Lääkehoito Suun kautta annettavien kefalosporiinien käyttö Pekka Kujala Suun kautta annettavien kefalosporiinien sopivia käyttökohteita ovat stafylokokki-, streptokokki- ja pneumokokki-infektiot, joihin ei tarvita suonensisäistä hoitoa, ja erityisenä käyttäjäryhmänä ovat penisilliineille yliherkät potilaat. Tällaisia infektioita ovat ruusu, märkärupi, selluliitti sekä streptokokki A:n aiheuttama nielutulehdus, jossa V-penisilliini on kuitenkin edelleen ensisijaishoito. Näissä infektioissa tulisi käyttää ensimmäisen polven kefaleksiinia tai kefadroksiilia. Hengitystieinfektioihin soveltuvat hemofilustehonsa vuoksi paremmin toisen polven valmisteet, mutta ne eivät ole kyseisissä infektioissa ensisijaisia vaihtoehtoja. Ensimmäisen polven valmisteita voidaan käyttää myös avohoidon satunnaisissa alavirtsatieinfektioissa. Huonosti imeytyvien toisen ja kolmannen polven valmisteiden käyttöön liittyy enemmän suolistosivuvaikutuksia, ja käyttö tulee rajata selvästi tarpeellisiin tilanteisiin. Kefaleksiini kehitettiin vuonna 1967, ja sen jälkeen kefalosporiinien lääkeryhmään on tullut joukko ominaisuuksiltaan erilaisia lääkeaineita. Kefalosporiinit on totunnaisesti ryhmitetty polviin, aluksi gramnegatiivisiin bakteereihin kohdistuvan tehon perusteella. Nykyään kefalosporiinipolvia on neljä. Toisesta alkaen eri polvet sisältävät toisistaan selvästi poikkeavia valmisteita, eikä polvijako aina palvele käytännön tarpeita lääkkeiden arvioinnissa (Ennis ja Cobbs 1995, Huovinen ja Vaara 1998a). Valmisteiden polvijako vaihtelee myös eri lähteissä. Vuoden 1999 Pharmaca Fennicassa olevien kahdeksan valmisteen luokitus käy ilmi taulukosta 1. Suun kautta otettavien kefalosporiinien käyttö on aina ollut kiistanalaista ja käyttötavat ja -suositukset eri maissa poikkeavat huomattavasti toisistaan. Ensimmäisen polven valmisteet ovat samankaltaisia ja keskenään vaihdettavissa, ja niiden käyttöaiheet ovat selkiytyneet. Toisen ja kolmannen polven valmisteet poikkeavat toisistaan mikrobiologisen kirjon, farmakokinetiikan ja käytön aiheiden osalta. Ne eivät kefuroksiimia lukuun ottamatta myöskään usein sisälly herkkyysmääritysten lääkevalikoimiin. Suomessa toisen ja kolmannen polven suun kautta otettavia kefalosporiineja suositellaan yleisesti toissijaisiksi lääkkeiksi tai erityistilanteisiin (Huovinen ja Vaara 1998a, b). Kefalosporiinien käyttö Suomessa on 1980- luvun loppupuolella ja 1990-luvun alussa lisääntynyt huomattavasti, monien mielestä huolestuttavasti (Peltola 1992). Kulutus määriteltyinä vuorokausiannoksina (daily defined dose, DDD) tuhatta ihmistä kohti on maassamme kymmenkertaistunut vuodesta 1984 vuoteen 1990 ja sen jälkeen vielä puolitoistakertaistunut. Vuonna 1997 tämä luku oli 2.8, mikä vastaa 14 %:n osuutta bakteerilääkkeiden kokonaiskäytöstä. Tästä kulutuksesta kolme neljäsosaa muodostivat avohoidon oraaliset valmisteet (Sosiaalihallitus ja kansaneläkelaitos 1992, Lääkelaitos ja kansaneläkelaitos 1998). Toisen polven valmisteiden suhteellinen osuus avohoidossa oli 40 % vuonna 1990. Sen jälkeen ensimmäisen polven Duodecim 1999; 115: 2241 7 2241
Taulukko 1. Suun kautta otettavien kefalosporiinien vaikutus eri mikrobeihin in vitro (MIC90, mg/l). Mikrobi 1. polvi 2. polvi 3. polvi Kefa- Kefa- Kefa- Kef- Kefu- Kef- Kefik- Keftileksiini droksiili klori protsiili roksiimi doksiimi siimi buteeni Str. pyogenes (A) 2 2 0.5 0.12 0.06 0.06 0.25 2 Str. agalactiae (B) 2 2 2 0.25 <0.12 0.12 0.25 16 Str. pneumoniae 1 2 2 0.5 0.12 0.06 0.06 0.25 4 Staph. aureus 2 4 4 4 2 4 4 >32 >32 N. gonorrhoeae 2 4 1 1 0.25 0.06 0.06 0.004 H. influenzae 3 8 32 8 8 0.5 0.06 0.06 0.06 M. catarrhalis 3 4 4 1 2 0.5 0.25 0.06 2 E. coli >16 >16 >16 2 8 0.5 0.25 0.12 Klebsiella spp. >16 >16 >16 >16 2 0.12 0.06 0.03 Proteus mirabilis 16 16 1 1 2 0.06 0.06 0.015 Proteus vulgaris >32 >32 >32 >32 >32 0.12 0.25 0.03 Morganella morganii >32 >32 >32 >32 >32 8 8 2 Enterobact. aerogenes >32 >32 >32 >32 >32 0.5 2 1 Enterobact. cloacae >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 Citrobacter diversus 4 4 0.5 1 4 0.5 0.06 0.06 Citrobacter freundii >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 Serratia spp. >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 4 Pseudomonas aeruginosa >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 Bact. fragilis >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 MIC 90 = lääkkeen pitoisuus, joka estää 90 % kyseisen mikrobin kannoista 1 Penisilliiniherkät kannat 2 Metisilliiniherkät kannat (metisilliiniresistentit kannat ovat aina resistenttejä) 3 Beetalaktamaasia tuottavat kannat valmisteiden käyttö on yli kaksinkertaistunut ja toisen polven vähentynyt puoleen, niin että vuonna 1997 toisen polven osuus kulutuksesta oli 12 %. Osan tästä lisääntymisestä selittää suositeltu käyttö streptokokki A:n aiheuttaman nielutulehduksen toissijaisena hoitona, mutta syystäkin on kysytty, onko käytön näin huomattava lisääntyminen ollut aiheellista ja järkevää (Peltola 1992, Huovinen ja Lumio 1994). Vuoden 1995 jälkeen kefalosporiinien kulutusluvut avohoidossa ovat hiukan pienentyneet, mutta käyttö on edelleen runsasta. Mikrobiologinen kirjo Aluksi kefalosporiinit tehosivat stafylokokkeihin, koska ne kestivät hyvin stafylokkien beetalaktamaasia. Kefalosporiineja onkin käytännön tasolla pidetty luotettavina stafylokokki-, streptokokki- ja pneumokokkilääkkeinä. Herkkyysmäärityksissä on käytetty ensimmäisen polven edustajana kefaleksiinia ja toisen polven edustajana kefuroksiimia. Resistenssikehityksen ja uusien valmisteiden myötä tämä ei enää pidä paikkaansa kaikkien valmisteiden ja bakteerikantojen osalta (taulukko 1). Useat kolmannen polven valmisteet (kefiksiimi, keftibuteeni) eivät tehoakaan stafylokokkeihin. Jos stafylokokit kehittävät resistenssin metisilliinille (Suomessa Staph. aureuksista vain 1 2 %, mutta sairaaloiden koagulaasinegatiivisista stafylokokeista 30 70 %), ovat kaikki kefalosporiinit tehottomia. Myös pneumokokin penisilliiniresistenssi vähentää kefalosporiinien tehoa, erityisesti jos mikrobi on selvästi resistentti. Suun alfahemolyyttisissä streptokokeissa esiintyy pienellä taajuudella penisilliineille ja kefalosporiineille resistenttejä kantoja. Millään käytössä olevalla valmisteella ei ole hyvää tehoa anaerobibakteereihin, enterokokkeihin, listeriaan, pseudomonaksiin, Enterobacter cloacaehen tai serratioihin. Kaikki valmisteet tehoavat ryhmän A streptokokkiin, kefaklori ja kefiksiimi on heikoimmin (Bryskier ja Belfiglio 1999). 2242 P. Kujala
Ensimmäisen polven valmisteilla on hyvä teho stafylokokkeihin, streptokokkeihin ja osaan avohoidon E. coli-, Klebsiella-, Proteusja Moraxella catarrhalis -kannoista. Teho hemofilukseen, penisilliiniresistentteihin pneumokokkeihin ja eläinten puremissa esiintyvään Pasteurella multocidaan on huono. Valmisteiden teho on käytännössä samanlainen. Stafylokokkeja koskevissa herkkyysmäärityksissä ei kefaleksiinia tai yleensä kefalosporiineja aina testata erikseen, koska herkkyys seurailee stafylokokkipenisilliinejä: jos mikrobi on herkkä metisilliinille/oksasilliinille, on se herkkä myös kefaleksiinille. Toisen polven valmisteet tehoavat yhtä hyvin tai paremmin streptokokkeihin ja stafylokokkeihin ja paremmin hemofilukseen (myös beetalaktamaasia tuottavaan), moraksellaan, gonokokkiin ja useisiin enterobaktereihin. Valmisteiden tehossa on selviä eroja (taulukko 1). Kefuroksiimin teho on paras in vitro, mutta on huomattava, että suun kautta otettavan kefuroksiimiaksetiilin pitoisuudet jäävät pieniksi. Herkkyystilanne E. colin suhteen on Suomessa säilynyt hyvänä. Kefaklorin teho enterobakteereihin ja hemofilukseen on sitä heikompi. Kefprotsiilin teho hemofilukseen vastaa kefakloria, mutta se on ensimmäistä polvea tehokkaampi monia enterobakteereja vastaan (Ennis ja Cobbs 1995, Karchmer 1995, Malow ja Sheagren 1999). Herkkyysmäärityksissä yleisesti käytettyä kefuroksiimia koskevista tuloksista ei voi päätellä ryhmän muiden valmisteiden tehoa. Kolmannen polven valmisteilla on selvästi parempi teho enterobakteereihin ja hemofilukseen, mutta grampositiivisella puolella teho on heikentynyt. Kefiksiimillä ja keftibuteenilla ei ole tehoa stafylokokkeihin, minkä vuoksi ne eivät sovellu ihoinfektioiden hoitoon. Myöskään kefpodoksiimin teho stafylokokkeja vastaan ei ole yhtä hyvä kuin ensimmäisen ja toisen polven valmisteilla. Keftibuteenin teho streptokokkeja, erityisesti ryhmän B beetahemolyyttistä streptokokkia vastaan on muita heikompi. Kuten muilla kolmannen polven kefalosporiineilla kaikille valmisteille tarvittaisiin oma herkkyysmääritys, mutta niitä ei Suomessa suoriteta monissa laboratorioissa. Kliininen farmakologia Eri valmisteet poikkeavat toisistaan farmakologisilta ominaisuuksiltaan (taulukko 2). Lapsipotilailla käyttöä helpottaa se, että kefalosporii- Taulukko 2. Suun kautta otettavien kefalosporiinien farmakologisia ominaisuuksia. Ominaisuus 1. polvi 2. polvi 3. polvi Kefa- Kefa- Kefa- Kef- Kefu- Kefpo- Kefik- Keftileksiini droksiili klori protsiili roksiimi- doksiimi- siimi buteeni aksetiili proksetiili Tavanomainen annos lapsella (mg/kg/vrk) 25 50 30 40 15 30 20 30 10 8 9 aikuisella (g) 0.5 x 3 0.5 x 2 0.5 x 3 0.5 x 2 0.25 x 2 0.2 x 2 0.4 x 1 0.2 x 2 Vuorokauden hoidon hinta (mk, v. 1999 1 ) 8 12 13 23 14 36 28 28 Biologinen hyötyosuus (%) 90 95 90 95 90 95 95 36 52 2 50 40 75 90 Ruoan vaikutus maksimipitoisuuteen ei ei ei ei ei Maksimipitoisuus veressä (mg/l) 18 16 13 10 4.5 3 5 11 Puoliintumisaika (h) 0.9 1.2 0.8 1.2 1.3 2.2 3.7 2.5 Proteiiniin sitoutuminen (%) 10 20 25 42 35 40 67 63 1 7 10 vuorokauden hoitoon soveltuvan pakkauksen mukaan taulukon tavanomaisella aikuisen annoksella (kefprotsiili ei myynnissä 1.6.1999 mennessä) 2 36 % otettuna tyhjään vatsaan, 52 % aterian yhteydessä Suun kautta annettavien kefalosporiinien käyttö 2243
nimikstuurat ovat hyvänmakuisia. Vain kefuroksiimista on olemassa suoneen annettava valmiste. Kefuroksiimiaksetiili ja kefpodoksiimiproksetiili ovat estereitä, jotka hajoavat suolen seinämässä ja vapauttavat pelkkää lääkeainetta. Kefiksiimiä lukuun ottamatta kaikki erittyvät pääosin munuaisten kautta. Lievässä munuaisten vajaatoiminnassa lääkkeiden annosta ei tarvitse muuttaa, mutta jos seerumin kreatiniinipitoisuus on yli 566 µmol/l tai kreatiniinipuhdistuma alle 10 ml/min, tulee annos puolittaa. Kefalosporiinien tehon arvioinnissa on osoittautunut hyödyllisimmäksi se aika, jonka lääkepitoisuus infektiokohteessa on pienimmän estävän pitoisuuden (MIC) yläpuolella (Drusano 1995). Lääkeannoksen kaksinkertaistaminen lisää tätä aikaa yhden puoliintumisajan verran, ja lääkkeen annon tihentämisellä on suurempi vaikutus. Jos infektio sijaitsee kohteessa, johon tunkeutuu vain osa lääkkeestä (esim. poskiontelossa tai välikorvassa), ja mikrobin herkkyys on vähän pienentynyt, saattaa tämä aika jäädä lyhyeksi. Tällä perusteella voidaan melko hyvin ennustaa hoitotuloksia esimerkiksi välikorvatulehduksessa, jonka aiheuttajana on herkkyydeltään vaihteleva pneumokokki (Low 1998). On huomattava, että suuri huippupitoisuus sinänsä ei lisää lääkkeen tehoa. Ensimmäisen polven valmisteet kefaleksiini ja kefadroksiili imeytyvät lähes täydellisesti ja saavuttavat muihin verrattuna suuria pitoisuuksia. Kefaleksiinin osalta suositellaan lyhyen puoliintumisajan vuoksi antoa kolmesti vuorokaudessa, mutta lievissä infektioissa sitä voidaan antaa myös kahdesti. Vaikeissa infektioissa voidaan tarvittaessa käyttää suurempaa annosta (ad 3 6 g/vrk) (Kucers 1997). Kefadroksiilia annetaan 2 3 kertaa, lievissä infektioissa kerran vuorokaudessa. Toisen polven valmisteista kefaklori imeytyy hyvin, mutta lyhyen puoliintumisajan vuoksi sitä on annettava vähintään kolme kertaa vuorokaudessa. Kefprotsiili muistuttaa rakenteeltaan kefadroksiilia, ja sitä voidaan antaa lievissä infektioissa kerran ja kohtalaisissa kahdesti vuorokaudessa. Ruoan kanssa ottaminen parantaa kefuroksiimiaksetiilin imeytymistä 36 %:sta 52 %:iin, ja tämä lääke tulisikin nauttia aterian yhteydessä (Lode ym. 1994, Perry ja Brogden 1996, Kucers 1997). Kefuroksiimiaksetiilin maksimipitoisuus veressä on pieni ensimmäisen polven valmisteisiin ja erityisesti suonensisäisesti annettavaan kefuroksiimiin verrattuna, eikä suun kautta otettava valmiste vastaa teholtaan lähimainkaan suonensisäistä. Suositeltu annos tavanomaisissa aikuisten infektioissa on 250 mg x 2, vaikeammissa infektioissa ja Lymen taudissa 500 mg x 2 (Perry ja Brogden 1996, Kucers 1997). Kolmannen polven valmisteilla on muita pidempi puoliintumisaika. Kefiksiimi ja kefpodoksiimi eivät imeydy kovin hyvin (taulukko 2), ja myös lääkepitoisuudet ovat pienet ensimmäisen polven valmisteisiin verrattuna. Kefpodoksiimi imeytyy paremmin aterian yhteydessä. Kefiksiimiä suositellaan annettavaksi kerran vuorokaudessa, molempia muita yleensä kahdesti. Haittavaikutukset Kefalosporiinit ovat turvallisia lääkkeitä, ja eri valmisteiden aiheuttamat sivuvaikutukset ovat muutamia poikkeuksia lukuun ottamatta samantapaisia. Suun kautta otettavia kefalosporiineja ei pidetä toksisina munuaisille, mutta harvinaisena sivuvaikutuksena esiintyy yliherkkyysnefriittiä. Erilaisia ihottumia esiintyy kefalosporiinihoidossa 1 3 %:lla vaihtelevan pituisen ajan jälkeen. Penisilliinien ja kefalosporiinien ristiyliherkkyyttä on tutkittu paljon ja siitä on keskusteltu vilkkaasti, mutta kysymys on edelleen epäselvä. Näyttää siltä, että kefalosporiiniryhmän sisällä ristiyliherkkyys on vähäisempää kuin penisilliiniryhmän sisällä mutta suurempaa kuin penisilliinien ja kefalosporiinien välillä. On arvioitu, että penisilliinille yliherkistä potilaista 3 7 % reagoisi kefalosporiineihin, mutta tämäkin arvio voi olla liian suuri (Karchmer 1995). Kefalosporiiniyliherkkyyttä määrittäviä rakenneosia ei tunneta, eikä yliherkkyyden tutkimiseen myöskään ole iho- tai muita testejä. Käytännössä yliherkkyyden yhdelle valmisteelle oletetaan merkitsevän samaa muidenkin valmisteiden osalta (Barnett ja Klein 1997). Kefalosporiinin valintaan penisilliinille yliherkillä potilailla vai- 2244 P. Kujala
kuttavat aikaisemman reaktion vaikeus ja muut käytettävissä olevat lääkevaihtoehdot. Jos reaktio on ollut nokkosihottuma tai anafylaksia, kefalosporiineja pidetään vasta-aiheisina, ellei lääkkeen tarve ole pakottava. Kefaklorin käytön yhteydessä esiintyy seerumitaudin kaltaista taudinkuvaa, johon kuuluvat erythema multiformea muistuttava kutiava ihomuutos ja artriitti polvissa ja nilkoissa. Sairaus ilmaantuu 5 19 vuorokauden kuluttua hoidon alusta ja häviää yleensä 4 5 päivässä lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Sivuvaikutuksen yleisyys on FDA:n (Food and Drug Administration) sivuvaikutusrekisterin mukaan yksi tapaus 5.4 miljoonaa lääkemääräystä kohti, ja eräässä potilasaineistossa se oli 1.1 % (Barnett ja Klein 1997). Reaktio saattaa edellyttää perinnöllistä defektiä kefaklorin metaboliassa. Käytännön työssä seerumitautioireyhtymää esiintyy erityisesti toistuvissa hoidoissa. Eri valmisteiden imeytymisellä näyttää olevan yhteys lääkkeen aiheuttamiin suoliston normaalikasvuston muutoksiin, epäspesifiseen ripuliin ja Clostridium difficilen aiheuttamiin sairauksiin, joista vaikein on pseudomembranoottinen koliitti (Kucers 1997, Huovinen ja Vaara 1998a, Bryskier ja Belfiglio 1999). Hyvin imeytyvät kefaleksiini, kefadroksiili ja kefaklori aiheuttavat vain vähäisiä muutoksia suoliston normaaliflooraan (gramnegatiivisten sauvojen ja anaerobien vähenemistä ja enterokokkien lisääntymistä). Sen sijaan 40 50-prosenttisesti imeytyvät kefuroksiimiaksetiili, kefpodoksiimiproksetiili ja kefiksiimi aiheuttavat suurempia muutoksia, ja niitä on ulosteessa mitattavia määriä. Ainakin kaksi jälkimmäistä myös valikoivat Clostridium difficileä terveidenkin suolistossa. Samansuuntaisia muutoksia on todettu myös kefprotsiililla ja keftibuteenilla (Bryskier ja Belfiglio 1999). Vapaaehtoistutkimuksissa löysien ulosteiden esiintymisellä ei ole todettu yhteyttä Clostridium difficilen esiintymiseen vaan ulosteesta mitattaviin lääkepitoisuuksiin. Kefiksiimihoidon yhteydessä esiintyy ripulia yli 10 %:lla (Kucers 1997, Barnett ja Klein 1997). Suomalaisten kokemusten mukaan kefuroksiimiaksetiilin käyttöön voi liittyä enemmän pseudomembranoottista koliittia kuin ensimmäisen polven kefalosporiinien käyttöön. Huonosti imeytyvien laajakirjoisten kefalosporiinien käyttö myös valikoi suolistoon resistenttejä mikrobeja, eikä sitä tule harrastaa ilman hyviä perusteita (Huovinen ja Vaara 1998a). Käyttö Mikrobiologisen kirjonsa puolesta suun kautta otettavat kefalosporiinit soveltuvat parhaiten erilaisten iho- ja hengitystieinfektioiden hoitoon sekä toissijaiseen hoitoon penisilliineille allergisilla potilailla. Niitä voidaan käyttää myös virtsatieinfektioiden hoidossa (Huovinen 1992). Uusimpia valmisteita on mahdollista käyttää myös gramnegatiivisten mikrobien aiheuttamissa ongelmainfektioissa, mutta tällainen käyttö on Suomessa ollut toistaiseksi hyvin vähäistä. Kefalosporiineiden ei tiedetä olevan toksisia sikiölle, ja niitä voidaan useimmiten käyttää raskauden aikana. Streptokokki A:n (Streptococcus pyogenes) aiheuttama nielutulehdus. V-penisilliini on edelleen ensisijaislääke tässä sairaudessa (Barnett ja Klein 1997, Kucers 1997, Huovinen ja Vaara 1998b), mutta suun kautta otettavia kefalosporiineja voidaan käyttää toissijaisesti penisilliinille yliherkillä potilailla, nopeasti uusiutuvissa tapauksissa ja streptokokki A:n kantajuuden hoidossa (silloin harvoin, kun se on tarpeen). Tulos on yhtä hyvä tai usein parempi kuin V-penisilliinillä: ero on vajaat 10 %. Hoidossa kannattaa käyttää vain ensimmäisen polven valmisteita, koska uudemmat eivät ole tehokkaampia mutta niillä esiintyy enemmän sivuvaikutuksia ja suolistokasvuston häiriöitä. Ihoinfektiot. Ruusussa, märkäruvessa ja selluliitissa aiheuttajina ovat valtaosassa tapauksista beetahemolyyttiset streptokokit tai Staph. aureus. Kliinisesti aiheuttajaa on usein vaikea päätellä. Ensimmäisen polven kefalosporiinien mikrobiologinen kirjo kattaa hyvin nämä taudinaiheuttajat, ja ensimmäisen polven kefalosporiineja suositellaan ensisijaishoidoksi penisilliinille yliherkille potilaille ja silloin, kun on epäselvää, onko kyse stafylokokki- vai streptokokki-infektiosta. Selvät streptokokin aiheuttamat ruusut on syytä hoitaa penisilliinillä. Olen- Suun kautta annettavien kefalosporiinien käyttö 2245
naista on arvioida kliinisen tilan perusteella, onko potilas syytä lähettää sairaalahoitoon. Leikkaushaavainfektioissa esiintyy usein koagulaasinegatiivisia stafylokokkeja ja muita kefalosporiineille resistenttejä mikrobeja, joten bakteeriviljely on paikallaan, jos mikrobilääkehoito katsotaan aiheelliseksi. Eläinten puremiin liittyvissä infektioissa tavataan usein Pasteurella multocidaa, johon ensimmäisen polven kefalosporiinit eivät tehoa hyvin. Ainakin vaikeissa puremainfektioissa suositellaan ensisijaishoidoksi amoksisilliini-klavulaanihappoa ja toissijaiseksi kefuroksiimiaksetiilia. Virtsatieinfektioissa suun kautta otettavilla kefalosporiineilla on yleensä saatu hiukan heikompia tuloksia kuin trimetopriimilla tai kinoloneilla, ja niitä käytettäessä suositellaan aina vähintään viiden vuorokauden hoitoaikaa. Kuitenkin avohoidon satunnaisten alavirtsatieinfektioiden aiheuttajista suuri osa on herkkiä ensimmäisen ja toisen polven kefalosporiineille, ja niitä voidaan käyttää kyseisten infektioiden sekä empiirisessä että mikrobiaiheuttajan mukaisessa hoidossa. Toistuvissa tai komplisoituneissa infektioissa, pyelonefriiteissä ja miehen virtsatieinfektioissa ensimmäisen polven kefalosporiinit eivät ole hyvä valinta eikä kefalosporiineja yleensä voi suositella myöskään suonensisäisen kefuroksiimilääkityksen jatkoksi. Sen sijaan raskauden aikana esiintyvissä virtsatieinfektiossa kefalosporiinit ovat usein luonteva valinta. Toisen ja kolmannen polven valmisteita on suositeltavaa käyttää pääasiassa vain herkkyysmääritysten mukaan. Hengitystieinfektiot. Avohoidossa suurin osa mikrobilääkityksestä suuntautuu hengitystieinfektioiden hoitoon, ja on ilmeistä, että kefalosporiineja käytetään siinä liikaa. Äkillisen välikorvantulehduksen ensisijaislääkkeenä on edelleen amoksisilliini (yli nelivuotiailla vaihtoehtona V-penisilliini). Toissijaisina tulevat kysymykseen amoksisilliini-klavulaanihappo, sulfa-trimetopriimi, toisen polven kefalosporiinit ja atsitromysiini, mutta sivuvaikutukset rajoittavat kefuroksiimiaksetiilin ja kefaklorin käyttöä. Ensimmäisen polven kefalosporiinit eivät tule kysymykseen huonon hemofilustehonsa vuoksi. Keskustelua on herättänyt pneumokokin mahdollisesti lisääntyvän resistenssin vaikutus lääkevalintoihin (Low 1998). Silloinkin amoksisilliini on tehokkaampi kuin suun kautta otettavat kefalosporiinit. Poskiontelotulehduksen hoidossa lääkkeen tulisi tehota hemofilukseen ja pneumokokkiin. Ensisijaislääke on amoksisilliini, ja toisen polven kefalosporiinit ovat toissijaisia vaihtoehtoja doksisykliinin, amoksisilliini-klavulaanihapon ja sulfa-trimetopriimin ohella (Huovinen ja Vaara 1998b). Ensimmäisen polven kefalosporiineja ei tässä sairaudessa voi suositella. Keuhkokuumeen aiheuttajan selvittäminen on vaikeaa sekä avohoidossa että sairaalassa. Näyttää siltä, että vaikka pneumokokin osuus on suuri, merkittävä osa avohoidon keuhkokuumeista on Mycoplasma pneumoniaen tai Chlamydia pneumoniaen aiheuttamia, ja näihin mikrobeihin kefalosporiineilla ei ole tehoa. Keuhkokuumeen hoidossa ensimmäisen polven kefalosporiineja voidaan käyttää toissijaisina lääkkeinä V-penisilliinin asemesta penisilliinille yliherkillä potilailla. Akuutti bronkiitti on hankalasti määritettävä sairaus, johon ei nykykäsityksen mukaan tarvita mikrobilääkitystä kuin harvoissa tapauksissa, eikä sen hoidossa tulisi käyttää kefalosporiineja. Kroonisen bronkiitin vaikeampien pahenemisvaiheiden hoidossa käytetään usein mikrobilääkitystä, ja siinä kefalosporiinit tulevat kysymykseen toissijaisena vaihtoehtona. Kohdemikrobeina ovat pneumokokki ja hemofilus. Muut tilanteet. Kolmannen polven valmisteita voidaan käyttää monissa gramnegatiivissa infektioissa, mutta tarve on Suomen herkkyystilanteessa ollut vielä hyvin pieni. Ne sopivat tippurin hoitoon (kefiksiimi) ja muulle hoidolle resistentin salmonellainfektion hoitoon (kefiksiimi), joskin vaste on silloin hitaampi. Tulevaisuudessa on mahdollisesti tarvetta resistenttien gramnegatiivisten sauvojen aiheuttamien infektioiden jatkohoitoon. Ensimmäisen polven kefalosporiineja käytetään stafylokokkipenisilliinien vaihtoehtona vierasesineinfektioiden pitkäaikaisessa suppressiohoidossa esimerkiksi nivel- tai verisuoniproteesipotilailla silloin, kun infektioita ei saada parantumaan mutta proteesiakaan ei voida poistaa. 2246 P. Kujala
Lopuksi Suun kautta otettavat kefalosporiinit ovat oikein kohdistettuna tehokkaita ja turvallisia lääkkeitä, mutta suomalaisten lääkärien arsenaalissa niitä taidetaan käyttää tämän lisäksi tilanteissa, joissa olisi parempi käyttää muuta mikrobilääkettä tai pidättäytyä mikrobilääkehoidosta kokonaan. Erityisesti hengitystieinfektioissa streptokokki A:n aiheuttamaa nielutulehdusta lukuun ottamatta kefalosporiineja suositellaan nykyään melko harvoissa tapauksissa eikä lainkaan ensisijaislääkkeiksi, ja virtsatieinfektioissa saavutetaan parempia tuloksia trimetopriimilla tai fluorokinoloneilla. Aika yleinen suun kautta otettavien kefalosporiinien käyttötapa sairaaloissa näyttää olevan suonensisäisen kefuroksiimilääkityksen jatkohoito. Tämä ei ole läheskään aina hyvä ratkaisu. Useimmiten virtsatie- ja hengitystieinfektioissa toinen mikrobilääke olisi parempi valinta, eikä muutenkaan pidä ajatella, että suonensisäistä kefalosporiinia seuraa automaattisesti suun kautta otettava kefalosporiini. Iho- ja nieluinfektioissa ensimmäisen polven valmisteet kefaleksiini ja kefadroksiili ovat toisen ja kolmannen polven valmisteita parempia. Kefprotsiili on lupaava toisen polven lääke, jolla näyttäisi olevan vähemmän sivuvaikutuksia kuin nyt myynnissä olevilla toisen polven valmisteilla (Wiseman ja Benfield 1993), mutta kefprotsiilihoidon kustannuksista ei ole vielä tietoa. Uusien huonosti imeytyvien, laajakirjoisten ja ensimmäisen polven valmisteita kalliimpien toisen ja kolmannen polven lääkkeiden käyttö tulee rajata kohteisiin, joissa aikaisemmat valmisteet eivät tehoa, eikä niiden käyttöönotossa pidä turhaan hoppuilla. Tässä mielessä 1990- luvulla on tapahtunut suotuisaa kehitystä. Kirjallisuutta Barnett E D, Klein J O. Use of oral cephalosporins in infants and children. Kirjassa: Remington J S, Swartz M N, toim. Current clinical topics in infectious diseases 17. New York: Blackwell science, 1997, s. 316 33. Bryskier A J, Belfiglio S R. Cephalosporins: oral. Kirjassa: Yu V L, Merigan T C Jr, Barriere S L, toim. Antimicromial therapy and vaccines. Baltimore: Williams&Wilkins, 1999, s. 703 48. Drusano G L. Pharmacology of anti-infective agents. Kirjassa: Mandell G L, Bennett J E, Dolin R, toim. Principles and practice of infectious diseases 4. painos. New York: Churchill-Livingstone, 1995, s. 225 33. Ennis D M, Cobbs C G. The newer cephalosporins. Infect Dis Clin North Am 1995; 9: 687 713. Huovinen P. Kefalosporiinien jako ja tärkeimmät käyttöindikaatiot. Suom Lääkäril 1992; 47: 3338 9. Huovinen P, Lumio J. Miten suhtautua uusiin kefalosporiineihin. Suom Lääkäril 1994; 49: 453 4. Huovinen P, Vaara M. Bakteerilääkkeet. Kirjassa: Eskola J, Huovinen P, Valtonen V, toim. Infektiosairaudet, 2. painos. Jyväskylä: Kustannus Oy Duodecim 1998(a) s. 685 721. Huovinen P, Vaara M. Mikrobilääkehoitosuositus tavallisimmissa avohoidon infektioissa. Kirjassa: Eskola J, Huovinen P, Valtonen V, toim. Infektiosairaudet, 2. painos. Jyväskylä: Kustannus Oy Duodecim 1998(b), s. 739 42. Karchmer A. Cephalosporins. Kirjassa: Mandell G L, Bennett J E, Dolin R, toim. Principles and practice of infectious diseases 4. painos. New York: Churchill-Livingstone, 1995, s. 247 64. Kucers A. Cephalosporins and related drugs. Kirjassa: Kucers A, Crowe S M, Grayson M L, Hoy J F. The use of antibiotics. A clinical review of antibacterial, antifungal and antiviral drugs. Oxford: Buterworth-Heineman, 1997, s. 251 427. Lode H, Fassbender M, Schaberg T, Borner K, Koeppe P. Comparative pharmacokinetics of the new oral cephalosporins. Drugs 1994; 47 Suppl 3: 10 20. Low D E. Resistance issues and treatment implications: pneumococcus, Staphylococcus aureus, and gram-negative rods. Infect Clin Clin North Am 1998; 12: 613 30. Lääkelaitos, Kansaneläkelaitos: Suomen lääketilasto 1997. Helsinki 1998. Malow J B, Sheagren J N. Cephalosporins. Kirjassa: Root R K, toim. Clinical infectious diseases. New York: Oxford university press, 1999, s. 257 63. Peltola H. Kefalosporinoosi, suomalainen lääkäriepidemia? Duodecim 1992; 108: 442 4. Perry C M, Brogden R N. Cefuroxime axetil. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs 1996; 52: 125 58. Sosiaali- ja terveyshallitus, lääkeosasto, Kansaneläkelaitos. Suomen lääketilasto 1991. Helsinki, 1992. Wiseman L R, Benfield P. Cefprozil. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties, and therapeutic potential. Drugs 1993; 45: 295 317. PEKKA KUJALA, LKT, infektiolääkäri pekka.kujala@ppshp.fi OYS:n sisätautiklinikka PL 22 90221 Oulu Suun kautta annettavien kefalosporiinien käyttö 2247