Fysikaaliset ja kemialliset menetelmät nivelrikon varhaisessa osoittamisessa

Jukka S. Jurvelin, Miika T. Nieminen, Juha Töyräs, Juha Risteli, NIVELRIKKO Mikko S. Laasanen, Yrjö T. Konttinen ja Ilkka Kiviranta Fysikaaliset ja kemialliset menetelmät nivelrikon varhaisessa osoittamisessa Nivelrikon kehittyvä hoito edellyttää entistä herkempiä diagnosointimenetelmiä. Eri syistä johtuvassa nivelrikossa muuttuvat ensimmäiseksi biokemialliset rakenneosat ja niitä säätelevät kataboliset ja anaboliset tekijät. Tämän tapahtumasarjan tuloksena kudoksiin, nivelnesteeseen ja vereen vapautuu ruston muodostumisen ja hajoamisen merkkiaineita. Näistä odotetaan keinoja diagnostiikkaan ja sairastumisriskin arvioon sekä tilan aktiivisuuden, etenemisen ja hoitovasteiden seurantaan. Toistaiseksi nivelrikon selvittely aloitetaan esitiedoista ja kliinisestä tilasta. Nivelen röntgenkuvauksella ja tähystyksellä voidaan todeta vain pitkälle edennyt nivelrikko. Niveltähystyksen aikaisella ruston jäykkyysmittauksella voidaan diagnosoida ruston pehmeneminen, joka tapahtuu tyypillisesti kudosvaurion alkuvaiheessa. Kehitteillä olevat ultraääniavusteiset mekaaniset mittausmenetelmät ja kvantitatiiviset kaikukuvausmenetelmät saattavat tarkentaa alkavan rustovaurion artroskooppista havaitsemista ja mahdollistaa jopa vauriotyypin luokittelun. Magneettikuvauksella voidaan mitata kollageeniverkoston eheyttä ja saada kvantitatiivista tietoa rustokudoksen proteoglykaanien määrästä. Nämä kudosmuutokset tapahtuvat jo nivelrikon varhaisvaiheessa. Rustovaurio voi syntyä esimerkiksi nivelen vääntövamman yhteydessä, jolloin vammaan saattaa liittyä nivelkierukan tai nivelsiteiden repeämiä ja hohkaluuvaurio. Myös polveen kohdistunut suora isku tai pitkäaikainen toistuva mekaaninen rasitus voivat vaurioittaa nivelrustoa. Riittävän suuri vammaenergia saattaa rikkoa tervettäkin rustoa, mutta on myös ilmeistä, että jopa normaali jokapäiväinen kuormitus on joskus liiallista rustolle, jonka rakenne on heikentynyt esimerkiksi perinnöllisten rakennevirheiden tai pitkäaikaisen immobilisaation vuoksi. Nämä vammoista ja biomekaanisista syistä aktivoituvat tapahtumasarjat johtavat kudosten tulehdukseen, joka edustaa lievissä vaurioissa paranemisreaktiota mutta saa pitkään jatkuessaan aikaan kudosvaurioita. Ruston mekaaninen vaurioituminen tai»kuluminen» voi johtaa virheasentoihin ja nivelen löysyyteen. Oireet syntyvät kuitenkin ensisijaisesti tulehduksen aiheuttamasta liike- ja painoarkuudesta sekä kivusta. Tulehdus on usein niin lievä, että laskon, C-reaktiivisen proteiinin tai sytokiinien määrityksistä ei vielä ole nivelrikon diagnostiikassa hyötyä. Lievästi suurentuneen CRP-pitoisuuden on kuitenkin esitetty olevan huonon ennusteen merkki nivelrikossa (Smith ym. 1997) ja esiintyvän jo varhaisessa nivelrikossa (Spector ym. 1997). Nivelrikko ei ole ainoastaan ruston sairaus, vaan sille on tyypillistä myös nivelkalvon tulehdus, joka muistuttaa nivelreuman aiheuttamaa synoviittia mutta on lievempi. Tulehduksen merkitystä korostaa myös tavanomaisen nivelrikon hoito kipulääkkeillä ja tulehduskipulääkkeillä sekä pahenemisvaiheessa nivelensisäisellä glukokortikoidilla. Näyttää siltä, että paikallinen rustovaurio ja muu nivelen liukupintojen epätasaisuus tai patologinen kuormittuminen altistavat nivelrikolle (Kiviranta ja Vasara 2004). Uudet nivelrustovaurion hoitomenetelmät ja rustoon kohdistuvat lääkehoidot luovat tarvetta entistä herkempien diagnostisten menetelmien kehittämiseksi. Myös hoitotuloksia tulee seurata kvantitatiivisilla ja objektiivisilla menetelmillä. 1885 Duodecim 2008;124:1885 96

NIVELRIKKO 1886 Tavanomaiset kliiniset menetelmät soveltuvat vain pitkälle edenneen nivelrikon toteamiseen. Uusien kvantitatiivisten biokemiallisien tutkimusten, magneettikuvauksen (MK) ja niveltähystyksen yhteydessä tehtävien mekaanisten tai akustisten (kaikukuvaus) mittausten avulla voidaan todennäköisesti parantaa alkavan nivelrikon toteamista. Nivelruston rakenne Nivelrusto rakentuu kiinteästä väliaineesta (matriksista) ja kudoksensisäisestä vedestä. Rustosolut eli kondrosyytit tuottavat väliaineen, jonka tärkeimmät rakennekomponentit ovat kollageeni (noin 20 % märkäpainosta) ja proteoglykaanit (noin 10 % märkäpainosta). Kollageenista noin 80 90 % on tyyppiä II ja yhteensä noin 10 % tyyppiä III, VI, IX ja XI. Negatiivisesti varautuneet proteoglykaanit synnyttävät rustokudokseen osmoottisen paineen, jonka seurauksena kudos sitoo vettä pyrkien turpoamaan. Verkostomainen kollageenisäikeistö hillitsee turpoamista niin, että ruston tyypillinen vesipitoisuus on 65 80 %. Rustokudos on koostumukseltaan epähomogeeninen; esimerkiksi proteoglykaanien määrä kasvaa pinnalta syvään rustoon. Rustokudoksen mekaanisten ominaisuuksien riippuvuus suunnasta (anisotropia) taas johtuu kollageeniverkoston rakenteesta, joka on erilainen ruston eri osissa. Rustopinnassa kollageenisäikeet ovat pinnan suuntaisia mutta syvemmällä lähes kohtisuorassa rustopintaa vasten. Rustokudoksen kaksifaasinen, epähomogeeninen ja verkkomainen rakenne luo kudokselle ainutlaatuiset mekaaniset ominaisuudet. Ruston kuormittuessa kudoksensisäinen vesi liikkuu ja jopa puristuu ulos kudoksesta. Näin syntyy mekanismi, joka absorboi niveleen kohdistuvaa energiaa ja minimoi rustopintojen välisen kitkan. Ruston mekaaniset ominaisuudet ovat erilaiset puristuksen ja venytyksen alaisena. Ruston rakenne ja ominaisuudet vaihtelevat eri nivelissä ja jopa saman nivelpinnan eri osissa. Nesteliike ja kuormitettaessa syntyvä kudoksensisäinen hydrostaattinen paine mahdollistavat sen, että staattisen kuorman alla suhteellisen pehmeä rustokudos (puristusjäykkyys tasapainossa noin 1 MPa, Mow ym. 1993) pystyy kantamaan ja kestämään suuria iskukuormia (jopa kymmenen kertaa ruumiinpainon suuruisia liikunnan aikana) läpi elämänkaaren. Nivelrikko Nivelrikko eli osteoartroosi on yleisin nivelsairaus. Noin 400 000 suomalaisella on oireita aiheuttava lonkan tai polven nivelrikko. Taudin esiintyvyys lisääntyy iän myötä, ja yli 75-vuotiaiden lonkan nivelrikkoa esiintyy lähes 20 %:lla ja polven nivelrikkoa 38 %:lla naisista ja 16 %:lla miehistä (Heliövaara 1995). Nivelrikkoa esiintyy eniten polvessa, lonkassa, selkärangassa ja käden nivelissä, mutta sitä voi ilmetä muissakin synoviaalinivelissä. Tyypilliset oireet ovat rasitukseen liittyvä nivelkipu ja jäykkyys. Nivelrikko on seurausta toistaiseksi tuntemattomasta syystä soluissa tapahtuvista biokemiallisista ilmiöistä, kun soluväliaineen tuhoutuminen saa yliotteen rustoa korjaavista prosesseista (Buckwalter ja Mankin 1997). Aluksi rustosoluissa aktivoituvat ruston soluväliaineen synteesitoiminta ja soluväliainetta hajottavien entsyymien toiminta. Kun rustoa hajottavat toiminnot käynnistyvät, ruston proteoglykaanipitoisuus pienenee ja normaalisti pinkeä rusto pehmenee. Myös ruston kollageeniverkosto voi vaurioitua, mikä edelleen heikentää kudoksen kuormituskestävyyttä. Tällöin normaali kuormituskin voi rikkoa ruston ja rustopinta hapsuuntuu ja alkaa kulua nivelpinnoilta (kuva 1). Mekaanisilla tekijöillä on keskeinen merkitys nivelrikkotaudin synnyssä. Nivelrikko voi syntyä, kun normaaliin niveleen kohdistuu poikkeavan suuri mekaaninen rasitus tai kun normaali kuormitus vaikuttaa ominaisuuksiltaan heikentyneeseen rustoon (Arokoski ym. 2001). Diagnostiikka Nivelrikkodiagnoosi perustuu potilaan kuvaamiin oireisiin, kliinisen tutkimuksen nivellöydöksiin, radiologisiin löydöksiin ja mahdollisiin erotusdiagnostisiin laboratoriotutkimuk J. S. Jurvelin ym.

Rusto Luu Rustonalaisen luun lisääntynyt kalkkiutuminen Halkeama Kysta Kuva 1. Terveessä nivelessä niveltyvien luiden päitä peittää sileä, liukas ja joustava nivelrusto. Nivelrikkokehityksen alkuvaiheessa rustopinta alkaa hapsuuntua ja rustonalaisen luun kalkkiutuminen lisääntyy. Nivelrikon edetessä rustoon syntyy syvälle eteneviä halkeamia, nivelrustosta irtoaa rustokappaleita ja rustonalainen luu kalkkiutuu runsaasti. Lopulta rusto on kulunut tyystin pois paljastaen rustonalaisen luun, jossa havaitaan rustokudoksen täyttämiä kystia. siin. Diagnostiikkamenetelmien perusteella nivelrikko voidaan jakaa kliiniseen, radiologiseen ja kliinisradiologiseen nivelrikkoon (Polvi- ja lonkkanivelrikon hoito: Käypä hoito -suositus 2007). Seuraavassa tarkastellaan nivelrikon diagnostiikan tavanomaisia menetelmiä sekä uudempien ja eräiden vielä kehitteillä olevien menetelmien mahdollista roolia alkavan nivelrikon diagnostiikassa. Kliininen tutkimus. Ennen kliinistä tutkimusta selvitetään anamneesi, ennen kaikkea altistavat tekijät ja oireet. Sitten arvioidaan potilaan liikkumista tutkimustilanteessa, nivelen asentoa seistessä ja nivelen ulkomuodon muutoksia. Nivelen manuaalinen tutkimus käsittää tyypillisesti nivelen liikelaajuuden määrittämisen, nivelensisäisen nestemäärän, nivelraon aristuksen ja nivelen stabiliteetin arvioinnin (Polvi- ja lonkkanivelrikon hoito: Käypä hoito -suositus 2007) Biokemialliset merkkiaineet. Rustovaurion ja nivelrikon merkkiaineet voidaan luokitella diagnostisiin, ennusteellisiin, taudin vaikeusastetta luotaaviin, hoitovaikutusta ilmaiseviin ja tutkimuksellisiin merkkiaineisiin, jolloin huomio kiinnitetään merkkiaineeseen, tutkimuksen luonteeseen, loppumuuttujaan, tilastolliseen analyysiin ja merkkiaineen toimivuuden arviointiin. Osa merkkiaineista on tulehdusta, paranemista ja kudostuhoa välittäviä tekijöitä, joita on yleensä helpointa määrittää kudos- tai nivelnestenäytteestä. Toiset merkkiaineet taas ovat rustolle tyypillisten kollageenien ja niihin liittyvien muiden proteiinien synnyn tai hajoamisen kautta syntyviä. Ne ovat melko nivelspesifisiä myös verinäytteistä tai virtsasta mitattuina (taulukko 1). Tulehdusta aiheuttavien ja solujen välistä viestintää välittävien sytokiinien säätely neutralisoivilla vasta-aineilla, liukoisilla reseptoreilla ja anti-inflammatorisilla sytokiineilla on saavuttanut melko laajan käytön nivelreuman hoidossa. Samat molekyylit soveltuvat myös nivelrikon estoon ja hoitoon, mutta pitkällisen taudinkulun sekä korkean hinnan ja hoitoon liittyvien haittavaikutusten vuoksi niitä ei käytetä nivelrikon hoidossa. Nivelrikon lääkehoito perustuu etupäässä kivun hoitoon parasetamolilla ja prostaglandiinien synnyn hillitsemiseen tulehduskipulääkkeillä. Tulehdusta aiheuttavien tekijöiden vaikutuksia solun sisällä välittävien tai muuntelevien molekyylien estäjiä on kehitteillä nivelrikon lääkkeiksi. Kolmas tärkeä lääketutkimuksen kohde ovat rustoa hajottavien proteinaasien säätelijät, esimerkiksi tuotannon, aktivaation ja vaikutuksen estäjät. Uusia lääkkeitä tutkittaessa ruston hajoamisen ja korjaavan uudismuodostuksen myötä elimistön nesteisiin vapautuvat molekyylit sopivat parhaiten taudin seurantaan. Laajinta huomiota ovat saaneet osakseen tuotteet, jotka syntyvät ruston tukirangan tyypin II kollageenin hajoamisesta matriksimetalloproteinaasien (MMP) ja katepsiini K:n välityksellä. Tyypin II kollageenin hajoamistuotteet. Kaikki nisäkkään klassiset MMP-tyyppiset kollagenaasit hajottavat ruston tyypin II kollageenin kolmoiskierrettä aminohappojen 775 Gly 1887 Fysikaaliset ja kemialliset menetelmät nivelrikon varhaisessa osoittamisessa

NIVELRIKKO Taulukko 1. Merkkiaineita, joita on määritetty nivelrikossa potilaan kudoksista, nivelnesteestä ja verestä 1. Merkkiaine Lyhenne Ominaisuuksia Liukoiset ja solunsisäiset säätelytekijät Interleukiini 1 IL-1 Tulehdusta aiheuttavia tekijöitä Tuumorinekroositekijä alfa Interleukiini 6 Onkostatiini M Kalsitoniini Fibroblastikasvutekijä 2 Transformoiva kasvutekijä beeta Insuliininkaltainen kasvutekijä 1 TNF-α IL-6 FGF-2 eli bfgf TGF-β IGF-1 Anabolisia tekijöitä Indusoitava typpioksidisyntaasi inos Typpioksidia tuottava entsyymi Mitogeenien aktivoimat proteiinikinaasit MAP-kinaasit Solunsisäistä tiedonsiirtoa välittäviä tekijöitä Tumatekijä κb NF-κB Prostaglandiinit PGE 2 ym. Laajentavat verisuonia ja lisäävät niiden läpäisevyyttä aiheuttaen turvotusta, kipuhermojen herkistymistä ja ärsytystä Kaspaasit Proteinaasit Soluväliainetta hajottavat metalloproteinaasit MMP-1, -2, -3, -9 ja -13, MT1-MMP Sisäistä tai ulkoista ohjelmoitunutta solukuolemareittiä säätelevän ketjureaktion tekijöitä Hajottavat kollageenia ja/tai gelatiinia varsinkin neutraalissa ph:ssa sekä myös muita ruston soluväliaineen valkuaisaineita Matriksimetalloproteinaasien (MMP) kudosestäjät TIMP-1 ym. Estävät, stabiloivat tai kohdentavat MMP:n toimintaa Katepsiini K Cat K Hajottaa tehokkaasti kollageenia varsinkin happamissa olosuhteissa Disintegriini-, metalloproteinaasi- ja trombospondiiniosan sisältävät molekyylit Ruston kollageenit ja muut rakennemolekyylit Tyypin II 2, III, IX, XI kollageenit Ruston oligomeerinen matriksiproteiini (COMP) ja muut rustosäikeiden pintaan tarttuvat molekyylit 3 Hyaluronaatti ja siihen liittyvä kytkösvalkuainen Aggrekaanit Hajoamistuotteet IICTP, IINTP, CTx-II Hyaluronaatin depolymerisaatiotuotteet ADAMTS-4 ja -5 ym. Hajottavat erityisesti ruston väliaineen proteoglykaaneja (aggrekaaneja) Ruston tukisäikeet Kollageenisäikeiden paksuutta sääteleviä ja toisiinsa liittäviä molekyylejä, jotka varastoivat kasvutekijöitä Toimii proteoglykaanimonomeerien yhdistäjänä rustossa ja vettä sitovana geelimäisenä aineena nivelnesteessä ja -rustossa Vettä sitovia molekyylejä ruston perusaineessa Tyypin II kollageenin hajoamistuotteita 1 Suurin osa merkkiaineista soveltuu lähinnä kudoksista määritettäviksi, mutta osa voidaan määrittää veri- tai virtsanäytteestä. 2 Tuotantoa mitataan määrittämällä solusta erittyvän prokollageenimolekyylin amino- ja karboksipäästä vapautuvien globulaaristen propeptidien määrät. 3 Rustossa dekoriini/pgii, biglykaani/pg I, fibromoduliini, lumikaani, PRELP (proline arginine-rich and leucine-rich repeat protein), mimekaani (osteoglysiini, osteoinduktiivinen tekijä) ja kondroadheriini. 1888 J. S. Jurvelin ym.

8 8 8 8 8 YDINASIAT Diagnosoimaton ja hoitoa vaille jäävä nivelrustovaurio altistaa nivelrikolle. Subkliininen tulehdus, kudostuho ja nivelen muovautuminen edeltävät oireilua. Biokemiallisia tapahtumia ja merkkiaineita tutkimalla voidaan selvittää taudin varhaisvaiheita entistä paremman ehkäisyn ja hoidon kehittämiseksi. Uudet diagnostiset menetelmät ovat tärkeässä asemassa kehitettäessä rustovaurioiden hoitomenetelmiä ja arvioitaessa hoitotuloksia. Magneettikuvauksella voidaan havaita ruston oheneminen ja kudoksen rakennekomponenttien vaurioituminen. 8 Niveltähystyksen aikaiset ruston mekaaniset ja akustiset mittaukset saattavat tulevaisuudessa tarkentaa alkavan nivelrikon diagnostiikkaa. ja 776 Ile välistä. Näin kollageenimonomeerista syntyy kolmen neljäsosan ja yhden neljäsosan mittaiset hajoamistuotteet samalla kun paljastuu uudisrakenteita (neoepitooppeja). Syntyneet hajoamistuotteet muuttuvat elimistön lämpötilassa sattumanvaraisiksi säiesykeröiksi, jolloin syntyy uusia neoepitooppeja. Uudisrakenteita tunnistavien vasta-aineiden avulla voidaan osoittaa, että rustosolut tuottavat kollagenaaseja. Ne erittyvät ja aktivoituvat niin, että rustosolun ympärille syntyy hajonneiden kollageenien neoepitooppien kehä. Mitä vaikeampi nivelrikko on, sitä useamman rustosolun ympäriltä tällainen kehä löytyy ja sitä suurempi kehä on. Hajoamistuotteita voidaan osoittaa liukoisessa muodossa (fragmentteina) myös nivelnesteestä. Tyypin II kollageenista vapautuvat poikkisidoksiset karboksiterminaaliset telopeptidit, esimerkiksi CTx-II, kuvastavat puolestaan katepsiini K:n toimintaa. Nivelrikkoisessa rustossa rustosolut tuottavat katepsiini K:ta happamaan väliaineeseen sitä enemmän, mitä rappeutuneempaa rusto on (Konttinen ym. 2002). Siirtogeenisessä Del1-nivelrikkomallissa katepsiini K:n lähetti-rna-pitoisuudet kasvavat, kun ruston hajoaminen alkaa ja katepsiini K paikantuu vaurioalueille (Morko ym. 2004). Patologisissa kudosnäytteissä hajonneen kollageenin määrä ja katepsiini K:n pitoisuus korreloivat voimakkaasti keskenään (Ma ym. 2006). Klassisten MMP-tyyppisten kollagenaasien toiminnan seurauksena vapautuvat tyypin II kollageenin amino- ja karboksiterminaaliset poikkisidoksiset telopeptidit IINTP ja IICTP. Katepsiini K:n lisäksi muihin nivelrikossa tärkeisiin välittäjäaineisiin kuuluvat mm. interleukiini 1, tuumorinekroositekijä alfa ja typpioksidi (Vuolteenaho ym. 2007). Mielenkiintoisia mutta vielä vähän tutkittuja merkkiaineita ovat nivelpintojen liukastamiseen osallistuvat lubrisiini, hyaluronaatti ja pinta-aktiiviset fosfolipidit sekä surfaktanttivalkuaiset. Eniten näistä on tutkittu hyaluronaattia, jota nivelkalvon fibroblastin kaltaiset solut tuottavat. Hyaluronaatin kokonaismäärä lisääntyy tulehtuneessa nivelessä, mutta nesteily johtaa pitoisuuden laimenemiseen. Tulehduksen vaikeutuessa hyaluronaatti pilkkoutuu pienemmäksi, ja sitä vapautuu imusuonten kautta verenkiertoon. Röntgenkuvaus. Nivelen natiiviröntgenkuvaus on tavanomainen menetelmä nivelrikon toteamiseksi. Röntgenkuvasta selvitetään erityisesti nivelraon kapeneminen ja rustonalaisen luun skleroosi (kuva 2). Kuvista voidaan todeta myös muita rappeumamuutoksia, kuten osteofyyttejä, nivelen virheasento tai nivelen irtokappaleita. Nivelrikkoon viittaavia röntgenmuutoksia tavataan yli puolella 65-vuotiaista ja noin 80 %:lla yli 75-vuotiaista (Lawrence ym. 1989). Näkyäkseen röntgenkuvissa nivelrikon täytyy olla jo varsin pitkällä. Seistessä otettu polven röntgenkuva paljastaa nivelrikkoon liittyvän ruston ohentumisen, mutta rustovauriota röntgenkuvasta ei ole mahdollista osoittaa. Nivelraon kapeneminen kertoo rustokudoksen merkittävästä rappeutumisesta ja siten korjaantumattomista rustokudoksen vaurioista. Joka kolmas röntgenkuvissa näkyvä nivelrikko on kuitenkin kivuton. Toisaalta röntgenkuvissa näkymättömätkin muutokset voivat olla kivuliaita (Lawrence ym. 1989). 1889 Fysikaaliset ja kemialliset menetelmät nivelrikon varhaisessa osoittamisessa

NIVELRIKKO Kuva 2.Terveen 16-vuotiaan (vasemmalla) ja nivelrikkoisen 50-vuotiaan naisen (oikealla) polvinivelen AP-röntgenkuvat. Terveen nivelen leveä nivelväli kertoo paksusta ja oletettavasti hyvinvoivasta nivelrustosta. Sairaassa nivelessä nivelväli on kaventunut, mikä on merkki rustokudoksen rapautumisesta. Sairaassa nivelessä havaitaan myös rustonalaisen luun skleroosia ja nivelen reunaosissa osteofyyttejä. 1890 Kuva 3. A) Protonitiheyspainotteinen magneettileikekuva sagittaalisuunnassa 55-vuotiaan miehen polvesta. Nuolen osoittamalla alueella rustopinta on epätasainen, nivelrusto on ohentunut ja rustonsisäinen signaali vaihtelee poikkeavasti. B) Aksiaalisuuntainen protonitiheyspainotteinen magneettikuva rasvasuppressiolla 28-vuotiaan naisen polvilumpiosta. Polvilumpion rusto on pehmentynyt (kondromalasia), mikä ilmenee signaalin heterogeenisuutena ja lähelle luuta ylettyvinä epäsäännöllisinä fissuuroina. J. S. Jurvelin ym.

Taulukko 2. Rustovaurioiden luokittelu International Cartilage Repair Societyn mukaan. Vaurioluokka Vaurion kuvaus 0 Normaali nivelrusto I II III IV Pinnallisia vaurioita Rusto on pehmentynyt ja/tai siinä on pinnallisia halkeamia Vauriot ulottuvat enintään puoliväliin ruston paksuudesta Vauriot ulottuvat syvemmälle kuin puoleen väliin ruston paksuudesta mutta eivät läpäise rustonalaista luuta Vaurio ulottuu myös rustonalaiseen luuhun Niveltähystys. Tähystystoimenpiteet ovat jo pitkään muodostaneet niveldiagnostiikan perustan. Artroskopian etuna on se, että diagnoosin varmistuttua yleisimmät toimenpiteet, esimerkiksi nivelkierukan korjaukset, voidaan tehdä saman tähystyksen yhteydessä. Artroskopioita tehdään yleisesti olkaniveleen, kyynärniveleen, ranteeseen, lonkkaan, polveen ja nilkkaan. Nivelrikon diagnostiikassa tehdään eniten polven tähystyksiä. Normaali nivelrusto on vaaleaa, sileäpintaista ja kiiltävää kudosta, joka instrumentilla painettaessa tuntuu kimmoisalta. Rustovaurioiden arvioimiseksi on olemassa useita eri luokitteluja. Yhtenäisen luokittelun aikaansaamiseksi International Cartilage Repair Society on suositellut taulukon 2 mukaista luokitusta (www.cartilage.org). Vaurioita dokumentoitaessa on yksilöitävä vaurion sijainti nivelessä sekä vaurion laajuus. Rustopuutosten etsimisessä tähystys on tarkin menetelmä. Itse rustokudoksessa tai rustonalaisessa luussa olevien muutosten toteamiseen artroskopia sen sijaan soveltuu huonosti. Nivelruston kimmoisuuden arviointi esimerkiksi artroskopiassa käytettävällä koukulla on hyvin subjektiivista. Jos rustopinta on ehjä, ei tavallisen tähystystutkimuksen perusteella voida arvioida varmasti ruston rakenteessa mahdollisesti olevia muutoksia. Kliininen magneettikuvaus. Nivelrikkodiagnostiikassa MK ei ole syrjäyttänyt röntgenkuvausta korkean hintansa ja rajallisen saatavuutensa vuoksi. Hyvän kudoskontrastin ja paikan erotuskyvyn vuoksi sillä on kuitenkin merkittävä rooli nivelen tutkimisessa. Nivelen pehmytkudoksista, rustosta ja luusta saadut leikekuvasarjat mahdollistavat tavanomaisiin menetelmiin verrattuna huomattavasti tarkemman rustovaurioiden ja nivelrikon diagnostiikan. MK kykenee osoittamaan rustomuutoksia ennen kliinisiä oireita, ja varhaisia rustovaurioita havaitaankin usein sivulöydöksinä arvioitaessa muita nivelrakenteita. Magneettikuvista nähdään nivelrikkoon liittyvä ruston ohenema ja usein myös vaurioituneen rustopinnan epätasaisuus (kuva 3). Ruston signaali magneettikuvissa muuttuu, kun makromolekyylien hajoaminen aiheuttaa muutoksia ruston sisältämän veden magneettisissa ominaisuuksissa ja kun ruston vesipitoisuus kasvaa paikallisesti nivelnesteen päästessä vaurioiden kautta kudoksen sisään. Rustopinnan muodon ja fissuuroiden kuvausta voidaan edelleen tehostaa käyttämällä nivelensisäisiä tehosteaineita. MK soveltuu myös nivelrikossa esiintyvien luumuutosten kuten ödeeman ja osteofyyttien kuvaamiseen. Polvinivelen lisäksi MK soveltuu kaikkien muidenkin nivelten kuvaukseen. Uudet ja kehitteillä olevat diagnostiset menetelmät Seuraavassa esitellään erilaisten testi- ja kuvantamismenetelmien mahdollisuuksia nivelruston tilan arvioimisessa. Menetelmien vahvuuksia ja heikkouksia on esitelty taulukossa 3. Mekaaniset menetelmät. Nivelrusto on kuormaa kantavaa kudosta, joten sen terveyden ja laadun herkkä mittari on kudoksen mekaaninen toimintakyky. Nivelrikon alkuvaiheessa nivelruston mekaaniset ominaisuudet 1891 Fysikaaliset ja kemialliset menetelmät nivelrikon varhaisessa osoittamisessa

NIVELRIKKO Taulukko 3. Uusien ja kehitteillä olevien rustovauriodiagnostiikan menetelmien vahvuuksia ja heikkouksia. Menetelmä Sensitiivisyys/ spesifisyys Vahvuudet Heikkoudet Röntgenkuvaus - / +++ Kajoamaton Helppo toteuttaa Kuva luusta samalla Edullinen Hyvä saatavuus Ei suoraa tietoa rustosta Huono herkkyys Sädeannos Kvantitatiivinen magneettikuvaus ++ / ++ Kajoamaton Ei sädeannosta Tieto proteoglykaaneista ja kollageenista Samalla tietoa muista pehmytkudoksista Kallis Huono saatavuus Ultraääni-indentaatio +++ / +++ Voidaan suorittaa artroskopian yhteydessä Suoraa tietoa ruston toimintakyvystä Minimaalisesti kajoava Joidenkin alueiden mittaaminen haastavaa Ultraäänen vaimeneminen ja nopeus Rustopinnan kaksiulotteinen ultraäänikuvaus ++ / ++ Muutokset vahvassa yhteydessä useisiin ruston eheyteen vaikuttaviin tekijöihin +++ / +++ Muutokset pinnan ominaisuuksissa heijastavat muutoksia ruston laadussa Varhaiset muutokset havaittavissa Mittalaitteet kliiniseen käyttöön puuttuvat Mittalaitteet kliiniseen käyttöön puuttuvat Vähintään minimaalisesti kajoava Mittauspää Painallus vakiovoimalla (10 N) Rusto Luu Indenterivoima Indenterivoima (N) 2,0 Kuva 4. Nivelruston jäykkyyden artroskooppinen mittaus. Rustopintaa painetaan jäykällä sylinterimäisellä puikolla, joka aiheuttaa pienen puristuman. Sen aikaansaamiseen tarvittava maksimivoima (indenterivoima) on nivelruston jäykkyyden mitta. 1,5 1,0 0,5 0,0 2 3 4 5 Aika (s) J. S. Jurvelin ym.

Suolaliuos Rustopinta Ruston ja luun rajapinta A B Vertailunäyte Vertailunäyte Näyte ACT-leikkauksen jälkeen 12,1 mm Näyte ACT-leikkauksen jälkeen Kuva 5. 20 MHz:n laitteistolla tuotetut kaikukuvat (A) ja vastaavat safraniini O:lla värjätyt histologiset leikkeet (B) noin kymmenen kuukauden ikäisen sian nivelrustosta. Reisiluun ulommaisesta patellaaripinnasta poistettiin tarkasti luurajaan ulottuva rustoalue (halkaisija 6 mm), joka korjattiin rustosolusiirretekniikalla (autologous chondrocyte transplantation ACT). Kolme kuukautta leikkauksen jälkeen vaurioalue näytti korjaantuneen rustomaisella kudoksella. Kaiku- ja histologisista kuvista nähdään, että ruston ja luun rajassa on vauriomuutoksia (Laasanen ym. 2003). voivat heiketä jo vuosia ennen röntgenkuvissa nähtäviä muutoksia. Niveltähystyksen yhteydessä tehtävään ruston mekaanisen toimintakyvyn diagnosointiin on pyritty kehittämään erityisiä mekaaniseen testaukseen soveltuvia instrumentteja. Vuonna 1995 esiteltiin suomalaisvalmisteinen artroskooppinen ns. indentaatioinstrumentti, joka perustuu rustopinnan painamiseen pienellä, halkaisijaltaan 1 mm:n kokoisella sylinterimäisellä puikolla (indenterillä) (Lyyra ym. 1995). Mittauksessa kyseinen puikko aiheuttaa rustopintaan pienen puristuman, ja sen aikaansaamiseen tarvittava voima on nivelruston jäykkyyden ja laadun mitta (kuva 4). Laitetta on käytetty kliinisessä diagnostiikassa, ja sillä on seurattu menestyksellisesti myös uudisrustokudoksen kehittymistä ihmisille tehdyn rustosolusiirrekorjauksen jälkeen (Vasara ym. 2005). Tarkat kaikukuvausmenetelmät. Nivelen ulkopuolelta suoritettava kaikututkimus voi antaa vain suuntaa antavia arvioita nivelruston tilasta, lähinnä rustokudoksen ohentumisesta, eikä se mahdollista nivelruston ominaisuuksien kvantitatiivista tarkastelua. Nivelruston kvantitatiivisia kaikututkimuksia onkin toistaiseksi tehty lähinnä laboratorio-olosuhteissa. Periaatteessa kaikututkimus kuitenkin soveltuu niveltähystyksen yhteydessä tapahtuvaan käyttöön. Mittauksiin riittävä erotuskyky saavutetaan noin 10 20 MHz:n taajuudella. Kaikututkimuksen avulla saadaan laboratorio-olosuhteissa tarkka kuva ruston tai esimerkiksi korjauskudoksen rakenteellisesta eheydestä ja myös alla olevan luun tilasta (kuva 5) (Laasanen ym. 2003). Rakennekuvan lisäksi kaikututkimuksella voidaan määrittää nivelruston paksuus, ja sillä nähdään herkästi ruston pinnallisen kollageenisäikeistön vaurioituminen. Rustovaurio, rustopinnan hapsuuntuminen (fibrillaatio) tai huono korjauskudos ovat havaittavissa rustopinnan ultraääniparametrien muutoksena jo ennen silminnähtävien muutosten ilmaantumista. Kun rustokudosta painetaan pienihalkaisijaisella ultraäänianturilla, puhutaan ultraääniindentaatiomittauksesta. Sen avulla voidaan määrittää kudoksen paksuus ja puristuma. 1893 Fysikaaliset ja kemialliset menetelmät nivelrikon varhaisessa osoittamisessa

NIVELRIKKO 1894 Kuva 6. Kolmiulotteinen rekonstruktio 56-vuotiaan nivelrikkoisen naisen polven nivelrustopinnoista. Kun käytetty painamisvoima on tiedossa, voidaan ruston jäykkyys määrittää tarkasti. Menetelmän avulla pystytään erottamaan toisistaan entsymaattisesti aiheutettu rustokudoksen kollageenisäikeistövaurio ja proteoglykaanin määrän väheneminen (Laasanen ym. 2002). Kaikukuvausta ja ultraääni-indentaatiomittausta pyritään kehittämään niveltähystyksen yhteydessä käytettäviksi kvantitatiivisiksi diagnostiikkamenetelmiksi. Kvantitatiivinen magneettikuvaus. Magneettikuvauksella havaitaan herkemmin kuin röntgenkuvauksella muutokset ruston paksuudessa ja tilavuudessa (kuva 6). Nivelrustossa havaittavat signaalimuutokset puolestaan liittyvät makromolekyylien rappeutumaan ja ruston vesipitoisuuden muutoksiin. Määrittämällä nivelrustolle ns. relaksaatioajat saadaan epäsuoraa kvantitatiivista tietoa ruston eri rakennekomponenteista. Nivelruston T2-relaksaatioaika (kuva 7) antaa herkästi tietoa kudoksen kollageeniverkoston rakenteesta ja määrästä sekä ruston vesipitoisuudesta. Sen on todettu pitenevän iän myötä (Mosher ym. 2004) ja nivelrikon asteen pahentuessa (Dunn ym. 2004). Rustovaurio näkyy T2-relaksaatioaikakartoissa paremmin ja laajempana kuin kliinisissä magneettikuvissa (Hannila ym. 2007). dgemric-menetelmä (delayed gadolinium enhanced MRI of cartilage) (kuva 7) hyödyntää kliinisessä käytössä olevan Gd-DTPA(2-)- tehosteaineen (Magnevist, Bayer Shering Pharma, Berliini, Saksa) negatiivista varausta. Ruston negatiivisesti varautuneet proteoglykaanit hylkivät varjoainetta, ja varjoainetta kertyy paljon rustoalueisiin, joissa on vähän proteoglykaaneja, ja vain vähän alueisiin, joissa on paljon proteoglykaaneja. Nivelruston T1-relaksaatioaika riippuu tehosteaineen määrästä, ja siten määritetty T1-aika mittaa epäsuorasti ruston proteoglykaanipitoisuutta (Burstein ja Grey 2003). Potilas kuvataan puolentoista tunnin kuluttua suonensisäisestä gadoliniumruiskeesta. Tässä ajassa tehosteaine kulkeutuu nivelrustoon. dgemric-menetelmää on toistaiseksi käytetty mm. rustosolusiirrehoidon (Gillis ym. 2001, Kurkijärvi ym. 2007) ja lonkan nivelrikon arvioinnissa (Kim ym. 2003, Tiderius ym. 2003). Kvantitatiivisten magneettikuvausmenetelmien suurin potentiaali lienee erilaisten rustonkorjausmenetelmien ja lääkehoitomuotojen kehittämisessä ja arvioinnissa sekä rustosairauksien etiologian selvittämisessä. Menetelmiä on käytetty ennustamaan ruston mekaanisia ominaisuuksia laboratorio- (Nieminen ym. 2004) ja potilaskuvauksiin soveltuvalla laitteistolla (Lammentausta ym. 2006). T2- ja dgemric-menetelmien yhdistämisellä voidaan saavuttaa kokonaisvaltaisempi käsitys nivelruston tilasta rustosairauksissa ja rustonkorjauksessa. Lopuksi Tehokkaiden hoitomenetelmien puutteen takia rustovaurioiden ja alkavan nivelrikon herkkää diagnosoimista ei ole aiemmin koettu välttämättömäksi. Uudet nivelrustoon kohdistuvat leikkaus- ja lääkehoidot ja niiden seuranta ovat kuitenkin muuttaneet tilannetta. Hoitamattomana paikallinen kudosvaurio altistaa nivelen nivelrikolle, jolloin hoitomahdollisuudet ovat oleellisesti huonommat. Onnistuneen hoidon edellytyksenä on rustovaurion havaitseminen jo alkuvaiheessaan. Tämä edellyttää nykyistä herkempiä diagnostisia menetelmiä. Kaikututkimuksella voidaan todeta ruston kollageenisäikeiden rakenteessa olevia muutoksia. Jos artroskooppiset kaikututkimusmenetelmät kehittyvät kliinisiksi sovelluksiksi, tätä tietoa voidaan käyttää nivelvaurion kor J. S. Jurvelin ym.

T2 (ms) 80 dgemric (ms) 800 60 600 40 400 20 200 Kuva 7. T2- (A) ja dgemric-kartta (B) 33-vuotiaan miehen polvesta, jossa on rustovaurioita. T2-relaksaatioaika on paikallisesti pidentynyt, ja dgemric-kartta viittaa proteoglykaanipitoisuuden pienenemiseen sääri- ja reisiluun kantavilla nivelpinnoilla. jauksen yhteydessä terveen ja sairaan ruston erottelemiseen ja korjattavan alueen määrittämiseen. Kvantitatiiviset magneettikuvausmenetelmät tuottavat tietoa ruston rakenteesta ja koostumuksesta, ja todennäköisesti kliinisten laitteiden kenttävoimakkuuksien kasvu edistää uusien menetelmien soveltamista. Nivelruston terveyden ja laadun paras mittari lienee kudoksen mekaaninen toimintakyky. Esimerkiksi ruston kirurgisen korjauksen tuloksia tulisi seurata tarkastelemalla ruston biomekaanisia ominaisuuksia. Vuosikymmenien kehittelytyön jälkeen mittalaitteet eivät ole kuitenkaan vakiintuneet kliiniseen käyttöön. Normaalin nivelruston nivel- ja nivelpintakohtaisten viitearvojen puuttuminen vaikeuttaa mittaustulosten diagnostista tulkintaa. Osaavissa käsissä biomekaaniset mittaukset voivat kuitenkin tuottaa laadukasta diagnostista tietoa kudoksen toimintakyvystä. * * * Kiitämme Pohjois-Savon, Keski-Suomen ja Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiirejä, Invalidisäätiötä ja Tekonivelsairaala Coxaa, Suomen Akatemiaa (205886), Sigrid Juséliuksen Säätiötä, Finska Läkaresällskapetia, Wilhelm och Else Stockmanns Stiftelseä, MATERAa (Bioactive Nanocomposite Constructs for Regeneration of Articular Cartilage), Danish Science Foundationia (Individualized Musculoskeletal Regeneration and Reconstruction Network), EU:n COSTBiotribology 533 -ohjelmaa ja Tekesiä (40714/01, 40270/06), European Science Foundation Regenerative Medicine Research Networkia sekä Tuki- ja liikuntaelinsairauksien ja biomateriaalien tohtorikoulua TBGS:ää tutkimustyön taloudellisesta tukemisesta ja erikoislääkäri Lea Niemitukiaa asiantuntija-avusta. JUKKA S. JURVELIN, professori Kuopion yliopiston fysiikan laitos PL 1627, 70211 Kuopio MIIKA T. NIEMINEN, dosentti OYS:n radiologian klinikka ja Oulun yliopisto PL 50, 90029 OYS JUHA TÖYRÄS, professori Kuopion yliopiston fysiikan laitos ja KYS:n kuvantamiskeskus, kliininen neurofysiologia PL 1777, 70211 Kuopio JUHA RISTELI, professori Oulun yliopiston diagnostiikan laitos, kliininen kemia PL 5000, 90014 Oulun yliopisto MIKKO S. LAASANEN, FT Savonia-ammattikorkeakoulu, Tekniikka PL 1188, 70211 Kuopio YRJÖ T. KONTTINEN, professori HUS:n sisätautien osasto ja Invalidisäätiö, Sairaala Orton ja Tekonivelsairaala Coxa PL 652, 33101 Tampere ILKKA KIVIRANTA, professori Keski-Suomen keskussairaalan kirurgian klinikka ja Helsingin yliopiston kliininen laitos, Töölön sairaala PL 260, 00029 HUS 1895 Sidonnaisuudet: Ei ilmoitusta sidonnaisuuksista

KIRJALLISUUTTA Arokoski JPA, Lammi MJ, Hyttinen MM, ym. Nivelrikon etiopatogeneesi. Duodecim 2001;47:1617 26. Buckwalter JA, Mankin HJ. Articular cartilage: degeneration and osteoarthritis, repair, regeneration, and transplantation. J Bone Joint Surg Am 1997;79:612 32. Burstein D, Gray M. New MRI techniques for imaging cartilage. J Bone Joint Surg Am 2003;85-A Suppl 2:70 7. Dunn TC, Lu Y, Jin H, Ries MD, Majumdar S. T2 relaxation time of cartilage at MR imaging: comparison with severity of knee osteoarthritis. Radiology 2004;232:592 8. Gillis A, Bashir A, McKeon B, Scheller A, Gray ML, Burstein D. Magnetic resonance imaging of relative glycosaminoglycan distribution in patients with autologous chondrocyte transplants. Invest Radiol 2001;36:743 8. Hannila I, Nieminen MT, Rauvala E, Tervonen O, Ojala RO. Patellar cartilage lesions: comparison of T2 relaxation time mapping and standard knee MRI protocol. Acta Radiol 2007;48:444 8 Heliövaara M. Suomalaisten tuki- ja liikuntaelinsairaudet. Suom Lääkäril 1995;50:3613 23. Kim YJ, Jaramillo D, Millis MB, Gray ML, Burstein D. Assessment of early osteoarthritis in hip dysplasia with delayed gadolinium-enhanced magnetic resonance imaging of cartilage. J Bone Joint Surg Am 2003; 85: 1987 92. Kiviranta I, Vasara A. Nivelrustovaurioiden nykyhoito kokeilusta käytäntöön. Duodecim 2004;47:1071 80. Konttinen YT, Mandelin J, Li TF, ym. Acidic cysteine endoproteinase cathepsin K in the degeneration of the superficial articular hyaline cartilage in osteoarthritis. Arthritis Rheum 2002;46:953 60. Kurkijärvi JE, Mattila L, Ojala RO, ym. Evaluation of cartilage repair in the distal femur after autologous chondrocyte transplantation using T2 relaxation time and dgemric. Osteoarthritis Cartilage 2007;15:372 8. Laasanen MS, Töyräs J, Hirvonen J, ym. Novel mechano-acoustic technique and instrument for diagnosis of cartilage degeneration. Physiol Meas 2002;23:491 503. Laasanen MS, Töyräs J, Vasara A, ym. Mechano-acoustic diagnosis of cartilage degeneration and repair. J Bone Joint Surg 2003;85-A Suppl 2:78 84. Lammentausta E, Kiviranta P, Nissi MJ, ym. T2 Relaxation Time and Delayed Gadolinium-Enhanced MRI of Cartilage (dgemric) of Human Patellar Cartilage at 1.5T and 9.4T: Relationships with Tissue Mechanical Properties. J Orthop Res 2006;24:366 74. Lawrence RC, Hochberg MC, Kelsey JL, ym. Estimates of the prevalence of selected arthritic and musculoskeletal diseases in the United States. J Rheumatol. 1989;16:427 41. Lyyra T, Jurvelin J, Pitkänen P, Väätäinen U, Kiviranta I. Indentation instrument for the measurement of cartilage stiffness under arthroscopic control. Med Eng Phys 1995;17:395 9. Ma GF, Ali A, Verzijl N, ym. Increased collagen degradation around loosened total hip replacement implants. Arthritis Rheum 2006;54:2928 33. Morko JP, Söderström M, Säämänen AMK, Salminen HJ, Vuorio EI. Up regulation of cathepsin K expression in articular chondrocytes in a transgenic mouse model for osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2004;63:649 55. Mosher TJ, Liu Y, Yang QX, ym. Age dependency of cartilage magnetic resonance imaging T2 relaxation times in asymptomatic women. Arthritis Rheum 2004;50:2820 8. Mow VC, Ateshian GA, Spilker RL. Biomechanics of diarthrodial joints: a review of twenty years of progress. J Biomech Eng. 1993;115:460 7. Nieminen MT, Töyräs J, Laasanen MS, Silvennoinen J, Helminen HJ, Jurvelin JS. Prediction of biomechanical properties of articular cartilage with quantitative magnetic resonance imaging. J Biomech 2004;37:321 8. Polvi- ja lonkkanivelrikon hoito [verkkoversio]. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Ortopediyhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2007 [päivitetty 23.1.2007]. www. kaypahoito.fi Smith MD, Triantafillou S, Parker A, Youssef PP, Coleman M. Synovial membrane inflammation and cytokine production in patients with early osteoarthritis. J Rheumatol 1997;24:365 71. Spector TD, Hart DJ, Nandra D, ym. Lowlevel increases in serum C-reactive protein are present in early osteoarthritis of the knee and predict progressive disease. Arthritis Rheum 1997;40:723 7. Tiderius CJ, Olsson LE, Leander P, Ekberg O, Dahlberg L. Delayed gadolinium-enhanced MRI of cartilage (dgemric) in early knee osteoarthritis. Magn Reson Med 2003;49:488 92. Vasara AI, Nieminen MT, Jurvelin JS, Peterson L, Lindahl A, Kiviranta I. Indentation stiffness of repair tissue after autologous chondrocyte transplantation. Clin Orthop Relat Res 2005;433:233 42. Vuolteenaho K, Moilanen T, Knowles RG, Moilanen E. The role of nitric oxide in osteoarthritis. Scand J Rheumatol 2007; 36: 247-58.