haavan reunat ovat väriltään tumman sinipunaisia (kuvat 2 ja 3). Haavat ovat joskus erittäin kivuliaita. Tavanomaiset haavojen paikallishoidot ja sisäiset antibioottikuurit ovat yleensä tehottomia. Kirurgiset toimenpiteet, kuten ihonsiirto, voivat pahentaa tilannetta. Parhaat hoitotulokset on saatu sisäisellä kor- Duodecim 2002;118:1033 7 1033
menehtyy komplikaatioihin tai oheissairauksiin (von den Driesch 1997, Bennett ym. 2000). Omat potilaat Kuva 1. Pyoderma gangraenosum -haavaumat 34-vuotiaan sekamuotoista sidekudostautia (MCTD) sairastavan naisen nilkoissa. (Kuva: Erna Snellman) Kuva 2. Tyypillinen sinipunareunainen pyoderma gangraenosum -haavauma Crohnin tautia ja polysythaemia veraa sairastavan 63-vuotiaan naisen nilkassa (Kuva: Erna Snellman) Kuva 3. Tyypillinen sinipunareunainen pyoderma gangraenosum -haava 41-vuotiaan naisen vatsan ihossa (potilas 3). (Kuva: Tapio Rantanen) tikosteroidilääkityksellä ja muilla tulehdusvastetta hillitsevillä lääkkeillä (Chow ja Ho 1996, Powell ym.1996, de Imus ym. 2001). PG jää helposti krooniseksi tai uusiutuu. Osa potilaista Taulukossa 2 on tiivistelmä yhdeksästä hoidossamme olleesta potilaasta, joilta oli otettu kudosnäytteet. Kuvaamme tarkemmin kolme potilasta, joista kahden tapauksessa diagnoosiin pääsy kesti kauan ja hoito oli vaikeaa. Kolmannen potilaan taudinkuva oli selkeä ja hoitovaste hyvä. Potilas 1 on 63-vuotias nainen, joka oli ollut 20 vuotta aikaisemmin tutkimuksissa kuukausia jatkuneiden vatsakipujen takia. Hänellä epäiltiin tuolloin pohjukaissuolen haavaa. Leikkauksessa löytyi kuitenkin vain suurentuneita imusolmukkeita, joista löytyi histologisessa tutkimuksessa vain epäspesifisiä tulehdusmuutoksia. Myöhemmin potilaan ollessa 56-vuotias hänen ihoonsa syntyi haavaumia, yksi ylävatsan leikkausarpeen ja neljä erillistä haavaumaa yläselkään. Lasko oli 53 mm/h ja CRP-pitoisuus 13 mg/l. Veren valkosolumäärä oli normaali. Sisäisistä antibioottihoidoista ei ollut apua. Kaikkien haavoista otettujen näytteiden löydökset olivat epäspesifisiä. Vaskuliittia ei todettu, mutta granulomatoottisia piirteitä näkyi useissa kudosnäytteissä. Patologi katsoi tämän toissijaiseksi ja piti PG-diagnoosia todennäköisenä. Mykobakteerivärjäysten ja -viljelyjen tulokset olivat kielteiset. Tuma-, ANCA- ja fosfolipidivasta-ainepitoisuudet, reumakokeiden tulokset sekä veren immunoglobuliini- ja komplementtiarvot olivat normaalit. PG-epäilyn takia hoidoksi aloitettiin sisäinen prednisolonilääkitys (30 mg/vrk), joka näytti aluksi tehoavan. Haavat eivät kuitenkaan parantuneet täysin, ja siksi hoitoon liitettiin syklosporiini (2 mg/kg/vrk). Haavat reagoivat tähän suotuisasti lähes umpeutuen mutta alkoivat lääkitystä vähennettäessä uudelleen kasvaa. Fistulografiassa ja tomografiassa potilaan vatsanpeitteistä löytyi kookas absessiontelo ja kiemurteleva käytäväverkosto. Syklosporiinihoito keskeytettiin ja haava-alueelle tehtiin korjausleikkaus. Viikkoa myöhemmin leikkaushaava aukesi ja alkoi märkiä. Suonensisäisistä antibioottihoidoista ei ollut hyötyä, eikä tilanne korjautunut uusintaleikkauksillakaan. Niissä haava-alueelle asetettiin tukiverkko ja tehtiin ihonsiirto. Leikkausalueelle kehittyi avanne ja tyrä. Tyrä kureutui myöhemmin, ja osa pohjukaissuolesta jouduttiin poistamaan. Uusi hoitoyritys prednisolonilla (40 mg/vrk) ja syklosporiinilla (3,2 mg/kg/vrk) pienensi haavaa. Näiden lääkkeiden ohella potilas sai lopulta neljä infuusiota tuumorinekroositekijä alfan (TNF-α) vasta-ainetta infliksimabia. Haava pienentyi mutta ei ole tähän mennessä umpeutunut. Potilaalla on epäilty Crohnin tautia, mutta diagnoosia ei ole pysytty varmistamaan. Potilas 2 on mies. Hän sairastui 26-vuotiaana haavaiseen paksusuolitulehdukseen. Tautia hoidettiin vuosien ajan salatsosulfapyridiinillä ja myöhemmin mesalatsiinilla sekä aktiivisissa tulehdusvaiheissa prednisolonilla. Välillä potilas oli vuosia oireeton. 43 vuoden iässä potilaan nilkkoihin ilmaantui haavoja, joiden syyksi epäiltiin lenkkitossujen hankausta. Vain kuukautta myöhemmin paksu- 1034 M. Kostiainen, ym.
Taulukko 2. Pyoderma gangraenosum -potilaidemme ominaisuuksia. Potilas Sukupuoli Ikä PG:n Oheissairaus PG:n Haavan sijainti alkaessa (v) Kesto (v) 1 N 56 Pohjukais- ja paksusuolitulehdus 7 Yläselkä, vatsa 2 M 43 Haavainen paksusuolitulehdus 3 Nilkat 3 N 41 Hyvänlaatuinen IgA-paraproteinemia, 0,4 Alavatsa polymyalgia rheumatica 4 M 37 Keliakia 4 Sääri ja nilkka 5 N 22 5 Sääret 6 M 44 Haavainen paksusuolitulehdus 0,1 Sääri 7 N 86 2 Sääri 8 N 74 Hyvänlaatuinen IgA-paraproteinemia 0,8 Lonkka 9 M 53 4 Säären etupinta, kantapää, varpaat suolitulehdus aktivoitui. Lasko oli 84 mm/h ja CRP-pitoisuus 166 mg/l. Ripuli rauhoittui suonensisäisellä kortikosteroidilla, ja hoitoa jatkettiin kuukauden ajan prednisolonilla (30 mg 10 mg/vrk). Siirryttäessä suonensisäisestä lääkityksestä tablettihoitoon nilkkojen haavaumat alkoivat uudelleen kasvaa. Dopplertutkimus ei osoittanut vikaa alaraajojen valtimoverenkierrossa, eikä potilaalla ollut suonikohjuja. Haavoista otetuissa kudosnäytteissä näkyi epäspesifisiä tulehdusmuutoksia. Immunofluoresenssivärjäysten tulokset olivat negatiiviset, eikä vaskuliittiin viittaavaa löytynyt. Paikallisilla haavan hoidoilla ja tukisidoshoidoilla ei saatu vastetta. PG:n hoidoksi alettiin antaa prednisolonia (40 mg/vrk) ja syklosporiinia (2,5 mg/kg/vrk). Haavat pienenivät nopeasti. Maksaentsyymiarvot ja lasko olivat seurantatutkimusten mukaan suurentuneet (AFOS 715 U/l, ALAT 166 U/l, glutamyylitransferaasi 992 U/l ja lasko 66 mm/ h), ja maksabiopsianäytteen perusteella todettiin primaari sklerosoiva kolangiitti. Syklosporiinihoito keskeytettiin, mutta sisäistä prednisolonilääkitystä (40 20 mg/vrk) jatkettiin. Haavat paranivat kolmessa kuukaudessa. Puolitoista vuotta myöhemmin sekä paksusuolitulehdus että ihohaavat uusivat jälleen. Ripuli asettui prednisolonilla (40 mg/vrk), mutta nilkan haavaumat eivät parantuneet kuukausien pituisen hoidon aikana. Tekoihohoidostakaan ei ollut apua. Potilas 3. Lihava 41-vuotias naispotilas oli reumatologin hoidossa polymyalgia rheumatican takia ja sai prednisolonihoitoa (10 5 mg/vrk). Lääkityksen jatkuttua noin vuoden potilaan alavatsalle kehittyi kivulias haavauma, joka kasvoi nopeasti. Haavan reunat olivat sinipunaiset tyypillisen PG-haavan tapaan (kuva 3). Haavan reunasta otetussa kudosnäytteessä todettiin ainoastaan epäspesifinen tulehdusreaktio. Verikokeissa todettiin hyvänlaatuinen IgA-kappa-tyypin monoklonaalinen paraproteinemia ja hyytymistekijä V:n pistemutaatio (FV R506Q, FV Leiden). Laskimotukoksia potilas ei kuitenkaan ollut sairastanut. Koska taudinkuva oli mitä tyypillisin, aloitettiin heti ensikäynnillä sisäinen prednisoloni- (100 mg/vrk) ja pentoksifylliinilääkitys (400 mg x 3). Kipu asettui nopeasti, ja haava umpeutui neljässä kuukaudessa. Kortikosteroidiannosta pienennettiin asteittain. Haavan parannuttua jatkettiin prednisolonilääkitystä (5 mg/vrk) polymyalgia rheumatican hoitona. Pohdinta PG puhkeaa yleisimmin keski-iässä tai sen jälkeen. Diagnoosi viivästyy usein, koska tautispesifisiä histopatologisia tai laboratoriolöydöksiä ei tunneta (von den Driesch 1997, Bennett ym. 2000). PG-haavoja epäillään usein märkäisen ulkonäön takia infektioperäisiksi. Toisaalta ne voidaan sekoittaa vaskuliittihaavoihin, sillä molemmat ilmaantuvat äkisti ja haavoissa voi olla tummia katteita ja voimakasta kipua. Alaraajoissa sijaitsevien haavojen syynä saattavat olla myös laskimo- tai valtimoverenkierron häiriöt (von den Driesch 1997, Bennett ym. 2000). Kun haava sijaitsee jalkaterässä, on diagnoosivaihtoehtona myös valtimotukoksen aiheuttama haava tai kuolio (Powell ym. 1996). PG:n histopatologiset löydökset ovat epäspesifisiä (McKee 1999). Alkuvaiheessa todetaan neutrofiilisten valkosolujen kertymistä dermikseen, epidermiksen nekroosia ja haavautumista. Taudin edetessä tulehdusalueen reunalta otetussa kudosnäytteessä todetaan lymfosyyttikertymää verisuonten ympärillä sekä endoteelisolujen proliferaatiota (Powell ym. 1996, McKee 1999). Löydökset ovat alkuvaiheessa samankaltaisia kuin muissa ihon neutrofiiliperäisissä taudeissa, kuten kuumeisessa neutrofiilisessa dermatoosissa ja erythema elevatum diutinumissa. Leukosytoklastiseen vaskuliittiin liittyvien tulehdusmuutosten puuttuminen ja immunofluore- Pyoderma gangraenosum huonosti tunnettu ihon haavaumatauti 1035
senssivärjäyksen kielteinen tulos sulkevat pois muita haavatauteja. Granulomatoottinen tulehdus ei kuulu tavallisen PG:n histologiseen kuvaan, joskin sellaista on kuvattu eräässä taudin alamuodossa (Wilson-Jones ja Winkelmann 1988). Tällöin on suljettava pois muut granulomatoottista reaktiota aiheuttavat tilat kuten mykobakteeritaudit (Callen 1998). Potilaan 1 muutamissa kudosnäytteissä todettiin granulomatoottisen tulehduksen piirteitä, mutta muuta granulomatoottista tautia ei voitu osoittaa. Suositeltavia lisätutkimuksia diagnoosin selvittämiseksi ovat tuma-, fosfolipidi- ja neutrofiilien sytoplasmavasta-aineiden, reumaserologian, komplementtipitoisuuden, immunokompleksien ja hyytymistekijöiden määritykset, joilla voidaan sulkea pois mm. vaskuliittitaudit (Callen 1998). Alaraajahaavatapauksissa on tärkeätä suorittaa asianmukaiset valtimo- ja laskimoverenkierron tutkimukset. Noin puolella PG-potilaista todetaan oheissairauksia (taulukot 1 ja 2). Suolisto-oireiden ja ihon haavaumien taustalla voi olla sama tulehdusmekanismi, vaikka PG ja suolistosairaus aktivoituvat eri aikoina. Oheissairauksien puuttuessa diagnoosiin pääsy saattaa olla vaikeaa. Omista potilaistamme kolmella ei todettu PG:n lisäksi muuta tautia. Haavojen paikallishoidolla saadaan PG:ssä vain harvoin vastetta. Voimakkaita kortikosteroidivoiteita, takrolimuusivoidetta ja kromoglikaattitippoja on kokeiltu vaihtelevin tuloksin (Chow ja Ho 1996, Schuppe ym. 1998, Harvima ym. 1999). Tekoihosiirteet saattavat edistää paranemista taudin ollessa muuten rauhallinen (de Imus ym. 2001). PG:n aktiiviselle vaiheelle on osassa tapauksia tyypillistä patergia, jossa ihoon kohdistuva trauma, kuten kudosnäytteen otto tai muu toimenpide, voi laukaista paikalle isomorfisena vasteena uuden PG-haavan. Siksi välttämättömät kirurgiset toimenpiteet, kuten ihonsiirrot suositellaan tehtäväksi vasta sitten, kun taudin aktiivisuus on saatu lääkityksellä hallintaan (Hughes ym. 2000). PG:n ensisijainen lääke on sisäinen kortikosteroidi (Powell ym. 1996, de Imus ym. 2001). Hoitovaste on usein nopea, ja parhaassa tapauksessa oireettomuus saavutetaan parissa kuukaudessa. Tarvittavat kortikosteroidiannokset voivat olla suuria (taulukko 3), mikä lisää haittavaikutusten riskiä. Ellei ensisijainen hoito tehoa, joudutaan antamaan lisäksi muita lääkkeitä (taulukko 3), kuten solunsalpaajia tai immuuni- ja tulehdusvasteeseen vaikuttavia lääkkeitä (Chow ja Ho 1996, Hughes ym. 2000). Hoitojen tehosta ei ole tehty kontrolloituja tutkimuksia. Neutrofiilisolujen käynnistämää ihotulehdusta voidaan vaimentaa uudella TNF-α:n aktiivisuutta estävällä monoklonaalisella vasta-aineella infliksimabilla (Tan ym. 2001). Sillä on aiemmin hoidettu mm. Crohnin tautia ja nivelreumaa. PG-haavoissa on alkuvaiheessa runsaasti aktiivisia neutrofiilisia valkosoluja (Shaya ym. 1998). Näistä vapautuu tulehdusta lisäävää TNF-α:aa. Siksi infliksimabi sopii vaikean PG:n Taulukko 3. Pyoderma gangraenosumin hoidossa käytettyjä lääkkeitä. Lääke Annos Huomautuksia Peruslääkitys Prednisoloni 40 120 mg/vrk (1 2 mg/kg) Ensisijainen lääkitys, vaste vaihtelee, hoidon pituus kuukausia Metyyliprednisoloni 1 g/vrk suoneen 3 5 vrk:n ajan (ns. pulssihoito) Yksittäisiä potilaita hoidettu Lisälääkitys Syklosporiini alle 5 mg/kg/vrk Vaikeat ja uusivat tapaukset, vaste vaihtelee Dapsoni 100 200 mg/vrk per os Muutamia potilaita hoidettu Atsatiopriini 100 150 mg/vrk Muutamia potilaita hoidettu Metotreksaatti 7,5 15 mg/viikko Muutamia potilaita hoidettu Syklofosfamidi 100 150 mg/vrk Muutamia potilaita hoidettu Infliksimabi 5 mg/kg suoneen pulssihoidon tapaan, Annettu potilaille, joilla samanaikainen kerran tai toistetusti tulehduksellinen suolistosairaus 1036 M. Kostiainen, ym.
lisähoidoksi kortikosteroidin rinnalle (Hughes ym. 2000). Syklosporiinistakin on hyviä kokemuksia, vaikka lymfosyyttien osuus PG-haavojen patogeneesissä vaikuttaa vähäiseltä (Powell ym. 1996). PG:n hoitoajat ovat pitkiä. Potilas saadaan oireettomaksi keskimäärin vasta 12 kuukauden hoidolla (Bennett ym. 2000). Omien potilaidemme hoito jatkui noin kolme vuotta, ja kahden tauti uusiutui. Kukaan potilaistamme ei menehtynyt PG:n oireisiin tai oheissairauksiin toisin kuin von den Drieschin (1997) aineistossa. Kirjallisuutta Bennett ML, Jackson JM, Jorizzo JL, Fleischer AB, White WL, Callen JP. Pyoderma gangrenosum. A comparison of typical and atypical forms with an emphasis on time to remission. Case review of 86 patients from 2 institutions. Medicine 2000;79:37 46. Brunsting LA, Goeckermann WH, O Leary PA. Pyoderma (echtyma) gangraenosum. Clinical and experimental observations in five cases occurring in adults. Arch Dermatol Syphilol 1930;22:655 80. Callen JP. Pyoderma gangrenosum. Lancet 1998:351;581 5. Chow RKP, Ho VC. Treatment of pyoderma gangrenosum. J Am Acad Dermatol 1996;34:1047 60. von den Driesch P. Pyoderma gangrenosum: a report of 44 cases with follow-up. Br J Dermatol 1997;137:1000 5. Harvima RJ, Hollmén A, Mattila R, ym. Pyoderma gangraenosumin paikallishoito kromoglikaattiliuoksella. Duodecim 1999;115:2085 90. Hughes AP, Jackson JM, Callen JP. Clinical features and treatment of peristomal pyoderma gangrenosum. JAMA 2000;284:1546 8. de Imus G, Golomb C, Wilkel C, Tsoukas M, Nowak M, Falanga V. Accelerated healing of pyoderma gangrenosum treated with bioengineered skin and concomitant immunosuppression. J Am Acad Dermatol 2001;44:61 6. McKee P. Pyoderma gangrenosum. Kirjassa: Pathology of the skin with clinical correlations. Lontoo: Mosby International, 1999, s. 5.27-5.29. Powell FC, Su WPD, Perry HO. Pyoderma gangrenosum: Classification and management. J Am Acad Dermatol 1996;34:395 409. Schuppe HC, Homey B, Assmann T, Martens R, Ruzicka T. Topical tacrolimus for pyoderma gangrenosum. Lancet 1998;351:832. Shaya S, Kindzelskii AL, Minor J, Moore EC, Todd RF 3rd, Petty HR. Aberrant integrin (CR4; alpha(x)beta2; CD11c/CD18) oscillations on neutrophils in a mild form of pyoderma gangrenosum. J Invest Dermatol 1998;111;154 8. Tan MH, Gordon M, Lebwohl O, George J, Lebwohl MG. Improvement of pyoderma gangrenosum and psoriasis associated with Crohn disease with anti-tumor necrosis factor α monoclonal antibody. Arch Dermatol 2001; 137:930 3. Wilson-Jones E, Winkelmann RK. Superficial granulomatous pyoderma: a localized vegetative form of pyoderma gangrenosum. J Am Acad Dermatol 1988;18:511 21. MINNA KOSTIAINEN, LL, erikoislääkäri ERNA SNELLMAN, dosentti, apulaisylilääkäri erna.snellman@phks.fi TAPIO RANTANEN, LL, ylilääkäri Päijät-Hämeen keskussairaala, ihotautien poliklinikka Keskussairaalankatu 7 15850 Lahti ANNIKKI VAALASTI, dosentti, osastonylilääkäri TIMO REUNALA, professori, ylilääkäri TAYS:n iho- ja sukupuolitautien klinikka PL 2000, 33521 Tampere ja Tampereen yliopiston lääketieteen laitos 33014 Tampereen yliopisto 1037