Yli 40-vuotiaan naisen infertiliteetti

KATSAUS TIETEESSÄ VIVECA SÖDERSTRÖM- ANTTILA LT, dosentti, gynekologisen endokrinologian erikoislääkäri Väestöliiton klinikat Oy, Helsingin klinikka Yli 40-vuotiaan naisen infertiliteetti Naisen hedelmällisyys alkaa heikentyä jo 30 vuoden iässä. Naisen reproduktiivinen ikääntyminen tarkoittaa munasarjojen ikääntymistä, johon liittyy munarakkuloiden määrän väheneminen ja munasolujen laadun heikkeneminen aneuploidian takia. Hedelmällisen ajan kesto vaihtelee naisilla huomattavasti. Munasarjojen toimintakyvyn arvioinnissa parhaimmat mittarit ovat seerumin anti-müller-hormonin pitoisuus (AMH) ja antraalifollikkelien määrä. Tutkimukset kannattaa käynnistää jo siinä vaiheessa, kun yli 40-vuotias potilas on yrittänyt tulla raskaaksi puolen vuoden ajan, koska heikon hedelmällisyyden taustalla voi olla muita syitä kuin munasarjojen fysiologinen vanheneminen, esimerkiksi sperman huono laatu. Yli 40-vuotiaan naisen ensisijainen hoitovaihtoehto on koeputkihedelmöityshoito (IVF). Raskauden alkamisen todennäköisyys on noin 15 % ja synnytyksen todennäköisyys 10 % alkionsiirtoa kohti, jos nainen on 40 42-vuotias. Jos naisella ei ole toimivia munasoluja, voidaan harkita luovutettujen munasolujen käyttöä. Niitä käytettäessä kliininen raskausprosentti on 35 60 ja todennäköisyys lapsen syntymään 30 50 % alkionsiirtoa kohti. Luovutettuja munasoluja käytettäessä onnistumisprosentti on sama saajan iästä riippumatta. Tietämättömyys hedelmällisyyden varhaisesta heikkenemisestä on yllättävän yleistä. On tärkeää informoida nuoria aikuisia hedelmällisyyden heikkenemisestä iän myötä. VERTAISARVIOITU VV Raskauksien lykkääminen myöhäiseen ikään on yhä tavallisempaa länsimaissa. Vuonna 2007 Suomen kaikista synnyttäjistä 19 % oli yli 35- vuotiaita, kun heitä 10 vuotta aiemmin oli kolme prosenttiyksikköä vähemmän (1). Raskaussuunnitelmien lykkääntyessä heikon hedelmällisyyden riski kasvaa, koska naisen hedelmällisyys alkaa heikentyä jo noin 30-vuotiaana. Vuonna 1986 Sciencessa julkaistussa raportissa iän vaikutusta hedelmällisyyteen tutkittiin seuraamalla naisten lapsensaantia usean sadan vuoden aikana kymmenessä populaatiossa, joissa ehkäisyä ei ollut käytössä (2). Lapsettomiksi jäävien naisten osuus suureni vahvasti iän myötä. Lapsettomiksi jääneiden osuus oli naimisiinmenoiän perusteella luokiteltuna alle 10 %, jos nainen meni naimisiin alle 30-vuotiaana, 15 % ikäryhmässä 30 34 vuotta, 30 % ikäryhmässä 35 39 vuotta ja 64 % ikäryhmässä 40 44 vuotta (2). Iän myötä raskauden alkamisen todennäköisyys pienenee, ja samalla spontaanien keskenmenojen riski kasvaa (3). Alkuraskauden spontaanin keskenmenon riski on vain 9 % ikäryhmässä 20 24 vuotta, mutta peräti 75 % naisilla, jotka ovat 45-vuotiaita tai vanhempia. Tanskalaisessa rekisteritutkimuksessa 55 % 42-vuotiaiden raskauksista johti spontaaniin keskenmenoon, ektooppiseen raskauteen tai sikiön kuolemaan kohdussa (4). Miksi hedelmällisyys heikkenee iän myötä? Naisen hedelmällisyyden ikääntyminen (reproduktiivinen ikääntyminen) tarkoittaa munasarjojen ikääntymistä. Siihen liittyy alkumunarakkuloiden (primordiaalisten munarakkuloiden) määrän väheneminen ja munasolujen laadun heikkeneminen, joka johtuu pääosaltaan aneuploidian lisääntymisestä (5,6, ks. myös Jokimaa tässä lehdessä). Naisella on syntymähetkellä noin 700 000 munarakkulaa, mutta menopaussi-iässä 51-vuotiaana enää noin tuhat. Follikkelien häviämisnopeus kaksinkertaistuu yleensä siinä vaiheessa, kun follikkeleita on jäljellä 25 000. Tämä tapahtuu keskimäärin 13 vuotta ennen menopaussia, eli naisen ollessa 37 38-vuotias (7). Samanaikaisesti hedelmällisyys heikkenee yhä jyrkemmin ja päättyy noin 10 vuotta ennen menopaussia, eli keskimäärin naisen ollessa 41-vuotias. Suomen Lääkärilehti 39/2010 vsk 65 3123

KATSAUS Kirjallisuutta 1 Gissler M, Heimo A. Hedelmöityshoitotilastot 2007. Terveyden ja hyvinvoinnin laitos 2009. www.stakes.fi 2 Menken J, Trussell J, Larsen U. Age and infertility. Science 1986;233:1389 94. 3 Heffner LJ. Advanced maternal age How old is too old? NEJM 2004;351:1927 9. 4 Nybo Andersen AM, Wohlfahrt J, Christens P, Olsen J, Melbye M. Maternal age and fetal loss: population based register linkage study. BMJ 2000;320:1708 12. 5 The ESHRE Capri Workshop Group. Fertility and ageing. Hum Reprod Update 2005;11:261 76. 6 The ESHRE Capri Workshop Group. Genetic aspects of female reproduction. Hum Reprod Update 2008;14:293 307. 7 Faddy MJ, Gosden RG, Gougeon A, Richardson SJ, Nelson JF. Accelerated disappearance of ovarian follicles in mid-life: implications for forecasting menopause. Hum Reprod 1992;7:1342 6. 8 Treloar AE. Menstrual cyclicity and the pre-menopause. Maturitas 1981;3:249 64. 9 te Velde ER, Pearson PL. The variability of female reproductive aging. Hum Reprod Update 2002;8:141 54. 10 Broekmans FJ, Kwee J, Hendriks DJ, Mol BW, Lambalk CB. A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome. Hum Reprod Update 2006;12:685 718. 11 Alviggi C, Humaidan P, Howles CM, Tredway D, Hillier SG. Biological versus chronological ovarian age: implications for assisted reproductive technology. Reprod Biol Endocrinol 2009;7:101. 12 La Marca A, Broeckmans FJ, Volpe A, Fauser BC, Macklon NS on behalf of the ESHRE Special Interest Group for Reproductive Endocrinology AMH Round Table. Anti-Müllerian hormone (AMH): what do we still need to know? Hum Reprod 2009;24:2264 75. TAULUKKO 1. Toisaalta naisten vaihdevuosi-iässä on suuria eroja: se voi vaihdella 40 ja 60 ikävuoden välillä (8). On arvioitu, että 10 % naisista saavuttaa menopaussi-iän jo 45-vuotiaana. Tällöin naisen hedelmällisyys voi olla huomattavasti heikentynyt jo 32-vuotiaana. Jos menopaussi on myöhäinen, nainen voi olla hedelmällinen pitkälti yli 40-vuotiaana (9). On hyvä muistaa, että vaikka nainen ei enää ole hedelmällinen, hänellä voi olla melko säännöllinen kuukautiskierto usean vuoden ajan, ennen kuin kuukautisvuodot muuttuvat epäsäännöllisiksi (9). Munasarjakapasiteetin arvioinnissa käytetyt testit. Biokemialliset mittarit follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) anti-müller-hormoni (AMH) estradioli 1 inhibiini B 1 inhibiini A 1 Munasarjojen kaikututkimus antraalifollikkelien määrä (AFC) munasarjojen tilavuus verenvirtaustutkimukset 1 Dynaamiset testit klomifeenistimulaatiotesti 1 1 Kliinisessä potilastyössä vähäinen merkitys ja käyttö Suomessa Käyttökelpoinen neuvonnassa Hyvä munasarjojen toiminnan mittari Hyvä munasarjojen toiminnan mittari Viitteellinen munasarjojen toiminnan mittari Miten munasarjojen toiminta - kykyä voidaan mitata? Mitä keinoja meillä on arvioida 40-vuotiaan naisen mahdollisuuksia saada lapsi joko hedelmöityshoidolla tai ilman hoitoja? Munasarjojen toimintakyvyn arvioinnissa voimme käyttää biokemiallisia tai dynaamisia testausmenetelmiä tai tutkia kaikututkimuksella antraalifollikkelien määrää (AFC) ja munasarjojen kokoa (taulukko 1). Follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) pitoisuuden suureneminen kuukautiskierron 3 5 ensimmäisenä päivänä viittaa munasarjojen toiminnan heikkenemiseen, mikä korreloi raskaaksi tulemiseen eri ikäluokissa (10,11). Seerumin FSH-arvoa voi hyvin käyttää potilasneuvonnassa, mutta se ei kuitenkaan ole kovin hyvä ennustamaan raskautta tai edes huonoa vastetta koeputkihedelmöityshoitoon (IVF). Antimüller-hormonia (AMH) tuotetaan varhaisasteiden follikkelien granuloosasoluissa, ja se estää primordiaalifollikkelin kehittymisen primaarifollikkeliksi (10,12). Seerumin AMH-pitoisuus pienenee follikkelireservin pienentyessä, ja AMH-pitoisuuden on todettu korreloivan parhaiten huonoon gonadotropiinivasteeseen, IVFhoidon keskeyttämisfrekvenssiin ja munasolujen määrään (12). Antraalifollikkelien määrää on pidetty yhtä hyvänä munasarjojen toimintakyvyn mittarina kuin AMH-pitoisuuden määritystä (13). Antraalifollikkelien määrä korreloi naisen ikään vahvemmin kuin esimerkiksi seerumin FSH- tai inhibiini B -pitoisuudet, eikä nainen yleensä tule raskaaksi, jos follikkelien määrä on alle neljä (13,14). Antraalifollikkelien määrän vähetessä myös munasarjan tilavuus pienenee, mikä korreloi huonoon gonadotropiinivasteeseen (15). Vaikka seerumin AMH-pitoisuus ja antraalifollikkelien määrä ovat munasarjojen toiminnan parhaimmat mittarit (10), nämä testausmenetelmät ennustavat heikosti normaalin raskauden ja synnytyksen mahdollisuutta. Tärkein potilasneuvonnassa käytettävä raskauden alkamista ennustava tekijä on yhä potilaan ikä. Muita yli 40-vuotiaan naisen hedelmättömyyden syitä Munasarjojen fysiologisen ikääntymisen lisäksi myös muut syyt voivat vaikeuttaa yli 40-vuotiaan naisen tulemista raskaaksi. Tämän ikäisen naisen riski sairastua johonkin hedelmällisyyteen vaikuttavaan tautiin on suurentunut. Kohdun myoomien ja polyyppien esiintyvyys kasvaa iän myötä. Myoomat eivät yleensä näytä haittaavan hedelmällisyyttä, mutta jos ne sijaitsevat limakalvon alla, ne pitää poistaa (16). Limakalvonalaisen myooman tai kohdun limakalvon polyypin poisto ja siitä toipuminen vie aikaa ja siirtää taas raskausyritystä. Yli 40-vuotiaalla naisella on usein itseään vanhempi puoliso, ja miehellä voi olla hedelmällisyysongelma, jonka merkitys on suurempi kuin naisen ikään liittyvä hedelmällisyyden heikkeneminen. Mies on nykyisin yhä useammin yli 50-vuotias siinä vaiheessa, kun pari toivoo raskautta. Tutkimukset osoittavat, että sperman volyymi, siittiöiden liikkuvuus ja siittiöiden morfologia heikkenevät iän myötä (17). Näiden ikään liittyvien muutosten vaikutukset hedelmöityskykyyn ovat parhaiten tutkittavis- 3124 Suomen Lääkärilehti 39/2010 vsk 65

TIETEESSÄ 13 Scheffer GJ, Broekmans FJM, Looman CWN ym. The number of antral follicles in normal women with proven fertility is the best reflection of reproductive age. Hum Reprod 2003;18:700 6. 14 Chang MY, Chiang CH, Hsieh TT, Soong YK, Hsu KH. Use of the antral follicle count to predict the outcome of assisted reproductive technologies. Fertil Steril 1998;69:505 10. 15 Wallace WH, Kelsey TW. Ovarian reserve and reproductive age may be determined from measurement of ovarian volume by transvaginal sonography. Hum Reprod 2004;19:1612 7. 16 Donnez J, Jadoul P. What are the implications of myomas on fertility? A need for a debate? Hum Reprod 2002;17:1424 30. 17 Levitas E, Lunenfeld E, Weisz N ym. Relationship between age and sperm concentration: analysis of 6022 semen samples. Andrologia 2007;39:45 50. 18 Paulson RJ, Milligan RC, Sokol RZ. The lack of influence of age in male infertility. Am J Obstet Gynecol 2001;184:818 22. 19 Gallardo E, Simón C, Levy M. Guanes PP, Remohi J, Pellicer A. Effect of age on sperm fertility potential: oocyte donation as a model. Fertil Steril 1996;66:260 4. 20 Ford WC, North K, Taylor H, Farrow A, Hull MGR, Golding J and the ALSPAC Study Team. Increasing paternal age is associated with delayed conception in a large population of fertile couples: evidence for declining fecundity in older men. Hum Reprod 2000;15;1703 8. 21 Dovey S, Sneeringer RM, Penzias AS. Clomiphene citrate and intrauterine insemination: analysis of more than 4100 cycles. Fertil Steril 2008;90:2281 6. 22 Harris ID, Missmer SA, Hornstein MD. Poor success of gonadotropin-induced controlled ovarian hyperstimulation and intrauterine insemination for older women. Fertil Steril 2010;94:144 8. Epub ahead of print. 23 De Brucker M, Haentjens P, Evenepoe J, Devroey P, Collins J, Tournaye H. Cumulative delivery rates in different age groups after artificial insemination with donor sperm. Hum Reprod 2009;24:1891 9. 24 Schieve LA, Peterson HB, Meikle SF. Live-birth rates and multiplebirth risk using in vitro fertilization. JAMA 1999;282:1832 8. 25 Templeton A, Morris JK, Parslow W. Factors that affect outcome of in-vitro fertilisation treatment. Lancet 1996;348:1402 6. 26 Vuori E, Gissler M. Synnytykset ja vastasyntyneet. Terveyden ja hyvinvoinnin laitos 2009. www.stakes.fi 27 Kyrou D, Kolibianakis EM, Venetis CA, Papanikolau EG, Bontis J, Tarlatzis BC. How to improve the probability of pregnancy in poor responders undergoing in vitro fertilization: a systemic review and meta-analysis. Fertil Steril 2009;91:749 66. sa käyttäen nuorten munasolunluovuttajien hyvälaatuisia munasoluja. Miehen korkeampi ikä on joidenkin tutkimusten mukaan heikentänyt lahjamunasoluhoitojen tuloksia, kun taas muutamassa raportissa ei ole saatu esille mitään negatiivista vaikutusta (5,18,19). Yleensä on kuitenkin todettu, että raskauden alkamiseen tarvittava aika pitenee miehen iän myötä (5,20). Miehen korkeampi ikä mahdollisesti lisää partnerin raskauden keskenmenoriskiä (19). Milloin tutkimuksiin? Raskaaksi tulemisen mahdollisuutta selvittävät perustutkimukset kannattaa käynnistää jo noin puolen vuoden raskausyrityksen jälkeen, jos nainen on ehtinyt täyttää 40 vuotta. Tällöin arvioidaan paitsi munasarjojen toimintaa, myös sperman laatua ja tarvittaessa munanjohtimien aukioloa. Tutkimusten jälkeen pariskunnan kanssa käydään rehellisesti läpi raskausennuste sekä ilman hoitoa että eri hoitovaihtoehdoilla. Iän negatiivisesta vaikutuksesta raskaaksi tulemiseen pitää keskustella avoimesti, sillä potilaat eivät välttämättä ole tietoisia siitä. Hedelmöityshoidot Inseminaatio Inseminaatio eli keinosiemennys tarkoittaa sitä, että parhaiten liikkuvat siittiöt erotetaan siemenplasmasta ja pestyt siittiöt ruiskutetaan kohtuonteloon ovulaation aikaan. Hoitokierrolla naisen follikkelikehitystä tuetaan yleensä joko klomifeenisitraatilla tai gonadotropiinilla. Inseminaatiohoito oman miehen siittiöillä (AIH) on kuitenkin tehotonta, jos nainen on yli 40-vuotias. Sekä eri tutkimusten että suomalaisten tilastojen mukaan kliinisten raskauksien osuus on 2 5 % inseminaatiota kohden ja 2 % hoidoista johtaa lapsen syntymään (1,21,22). Yli 40-vuotiaalle naiselle kannattaa tehdä käytännössä korkeintaan 1 2 AIHhoitoyritystä ja siirtyä sen jälkeen IVF-hoitoon, jos raskaus ei ole alkanut. Jos lapsettomuuden syy on siittiöiden puuttuminen, voidaan tehdä inseminaatio luovuttajan siittiöillä (AID). Luovutetulla spermalla raskausprosentti on suurempi kuin AIH:lla (23). Lapsen syntymän kumulatiivinen todennäköisyys voi 40 45-vuotiailla naisilla kasvaa jopa 50 %:iin 12 inseminaatiokerran jälkeen (23). Näistä raskauksista suurin osa on 40 41-vuotiailla, joten yli 42-vuotiaita ei kannata kannustaa toistuviin AID-hoitoihin, vaan siirtyä koeputkihedelmöitykseen luovutetuilla siittiöillä. Koeputkihedelmöityshoito (IVF) Koeputkihedelmöityshoito joko omilla tai lahjoitetuilla siittiöillä tulee usein kyseeseen iäkkäämmille pariskunnille, joiden hedelmällisyys on heikentynyt. Ensimmäisellä IVF-hoidolla saadaan testatuksi munasarjojen vastetta gonadotropiinistimulaatioon ja nähdään kerättyjen munasolujen määrä, niiden hedelmöittymiskyky sekä syntyneiden alkioiden määrä ja laatu. Nämä kliiniset tulokset kertovat useimmiten enemmän raskausennusteesta kuin biokemialliset testausmenetelmät ja antavat viitteitä siitä, kannattaako hoitoja tarvittaessa toistaa (10). Raskaustulokset IVF-hoidon jälkeen heikkenevät naisen iän myötä lähes samalla tavalla kuin hedelmällisyys. Yli 35 000 IVF-hoitoa kattavassa aineistossa raskauden todennäköisyys alkionsiirtoa kohti oli 41 % naisen ollessa 20 29-vuotias ja 20 % naisen ollessa 40 44-vuotias (24). Vastaavissa ikäluokissa synnytyksen todennäköisyys (ns. baby take home rate) pieneni 35 %:sta 13 %:iin (24). Iän lisäksi ennusteeseen vaikuttavat monet muut tekijät, kuten hedelmättömyyden syy ja kesto. Aiempi raskaus ja synnytys parantavat raskausennustetta ja aikaisemmat epäonnistumiset IVF-hoidoissa huonontavat tuloksia (24,25). Suomen IVF-rekisterin tietojen perusteella lapsen syntymän todennäköisyys on 25 % alkionsiirtoa kohti, kun nainen on alle 34-vuotias, ja noin 18 %, kun nainen on 35 39-vuotias (1). Suomessa tehdään vuosittain 10 15 % IVFhoidoista ikäluokalle 40 vuotta. Kliininen raskausprosentti on ollut noin 15 % ja synnytyksen todennäköisyys noin 10 % (1). Kansaneläkelaitos antaa nykyään suorakorvauksen alle 43-vuotiaille naisille kolmen IVF-hoidon kustannuksista. Syntymärekisterin mukaan yli 40- vuotiaiden naisten lapsista yli 7 % on saanut alkunsa IVF-hoidolla (1,26). Voiko yli 40-vuotiaiden naisten IVF-tuloksia parantaa? Munasarjojen heikkoa vastetta on yritetty parantaa käyttämällä mitä erilaisimpia lääkeyhdistelmiä ja menettelytapoja. Tuore meta-analyysi kuitenkin osoittaa, että yksikään niistä ei Suomen Lääkärilehti 39/2010 vsk 65 3125

KATSAUS KUVIO 1. Synnytyksen todennäköisyys IVF-hoidossa eri ikäryhmissä käytettäessä potilaan omia munasoluja tai luovutettuja munasoluja. Kuvio julkaistu: Sauer MV, Cohen MA. Egg and embryo donation. Teoksessa: Gardner DK ym., toim. Textbook of Assisted Reproductive Technologies. 3. painos. Lontoo: Informa Healthcare 2009. Julkaistaan kustantajan luvalla. Synnytyksiä (elävä lapsi) alkionsiirtoa kohti, % 70 60 50 Luovutetut munasolut 40 30 20 10 Omat munasolut 0 < 25 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 > 47 Potilaan ikä, v 28 Staessen C, Platteau P, Van Assche E ym. Comparison of blastocyst transfer with or without preimplantation genetic diagnosis for aneuploidy screening in couples with advanced maternal age: a prospective controlled trial. Hum Reprod 2004;19:2849 58. 29 Mastenboek S, Twisk M, van Echten- Arends J ym. In vitro fertilization with preimplantion genetic screening. NEJM 2007;357:9 17. 30 Twisk M, Mastenboek S, Hoek A ym. No beneficial effect of preimplantation genetic screening in women of advanced maternal age with a high risk for embryonic aneuploidy. Hum Reprod 2008;23:2813 7. 31 Botros L, Sakkas D, Seli E. Metabolomics and its application for non-invasive embryo assessment in IVF. Mol Hum Reprod 2008;14:679 90. 32 Toner JP, Grainger DA, Frazier LM Clinical outcomes among recipients of donated eggs: an analysis of the U.S. national experience, 1996 1998. Fertil Steril 2002;78:1038 45. 33 Söderström-Anttila V, Vilska S. Five years of single embryo transfer with anonymous and non-anonymous oocyte donation. RBM Online 2007;15:428 33. 34 Navot D, Bergh PA, Williams MA ym. Poor oocyte quality rather than implantation failure as a cause of age-related decline in female fertility. Lancet 1991;337:1375 7. 35 Cohen MA, Lindheim SR, Sauer MV. Donor age is paramount to success in oocyte donation. Hum Reprod 1999;14:2755 8. 36 European IVF monitoring consortium. ART in Europe. Focus on Reproduction, September 2008. 37 Reynolds MA, Schieve LA, Jeng G, Peterson HB, Wilcox LS. Risk of multiple birth associated with in vitro fertilization using donor eggs. Am J Epidemiol 2001;154:1043 50. näyttäisi parantavan hoitotuloksia, jos potilas on hoitovasteeltaan heikko. Poikkeuksena saattaa olla kasvuhormoni, josta on muutamassa satunnaistetussa tutkimuksessa saatu tuloksia parantuneesta munasarjavasteesta (27). Yli 40-vuotiaiden naisten huonojen IVF-tulosten tärkein syy on aneuploidisten alkioiden suuri määrä (28). Tuloksia on yritetty parantaa seulomalla kromosomikoostumukseltaan poikkeavat alkiot pois geneettisellä preimplantaatiodiagnostiikalla (preimplantation genetic screening, PGS) ennen alkionsiirtoa. Satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa tulokset PGS:llä ovat kuitenkin olleet samanlaiset tai huonommat verrattuna vakiotyyppiseen IVF-hoitoon, jos seulonta tehdään naisen iän perusteella (28,29,30). Nykyisin alkio valitaan siirtoon ulkonäön (morfologian) perusteella. Morfologia ei kuitenkaan korreloi kovin hyvin alkion kehityskykyyn, joten kehityskelpoisten alkioiden seulontaan tarvitaan tulevaisuudessa muita keinoja. Yksi lupaava tutkimusalue on alkioiden metabolomisen profiilin tutkiminen viljelynesteestä (31). Suomessa on aktiivisesti pyritty vähentämään monisikiöraskauksien osuutta IVF-raskauksista siirtämällä kohtuun vain yksi alkio kerrallaan. Ennakkotietojen mukaan kaikista alkionsiirroista 62 % oli yhden alkion siirtoja vuonna 2008 (1). Monisikiösynnytysten osuus hedelmöityshoidolla alkunsa saaneiden lasten synnytyksistä on ollut viime vuosina noin 10 % (1). Yli 40-vuotiaille naisille siirretään useimmissa muissa maissa vähintään 2 3 alkiota, jotta päästäisiin kohtuullisiin raskauslukuihin. Silloinkin monisikiöraskauksien riski on melko vähäinen (25). Jos nainen on yli 40-vuotias, kannattaa siirtää kaksi alkiota varsinkin silloin, kun alkioiden laatu ei ole kovin hyvä. Hoito luovutetuilla munasoluilla Koska emme pysty parantamaan munasolujen laatua, munasoluperäisessä hedelmättömyydessä jää usein hoitovaihtoehdoksi luovutettujen munasolujen käyttö (ovum donatio, OD). Lahjamunasoluhoidossa kliininen raskausprosentti on 35 60 ja synnytyksen todennäköisyys 30 50 % alkionsiirtoa kohti (32,33). Erinomaiset tulokset johtuvat nuorten luovuttajien munasolujen hyvästä laadusta (32,34,35). Munasolun saajan ikä ei vaikuta hoitotuloksiin, joten raskaus- ja kiinnittymisprosentti pysyy samana lähes 50 ikävuoteen saakka (32) (kuvio 1). Hedelmöityshoito luovutetuilla munasoluilla on opettanut, että kohtu on alkiolle vastaanottokykyinen ja toimiva naisen kor - keaan ikään saakka, kunhan se valmistellaan oikein hormonikorvaushoidolla. Maailman vanhin äiti, joka on synnyttänyt lahjamunasoluhoidon jälkeen, lienee 70-vuotias intialainen nainen (36). Koska alkioiden kiinnittymisprosentti on sama eri-ikäisillä munasolunsaajilla, myös monisikiöraskauden riski pysyy yhtä suurena, jos kerrallaan siirretään useita alkioita (37). Monisikiöraskaudet ovat aina riskiraskauksia, ja ikä lisää obstetrisia ja neonataalisia riskejä. Suomessa on saatu erinomaisia tuloksia yhden alkion siirrosta luovutettuja munasoluja käytettäessä (33). Mitä iäkkäämpi nainen, sitä suurempi syy on harkita elektiivistä yhden alkion siirtoa, jotta voidaan minimoida komplikaatioriskit raskauden aikana (33,37). Viime aikoina Suomessa on tehty vuosittain 600 700 hoitoa luovutettuja munasoluja käyttäen, ja vuonna 2007 munasolun saaneista 52 % oli täyttänyt 40 vuotta (1). Hedelmöityshoitolaissa (1237/ 2006) ei ole määritetty hoidon yläikärajaa, mutta käytännössä Suomessa ei hoideta luonnollisen menopaussi-iän ylittäneitä potilaita. Siirtyminen omien munasolujen käytöstä lahjasoluihin vaatii aina huolellista pohdintaa 3126 Suomen Lääkärilehti 39/2010 vsk 65

TIETEESSÄ 38 Dondorp WJ, De Wert GMWR. Fertility preservation for healthy women: ethical aspects. Hum Reprod 2009;24:1779 85. 39 Kim TJ, Laufer LR, Hong SW. Vitrification of oocytes produces high pregnancy rates when carried out in fertile women. Fertil Steril 2010;93:467 74. 40Noyes N, Porcu E, Borini A. Over 900 oocyte cryopreservation babies born with no apparent increase in congenital anomalies. RBM Online 2009;18:769 76. 41 Wennerholm UB, Söderström- Anttila V, Bergh C ym. Children born after cryopreservation of embryos or oocytes: a systematic review of outcome data. Hum Reprod 2009:24;2158 72. 42 Lampic C, Skoog Svanberg A, Karlström P, Tydén T. Fertility awareness, intentions concerning childbearing, and attitudes towards parenthood among female and male academics. Hum Reprod 2006;21:558 64. 43 Leridon H. Can assisted reproduction technology compensate for the natural decline in fertility with age? A model assessment. Hum Reprod 2004;7:1548 53. Sidonnaisuudet: Viveca Söderström-Anttila: ei ilmoitettuja sidonnaisuuksia. ja valmistelua sekä mahdollisten aikaisempien hoitopettymysten työstämistä psykologin avulla. Kaikille hoito luovutettuja munasoluja käyttäen ei ole varteenotettava vaihtoehto. Se on kuitenkin tuonut tuhansille mahdollisuuden saada oma lapsi ja perhe silloin, kun omat munasolut eivät toimi. Munasarjakudoksen tai munasolujen pakastaminen Hedelmällisyyden säilyttäminen, eli munasarjakudoksen tai munasolujen pakastaminen lääketieteellisistä syistä esimerkiksi ennen syöpähoitoja, on ajankohtainen kehittelytyön aihe monissa maissa. Tätä tekniikkaa on edelleen pidettävä kokeellisena. Silti moni klinikka tarjoaa jo munasolujen pakastusta terveille naisille, jotka haluavat lykätä raskauksia myöhäisempään vaiheeseen tai pelkäävät, etteivät löydä ajoissa partneria, jonka kanssa haluaisivat perustaa perheen. Munasolujen ja munasarjakudoksen pakastukseen ns. sosiaalisista syistä liittyy eettisesti vaikeita näkökohtia, mutta on vaikea keksiä mitään erityistä painavaa syytä, miksi sitä ei saisi tehdä (38). Koska yleisesti teemme luovutetuilla munasoluilla hedelmöityshoitoja yli 40-vuotiaille naisille, miksi ei olisi järkevää kehittää menetelmiä, joilla hoidot voitaisiin tulevaisuudessa tehdä omilla munasoluilla. Tällaisen toiminnan aloittamisen edellytys on tietysti mahdollisimman turvallinen ja riittävän tehokas pakastusmenetelmä. Toistaiseksi lapsen syntymän todennäköisyys pakastettua ja sulatettua munasolua kohti on 5 % (39). Maailmassa oli vuoteen 2009 mennessä syntynyt noin tuhat lasta munasolujen pakastuksen avulla (40). Syntyneiden lasten terveydentilasta tiedetään toistaiseksi melko vähän, mutta esimerkiksi suurentunutta epämuodostumariskiä ei ole todettu (40,41). Lopuksi Voidaan toki kysyä, pitääkö raskaaksi tulemisen lykkäämiseen puuttua aktiivisemmin esimerkiksi yhteiskunnallisilla toimenpiteillä. Monien länsimaiden hallitusten käynnistämät toimenpiteet ovat osoittaneet, ettei ihmisten käyttäytymistä lastensaamisen suhteen ole helppo muuttaa (suullinen tiedonanto, World Congress on Fertility Preservation, Bryssel 2009). Monet vain yksinkertaisesti haluavat elää pitempään aikuiselämää ilman lapsia ja suunnitella perheen perustamista siinä vaiheessa, kun työ ja taloudellinen tilanne on heille sopiva. On hyvin tärkeää muistaa informoida nuoria aikuisia hedelmällisyyden heikkenemisestä iän myötä. Tietämättömyys hedelmällisyyden varhaisesta heikkenemisestä on yllättävän yleistä. Ruotsalaisessa tutkimuksessa kolmasosa yliopisto-opiskelijoista vastasi, että hedelmällisyys alkaa heikentyä selvästi vasta 40 45 vuoden iässä (42). Ehkäisyasioista keskustel - taessa terveydenhoitohenkilökunnan on rohkeasti puhuttava myös mahdollisista perheenperustamissuunnitelmista ja iän vaikutuksesta lapsensaantimahdollisuuksiin. Nuoret parit saattavat myös luottaa hedelmöityshoitojen tehoon ja uskoa modernin teknologian osaavan auttaa, jos lapsen saamisessa ilmenee myöhemmin ongelmia. Hedelmöityshoidolla voidaan kuitenkin auttaa syntymään vain alle 50 % niistä lapsista, jotka jäävät tulematta, jos nainen lykkää raskausyritystä 30 ikävuodesta 35 vuoteen, ja alle 30 % niistä lapsista, jotka muuten jäävät syntymättä, jos raskausyritystä lykätään 35 ikävuodesta 40 vuoteen (43). Suomen Lääkärilehti 39/2010 vsk 65 3127

VIVECA SÖDERSTRÖM- ANTTILA M.D., Ph.D., Docent Väestöliitto Fertility Clinics viveca.soderstromanttila@vaestoliitto.fi ENGLISH SUMMARY Infertility in women aged 40 years and older Female fertility begins to diminish after the age of 30 years and the decline becomes clinically relevant after the age of 35. The age-dependent loss of female fecundity is due to a decline of both the quantity and quality of the follicle and oocyte pool. A higher rate of aneuploidy and other oocyte abnormalities is a major cause of the decreased monthly probability of conception and an increased risk of spontaneous miscarriages and preterm foetal loss. There is, however, great variation of female fertility due to genetic variability in ovarian ageing and age at menopause. The best clinical tests and predictors of ovarian reserve are anti-müllerian hormone (AMH) and the antral follicle count. Evaluation and treatment of infertility should not be delayed in women 40 years and older, as the couple might have other fertility problems in addition to ovarian ageing, for example male factor infertility. The prevalence of fibroids and endometrial polyps increases with age and submucosal fibroids should be removed before treatment. Treatment options for women aged 40 years include ovarian stimulation with intrauterine insemination, in vitro fertilization (IVF), and oocyte donation. The efficacy of insemination is low in this age group of women with live birth rates of approximately 2%. However, in male factor infertility acceptable cumulative delivery rates using cryopreserved donor semen have been observed up to 42 years of age. The live birth rate after IVF in women aged 40-44 years has been reported to be 8-13%. Attempts to improve IVF results by using preimplantation genetic screening for embryo aneuploidy have not been successful in women of advanced age. Good results have been achieved with oocyte donation in women aged 40 years and older. The clinical pregnancy rate is 35-60% per embryo transfer and is not dependent on the age of the recipient. The excellent results are a consequence of good quality embryos in young healthy donors. In contrast to standard IVF patients, advanced age of the oocyte recipient does not reduce the risk of multiple pregnancies. Therefore, single embryo transfer is especially important in older recipients to avoid obstetric and neonatal complications connected to multiple pregnancies. Currently, many centres have started to cryopreserve oocytes or ovarian tissue to preserve fertility for example before cancer treatment. Cryopreservation of oocytes could also be a means of preserving reproductive capacity in healthy women who want to postpone childbearing to a later date. Postponing childbirth is becoming increasingly common in Western countries and young people are not always sufficiently aware of the effects of ovarian ageing. It is important to remind young adults about the agerelated decline in reproductive capacity and discuss family planning early on. Assisted reproductive techniques cannot compensate for the natural decline in fertility with increasing female age. 3128 Suomen Lääkärilehti 39/2010 vsk 65